Далацин заменить чем можно

Далацин заменить чем можно

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

БУЗ «Поликлиника УВД», Кемерово, Россия, 650099

МБУЗ «Детская городская поликлиника №16», Кемерово, Россия, 650065

Современные аспекты комбинированной наружной терапии акне

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(4): 65-72

Каминская Т. В., Маруев М. Б., Раковецкая О. Г., Корнюшина Н. И., Зотова Е. Б., Шкурина О. А., Ромашкина И. А., Новикова Ж. А., Пыпырин Д. В., Носова Т. И. Современные аспекты комбинированной наружной терапии акне. Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(4):65-72.
Kaminskaya T V, Maruev M B, Rakovetskaya O G, Kornyushina N I, Zotova E B, Shkurina O A, Romashkina I A, Novikova Zh A, Pypyrin D V, Nosova T I. Current aspects of the combined topical treatment of acne. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2016;15(4):65-72.
https://doi.org/10.17116/klinderma201615465-72

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

Акне является самым распространенным заболеванием кожи подростков и поражает до 80—90% молодых людей. Акне не является опасным для жизни заболеванием, однако локализация процесса на видимых участках кожи может существенно повлиять на социальную и психологическую адаптацию личности. Несмотря на значительные успехи в терапии акне, проблема совершенствования лечения остается актуальной. Даже при нетяжелых формах заболевания, но при выраженной социальной дезадаптации, уже в начале лечения необходимо отдавать предпочтение комплексным наиболее эффективным комбинированным методам. Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность препаратов Азелик (15% гель азелаиновой кислоты), Клиндовит (1% гель клиндамицина), Клензит (0,1% гель адапалена) в комплексной терапии больных акне легкой и средней степени тяжести. Материал и методы. Проведено открытое сравнительное исследование продолжительностью 6 нед, в котором приняли участие 386 пациентов с папулопустулезной формой акне легкой и средней степени тяжести. Для оценки эффективности проводимой терапии описывали дерматологический статус, определяли дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) до и после терапии. Результаты и выводы. Полученные клинические результаты показали высокую терапевтическую эффективность комплексных схем лечения: Клиндовит + Азелик в лечении папулопустулезной формы акне легкой и средней степени тяжести с преобладанием пустул; Азелик + Клензит в лечении папулопустулезной формы акне легкой и средней степени тяжести с преобладанием папул. Эти схемы могут быть рекомендованы для практического применения в амбулаторной сети. При длительном применении указанных комплексов наружной терапии серьезные побочные эффекты не были отмечены, результаты субъективной оценки больными убедительно продемонстрировали высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. При проведении комбинированной терапии статистически значимо улучшается ДИКЖ пациентов.

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

ФГБУ «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово, Россия, 650029

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Кемерово, Россия, 650025

БУЗ «Поликлиника УВД», Кемерово, Россия, 650099

МБУЗ «Детская городская поликлиника №16», Кемерово, Россия, 650065

Акне является самым распространенным заболеванием кожи подростков, которым страдают до 80—90% молодых людей. Хотя акне и не является опасным для жизни заболеванием, однако локализация процесса на видимых участках кожи может существенно повлиять на социальную и психологическую адаптацию личности. Тем более, что 74,8% пациентов с акнеформными поражениями кожи относятся к возрастной группе старше 18 лет [1]. В последнее время некоторые исследователи отмечают тенденцию к «взрослению» акне. У 12% женщин и 3% мужчин заболевание длится в среднем до 44 лет [2, 3].

Несмотря на многочисленные исследования патогенеза акне, до сих пор нет полной ясности. По современным представлениям, возникновение акне связано с изменением физиологического состояния сальных желез, и процесс рассматривают в качестве одной из составляющих частей сложного в этиологическом и патогенетическом плане себорейного процесса. К основным патофизиологическим механизмам, которые ведут к развитию акне, относят нижеследующие.

1. Расстройства гормональной регуляции, сопровождающиеся повышением уровня андрогенов и усилением их влияния на сальную железу. В результате наступает гиперпролиферация базального слоя сальных желез, происходит их гиперплазия и резко усиливается секреция кожного сала. Доказана прямая зависимость между величиной секреции кожного сала и степенью выраженности поражений кожи при угревой болезни.

2. Изменения химического состава кожного сала, в котором происходит существенное уменьшение триглицеридов, что ведет, в частности, к увеличению его плотности и снижению бактерицидных свойств.

3. Нарушения процессов кератинизации, особенно в устьях волосяных фолликулов. В результате фолликулярного гиперкератоза и за счет повышения плотности кожного сала сальный проток «блокируется». В сальной железе увеличивается количество себоцитов, вследствие чего повышается синтез и происходит накопление жировых веществ, а в дальнейшем возможно развитие гнойно-некротических процессов в связи с трофическими нарушениями в клетках, поскольку значительная часть себоцитов оказывается изолированной от источника питания — базального слоя.

4. Важную, по мнению большинства авторов, вторичную роль в патогенезе угрей отводят бактериальной микрофлоре волосяных фолликулов и сальных желез. У больных вульгарными угрями чаще всего обнаруживают золотистый стафилококк, Propionibacterium acne и Pityrosporum ovale. Коринебактерии акне и золотистый стафилококк выделяют фермент липазу, которая разлагает триглицериды кожного сала до свободных жирных кислот. Последние, обладая раздражающим действием на кожу, способствуют перигландулярному и перифолликулярному воспалению. Однако известно, что формирование комедонов и развитие воспаления может происходить и в стерильных условиях [4]. Появление в очаге макрофагов усиливает закупорку железы [5, 6].

Существует более 25 методов (индексы) оценки степени тяжести акне. Для практического применения наиболее удобна модифицированная отечественными дерматологами классификация, предложенная Американской академией дерматологии:

— I степень характеризуется наличием комедонов (открытых и закрытых) и до 10 папул;

— II степень — комедоны, папулы, до 5 пустул;

— III степень — комедоны, папулопустулезная сыпь, до 5 узлов;

— IV степень отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист [7].

При выборе тактики терапии учитывают степень тяжести заболевания. При тяжелых и среднетяжелых формах заболевания показана системная терапия. При легкой и среднетяжелой формах акне лечение направлено на уменьшение фолликулярного гиперкератоза, купирование воспалительной реакции и нормализации работы сально-волосяного фолликула. Наружное лечение применяется при любой степени тяжести акне и должно включать препараты с противомикробным действием, ретиноиды, азелаиновую кислоту. При тяжелой форме оптимально сочетание наружной и системной терапии (изотретиноин, антибиотики) [8, 9].

Местные ретиноиды считаются новым направлением в лечении акне легкой и средней степеней тяжести. Среди местных ретиноидов сегодня наиболее известен адапален, выпускаемый в виде 0,1% геля.

Адапален — метаболит ретиноида, обладающий противовоспалительным и выраженным комедонолитическим (воздействует на открытые и закрытые комедоны) действием, нормализует процессы кератинизации и эпидермальной дифференциации. Уменьшает связывание фолликулярных эпителиальных клеток в устье сально-волосяного фолликула, участвующих в образовании микрокомедонов. Не рекомендуется применять препарат при беременности и в период лактации. При случайном попадании препарата на слизистые оболочки глаз, рта или носа необходимо тщательно промыть их теплой водой.

Ретиноиды повышают чувствительность кожи к ультрафиолету и при их назначении нужно использовать солнцезащитные средства (например, увлажняющие кремы с SPF), не посещать солярии и не загорать на солнце [10]. Адапален, наносимый на кожу вечером, можно сочетать с препаратами для лечения акне, применяемыми утром.

Азелаиновая кислота входит как в российские, так и зарубежные стандарты лечения акне. Азелаиновая кислота оказывает умеренное противовоспалительное действие, уменьшает метаболизм нейтрофилов и снижает выработку ими свободнорадикальных форм кислорода, подавляет высвобождение воспалительных цитокинов, устраняет гиперкератоз устья фолликула сальных желез, что при длительном использовании обеспечивает нормализацию процесса дифференцировки клеток эпидермиса [11—13].

Азелаиновая кислота представляет собой насыщенную дикарбоновую кислоту природного происхождения (содержится в злаковых, мясе, может в незначительных количествах синтезироваться нормальной кожей в ходе липидного обмена). После нанесения на кожу азелаиновая кислота легко проникает в эпидермис и дерму. В системный кровоток попадает до 4% от общей дозы. Благодаря наличию двух карбоновых групп азелаиновая кислота способна образовывать комплексы с двухвалентными катионами кальция и магния, кофакторами ферментативных реакций, а также связывать свободные радикалы [14].

Кроме того, азелаиновая кислота подавляет синтез меланина посредством ингибирования фермента тирозиназы [15], что может ослаблять пигментацию кожи и использоваться для лечения поствоспалительной гиперпигментации [8, 11, 12].

Азелаиновая кислота также оказывает антиандрогенное действие, подавляя синтез 5α-редуктазы I типа, что приводит к снижению содержания дегидротестостерона в себоцитах, тем самым нормализуя процессы кератинизации и салоотделения [16].

Имеются данные по бактерицидному действию в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе Р. acnes и Staphylococcus epidermidis, включая антибиотикорезистентные штаммы [17]. Азелаиновая кислота эффективна при длительном использовании, к этому препарату не отмечено формирование резистентности микроорганизмов [11, 12].

Ввиду того, что данная кислота тропна к коже, нетоксична, не обладает мутагенными свойствами, беременность и период лактации не являются противопоказаниями для ее наружного применения [19]. В рамках программы импортозамещения наиболее интересен препарат российского производства — 15% гель азелаиновой кислоты Азелик. Входящий в состав геля Азелик сквалан восстанавливает барьерные свойства кожи и улучшает переносимость препарата. Являясь эмолентом, сквалан не обладает комедогенными свойствами. Микрокапли сквалана заполняют пространства между чешуйками рогового слоя эпидермиса, устраняют чувство стянутости, смягчают и глубоко увлажняют кожу [20, 21].

Гель Азелик следует наносить тонким слоем на предварительно тщательно вымытую (водой или очищенную мягким очищающим косметическим средством) и высушенную кожу лица, 2 раза в сутки и слегка втирать. Приблизительно 2,5 см геля достаточно для всей поверхности лица. Следует регулярно применять препарат в течение всего курса лечения [22].

В связи с нарастающей антибиотикорезистентностью к другим антибактериальным препаратам в последнее время из топических антибиотиков отдают предпочтение клиндамицину [8]. Клиндамицина фосфат после нанесения на кожу быстро гидролизуется фосфатазами в протоках сальных желез и комедонах с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью в отношении штаммов P. acnes [23]. Препарат отечественного производства — 1% гель клиндамицина Клиндовит.

Недостаточная эффективность антибиотикотерапии акне может быть обусловлена следующими факторами: назначением неадекватных доз антибактериального препарата, коротким курсом терапии; высокой, более 2,5 мг/см 2 в минуту, скоростью экскреции кожного сала, затрудняющей создание необходимой концентрации антибиотика в сально-волосяном фолликуле; наличием грамотрицательного фолликулита, развившегося на фоне приема антибиотика, резистентностью P. acnes к используемому антибактериальному средству. Для уменьшения развития резистентных штаммов и повышения эффективности терапии возникла необходимость в разработке новых комбинированных схем комплексной терапии в лечении акне [2, 24].

Несмотря на значительные успехи в терапии акне, проблема совершенствования лечения остается актуальной. При выраженной социальной дезадаптации, даже при нетяжелых формах заболевания, уже в начале лечения необходимо отдавать предпочтение комплексным и наиболее эффективным комбинированным методам [8, 25]. Комплексная терапия больных направлена на основные звенья патогенеза акне и способствует нормализации секреции андрогенов и снижению активности 5α-редуктазы, понижению чувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону и его активным метаболитам, нормализации салоотделения, уменьшению фолликулярного гиперкератоза и купированию воспалительной реакции [25]. Комбинация препаратов, влияющих как минимум на два звена патогенеза, как правило, значительно повышает эффективность терапии [26]. Поэтому нами проведено исследование, в котором сравнивались несколько схем лечения акне:

а) у пациентов с папулопустулезной формой акне с преобладанием папул сравнивали эффективность монотерапии (0,1% гель адапалена) и комбинированной схемы (0,1% гель адапалена в сочетании с 15% гелем азелаиновой кислоты Азелик). Ретиноиды (0,1% гель адапалена) обеспечивают достижение трех целей терапии из четырех (нормализация выработки кожного сала, кератолитическая активность и частичное противовоспалительное действие). Добавлением в схему Азелика достигается воздействие на четвертое звено патогенеза, усиливаются описанные выше эффекты, а также добавляется бактериостатическое действие (важно, что устойчивость не вырабатывается), устраняется поствоспалительная гиперпигментация в самом начале ее возникновения;

б) у пациентов с папулопустулезной формой акне с преобладанием пустул сравнивали эффективность монотерапии (1% гель клиндамицина Клиндовит) и комбинированной схемы (1% гель клиндамицина Клиндовит в комбинации с 15% гелем азелаиновой кислоты Азелик). Клиндовит воздействует только на два звена патогенеза акне (бактериальное и воспалительное).

Преимущества комбинированной схемы:

1) воздействие на все четыре звена патогенеза акне;

2) азелаиновая кислота (Азелик) оказывает кератолитическое действие — улучшает проникновение антибиотика в очаг воспаления;

3) Азелик устраняет поствоспалительную пигментацию;

4) Азелик нормализует выработку кожного сала;

5) Азелик добавляет бактериостатическое действие (без развития резистентности микрофлоры), уменьшает микробную нагрузку на антибиотик (1% гель клиндамицина Клиндовит), что приводит к снижению развития резистентности к антибиотику.

Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности применения препаратов Азелик (15% гель азелаиновой кислоты), Клиндовит (1% гель клиндамицина), Клензит (0,1% гель адапалена) в комплексной терапии больных акне легкой и средней степени тяжести.

Материал и методы

В исследование включены 386 пациентов мужского и женского пола старше 14 лет, добровольно желающие участвовать в исследовании, с проявлениями акне легкой и средней тяжести (папулопустулезная форма), с длительностью заболевания не менее 3 мес, не получающие системную терапию акне в течение не менее 1 мес и наружную терапию — не менее 2 нед. Отсутствие беременности подтверждалось тестом. Кормящие женщины также не участвовали в исследовании. Повышенной чувствительности на любой из компонентов препаратов в анамнезе не отмечалось. Печеночной и тяжелой почечной недостаточности в анамнезе и на момент проведения исследования не было. При опросе данных о хронической интоксикации не было выявлено. Других кожных заболеваний, которые могли бы помешать оценке акне, не было. Все больные не участвовали одновременно в других клинических исследованиях.

Все пациенты проинформированы о типе препарата и существе клинического испытания, после чего оформлено письменное согласие на участие в испытании. Информированное согласие получено от каждого пациента до начала проведения процедур.

Все пациенты были разделены на две группы.

В опытную подгруппу Iа (основная, n=104 человека) были включены пациенты с папулопустулезной формой акне с преобладанием папул. Пациентам проводили комбинированную терапию: Азелик 2 раза в день (утро, день), Клензит 1 раз в день (вечером) локально, тонким слоем на сухую кожу. Курс лечения Клензит + Азелик составил 2 мес, далее монотерапия Азеликом до 6 мес.

В опытную подгруппу Iб (основная, n=97) были включены пациенты с папулопустулезной формой акне с преобладанием пустул. Назначалась комбинированная терапия: Клиндовит 2 раза в день (утро, вечер) точечно на пустулы, Азелик на все другие проблемные участки 2 раза в день (утром, вечером) локально, тонким слоем на сухую кожу. Курс лечения Клиндовит + Азелик составил 2 мес, далее монотерапия Азеликом до 6 мес.

В подгруппу IIа (контрольная, n=98) были включены пациенты с папулопустулезной формой акне с преобладанием папул. Проводилась монотерапия Клензит 2 раза в день (утром и вечером) локально, тонким слоем на сухую кожу. Курс лечения — 2 мес.

В подгруппу IIб (контрольная, n=87 человек) были включены пациенты с папулопустулезной формой акне с преобладанием пустул. Пациентам назначалась монотерапия: Клиндовит точечно на очаги воспаления 2 раза в день (утром, вечером) тонким слоем на сухую кожу. Курс лечения — 2 мес.

Через 1, 2 и 6 нед была проведена оценка эффективности лечения, безопасности и переносимости препаратов во всех группах.

Эффективность лечения оценивали клинически по следующим признакам: уменьшение салоотделения, снижение комедонообразования, регресс элементов, динамика поствоспалительных элементов. Выздоровлением считали полный регресс высыпаний.

Всем пациентам в начале лечения и через 1,5 мес проводили анкетный опрос о качестве жизни (дерматологический индекс качества жизни — ДИКЖ). Индекс рассчитывается путем суммирования баллов по каждому вопросу. Результат может варьироваться от 0 до 30 баллов. Максимальное значение индекса — 30 баллов, и чем ближе показатель к этой отметке, тем более негативно заболевание сказывается на качестве жизни пациента.

После завершения терапии проведено сравнение результатов Iа и IIа подгрупп, Iб и IIб подгрупп.

Результаты и обсуждение

В исследовании участвовали 146 (37,8%) мужчин и 240 (62,2%) женщин в возрасте 13—44 лет. Участники в возрасте 15—25 лет составили 68%, а 139 (36%) человек были в возрасте старше 25 лет. Средний возраст группы — 23,97 года (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп

Диагноз L70 поставлен 336 (87%) пациентам, L70.8 —15 (4%) пациентам, L70.9 — 35 (9%) пациентам, которым было назначено дополнительное обследование и впоследствии проведена коррекция лечения.

На момент обращения большая часть пациентов (64%) страдали акне от 1 года до 3 лет. Более 8 лет страдали 14,5% участников. Все пациенты неоднократно лечились самостоятельно по рекомендации родных и знакомых, средств массовой информации. Общей ошибкой, по нашему мнению, были неполноценные курсы терапии и несоблюдение правил личной гигиены (рис. 1).

Рис. 1. Длительность заболевания пациентов.

Рис. 2. Динамика клинических изменений у больных акне на фоне курса лечения препаратом Клиндовит в комбинации с препаратом Азелик в течение 2 мес, далее монотерапия Азеликом до 6 мес (лучший результат).

При первичном осмотре комедоны определялись в основном от 10 до 30 штук в очагах (от 75 до 84%) во всех группах. Более 40 комедонов встречалось редко (1—6%).

Папул и пустул в основном было от 20 до 30 в очагах (78—91%) (табл. 2).

Таблица 2. Клинические проявления на коже при первом приеме, абс. (%)

Узлы в очагах были единичные, менее 5 (16—34%). Более 5 узлов наблюдалось в 1—10% случаев. Дисхромия встречалась намного чаще и рассматривалась как вариант постакне. У 29% пациентов были единичные рубцы в очагах.

В результате проведенной терапии у всех больных во всех группах к концу 6-й недели отмечалась положительная динамика кожного процесса (табл. 3).

Таблица 3. Результаты проведенной терапии по группам Примечание. I — через 1 нед терапии; II — через 2 нед терапии; III — через 6 нед терапии.

Через 1 нед лечения в подгруппе Iа отмечалось незначительное улучшение. Часть пациентов отмечали ухудшение состояния в виде сухости и шелушения кожи, легкой эритемы и легкий зуд в очаге. Через 2 нед больше половины пациентов отмечали улучшение кожного процесса. К концу исследования у 77% пациентов было отмечено клиническое выздоровление или значительное улучшение процесса.

В подгруппе IIа к концу 1-й недели большее количество пациентов отмечали отсутствие эффекта от лечения и усиление сухости кожи. Через 2 нед по сравнению с Iа группой, меньшее число человек отмечали улучшение процесса и большее — отсутствие эффекта от лечения. На 6-й неделе клиническое выздоровление было отмечено у незначительной части больных (33%), а значительное улучшение процесса — у половины пациентов.

В подгруппе Iб к концу 1-й недели лечения отсутствие улучшения или ухудшение процесса отмечалось у большего числа пациентов. Появились жалобы на раздражение кожи, эритема, чувство жжения, зуд, шелушение. На втором осмотре через 2 нед улучшение процесса и значительное улучшение отмечалось у большой части пациентов (87%). Наилучший результат заметили через 2 мес лечения: клиническое выздоровление или значительное улучшение кожного процесса было отмечено у 86% пациентов.

В подгруппе IIб к концу 1-й недели ухудшение процесса и отсутствие улучшения отмечали более половины пациентов. На втором приеме клиническое улучшение было значительным, но через 1,5 мес количество пациентов с клиническим выздоровлением и со значительным улучшением было небольшим (14 и 47% соответственно).

Нежелательных реакций, требующих отмены препарата, за 6 нед наблюдения выявлено не было. На фоне лечения многие пациенты отмечали появление жжения, зуда, покраснения и чувства сухости кожи после нанесения лекарственного средства. Анализ параклинических результатов на фоне терапии в обеих группах не выявил отклонений от нормальных величин (табл. 4, 5).

Таблица 4. Трактовка значений индекса ДИКЖ

Таблица 5. Данные результатов ДИКЖ у больных акне в группах

В подгруппе Iа до лечения заболевание оказывало очень сильное (74%) и чрезвычайное влияние на пациентов. После лечения кожное заболевание незначительно влияло или перестало влиять на большинство пациентов (84%).

В подгруппе IIа результаты опроса были другими. В начале лечения заболевание влияло на пациентов от чрезмерного до сильного (56%). В конце лечения заболевание практически не меняло жизнь пациента только у 61%.

В подгруппе Iб до лечения заболевание также оказывало очень сильное влияние на пациентов. Больше чем в других группах, пациенты отмечали чрезвычайно сильное (17%) влияние на жизнь. У 49% состояние кожи оказывало очень сильное влияние. После лечения кожное заболевание незначительно влияло или перестало влиять на большинство пациентов (75%).

В подгруппе IIб в начале лечения заболевание влияло на пациентов от умеренного до сильного в 54% случаев. В конце лечения заболевание практически не меняло жизнь у 64% пациентов.

Выводы

Полученные клинические результаты показали высокую терапевтическую эффективность комплексных схем лечения: Клиндовит + Азелик в лечении папулопустулезной формы акне легкой и среднетяжелой степени с преобладанием пустул, схемы Азелик + Клензит в лечении папулопустулезной формы акне легкой и среднетяжелой степени с преобладанием папул и могут быть рекомендованы для практического применения в амбулаторной сети. При длительном применении указанных комплексов наружной терапии не наблюдалось серьезных побочных эффектов, субъективная оценка больными убедительно показала на высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. При проведении комбинированной терапии статистически значимо улучшается ДИКЖ пациентов.

Источник