Деносумаб или зомета что лучше
Таргетная терапия осложнений метастатического поражения скелета
Деносумаб продемонстрировал преимущество по сравнению с Зометой в профилактике осложнений метастатического поражения скелета у больных распространенным раком предстательной железы (РПЖ).
В рамках ежегодной конференции Американского общества клинических онкологов (ASCO 2010, Чикаго) компания «Амджен» представила детальные результаты прямого сравнительного исследования III фазы, в котором оценивались эффективность и безопасность деносумаба по сравнению с Зометой (золедроновая кислота) у 1901 пациентов с гормонрефрактерным РПЖ с костными метастазами. В данном исследовании были достигнуты первичные и вторичные конечные точки, и деносумаб продемонстрировал преимущество по сравнению с Зометой в увеличении времени до развития костных осложнений или их профилактики (абстракт #LBA4507).
У пациентов с костными метастазами растущие клетки опухоли повреждают и разрушают кость вокруг опухолевого очага. Это может приводить к ряду серьезных осложнений, так называемых событий, связанных с костной системой (ССКС), к которым относятся патологические переломы, необходимость проведения лучевой терапии или хирургического вмешательства по поводу метастазов в костях, метастатическая компрессия спинного мозга. Все вышеперечисленное может стать серьезным осложнением для пациентов.
В данном исследовании деносумаб показал преимущество перед Зометой по увеличению времени до развития первого костного осложнения в рамках исследования (относительный риск (ОР) 0,82, 95% ДИ 0,71; 0,95; p=0,008), с медианой времени до первого костного осложнения в рамках исследования 20,7 мес при лечении деносумабом по сравнению с 17,1 мес при лечении Зометой. Деносумаб также увеличивал время до развития множественных костных осложнений (время до первого и последующего ССКС в рамках исследования) (ОР 0,82, 95% ДИ 0,71; 0,94; p=0,004).
«Костные метастазы являются тяжелым осложнением РПЖ и встречаются в 75% случаев распространенного рака», – говорит Карим Физази (Karim Fizazi, MD, PhD), руководитель отделения клинической онкологии Института Густава Росси, Вильжюи, Франция. «Деносумаб оказался более эффективен в профилактике событий, связанных с костной системой, и, в целом, хорошо переносился. Эти результаты, а также удобный способ введения подкожно и отсутствие необходимости пристального мониторинга функции почек демонстрируют преимущества деносумаба по сравнению с текущими терапевтическими возможностями».
Частота развития нежелательных явлений (НЯ), а также серьезных НЯ, включая инфекции, была примерно одинакова при применении обоих препаратов. Остеонекроз челюсти встречался редко (у 22 (2,3%) пациентов в группе лечения деносумабом и у 12 (1,3%) пациентов в группе лечения Зометой). Как и в проведенных ранее исследованиях с участием пациентов с распространенным раком, гипокальциемия чаще встречалась в группе деносумаба. Показатели общей выживаемости (ОР 1,03, 95% ДИ 0,91; 1,17; p=0,65) и времени до прогрессирования (ОР 1,06, 95% ДИ 0,95; 1,18; p=0,30) между группами не различались. Наиболее распространенными НЯ в группе деносумаба были анемия, боли в спине и тошнота, а в группе Зометы – анемия, боли в спине и снижение аппетита.
Дизайн исследования
Международное, рандомизированное, двойное слепое исследование III фазы по сравнению эффективности и безопасности деносумаба и Зометы при лечении костных метастазов у пациентов с распространенным РПЖ. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу деносумаба (120 мг подкожно каждые 4 нед) или Зометы (внутривенно, в течение как минимум 15 мин, в дозе 4 мг каждые 4 нед в соответствии с инструкцией). В исследовании приняли участие 1901 пациент. Средний возраст участников составил 71 год.
В качестве первичной конечной точки оценивали время до возникновения первого ССКС в группах, получавших деносумаб или золедроновую кислоту. Первичной целью была оценка сравнительной эффективности деносумаба и Зометы в отошении первого ССКС в рамках исследования у пациентов с распространенным РПЖ и костными метастазами. Вторичные конечные точки определялись с целью оценки преимуществ деносумаба перед Зометой в отношении первого ССКС и первого и последующего ССКС в рамках исследования. Кроме того, в исследовании оценивали безопасность и переносимость деносумаба по сравнению с Зометой.
Костные метастазы: распространенность и роль
Костные метастазы развиваются более чем у 1,5 млн больных злокачественными опухолями во всем мире; чаще всего их диагностируют при РПЖ, раке легкого и молочной железы (частота достигает 75%).
Лечение больных с костными метастазами требует существенных экономических затрат; например, в США ежегодно расходуется около 12,6 млрд долларов. Лечение больных с такими осложнениями метастатического поражения скелета, как патологический перелом, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, необходимость лучевой терапии или оперативного вмешательства в области метастазов, требуют существенно более высоких затрат по сравнению с лечением пациентов, не имеющих таких осложнений.
Деносумаб
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело с уникальным механизмом действия. Деносумаб специфически ингибирует лиганд RANK – важнейший регулятор активности остеокластов. Программа клинических исследований по изучению деносумаба является самой крупной из когда-либо проводимых компанией «Амджен». Эффективность деносумаба исследуется при различных типах опухолей, сопровождающихся поражением костей. В клинические исследования деносумаба включено более 11 000 онкологических больных. Кроме того, деносумаб изучается при остеопорозе, возникающем у женщин в постменопаузе, а также у больных раком молочной железы, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы, и у больных РПЖ. В настоящее время деносумаб зарегистрирован в США и Европейском союзе для лечения остеопороза в постменопаузе, а также больных РПЖ, получающих антиандрогенную терапию.
Деносумаб или зомета что лучше
Л.Ю. Владимирова, Н.А. Абрамова, А.А. Льянова, А.Э. Сторожакова, И.Л. Попова, Н.М. Тихановская, К.А. Новоселова, Л.А. Рядинская, М.О. Ежова, Е.А. Дженкова
Российский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
Актуальность
Одной из актуальных проблем в лечении метастатических форм злокачественных опухолей является своевременное и эффективное лечение поражения костей. Наиболее часто кости скелета поражаются метастазами при раке молочной железы и раке предстательной железы (65–75%), несколько реже – при раке щитовидной железы (60%), раке легкого (40%) и раке предстательной железы (20–25%) [1].
Продолжительность жизни онкологических больных определяется наличием органных метастазов и чувствительностью опухоли к специфическому противоопухолевому лечению. Вместе с тем клинические проявления метастатической костной болезни – болевой синдром, нарушение опорной функции, патологические переломы, различные неврологические нарушения, гиперкальциемия – отягощают состояние пациентов и существенно снижают качество жизни онкологических больных.
Для оценки эффективности лечения метастазов в кости используется такое понятие, как скелетные осложнения, иначе – костные события.
К ним относят патологические переломы костей, компрессионные переломы тел позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25% и более между двумя рентгенологическими исследованиями), компрессию спинного мозга, появление или усиление болей, связанных с метастазами в коcти, необходимость в лучевой терапии, необходимость в хирургическом вмешательстве по поводу метастазов в кости и гиперкальциемию. Частота указанных осложнений варьируется в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Наиболее часто в течение 2 лет костные события регистрируются при раке молочной железы (64%), реже – при раке предстательной железы (49%), при раке легкого и других злокачественных опухолях (46%) [2–5].
Наиболее высок риск костных событий у пациентов с остеолитическими метастазами. С экономической точки зрения предотвращение развития костных осложнений, снижение их частоты и увеличение времени до их развития представляются, очевидно, более целесообразным, чем лечение костных осложнений [ 6].
Взаимодействие остеокластов и остеобластов в норме регулирует ремоделирование костной ткани, но опухолевые клетки нарушают этот баланс. Они производят факторы, которые стимулируют резорбцию костной ткани остеокластами и влияют на активность остеобластов путем стимулирования (при остеобластных очагах) или ингибирования (при остеолитических очагах) образования костной ткани. Выделяемые во время резорбции костной ткани ростовые факторы в свою очередь стимулируют рост опухолевых клеток [7].
Современное лечение метастазов в кости немыслимо без применения остеомодифицирующих агентов (ОМА).
Первый класс ОМА, вошедший в клиническую практику, – бисфосфонаты. По своей химической структуре они являются аналогом пирофосфатов костного матрикса, устойчивых к расщепляющему действию щелочной фосфатазы. Бисфосфонаты связываются с кальцием и избирательно накапливаются в костях. В костной ткани они утилизируются зрелыми остеокластами, угнетая их активность, действуют только в зоне костной резорбции и только после поглощения остеокластами, оказывая на них цитостатическое действие, и могут сохраняться в костной ткани до 10 лет. Бисфосфонаты первых поколений (клодроновая кислота, памидроновая и алендроновая кислоты) достаточно токсичны и неудобны в применении [8]. Большинство практических онкологов отдают предпочтение золедроновой кислоте – бисфосфонату 3-го поколения, которая более избирательно действует на костные метастазы и обладает помимо этого антиангиогенным действием и способностью вызывать апоптоз опухолевых клеток [9–11].
Первый представитель нового класса остеомодификаторов – блокатор RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor NF-κB)-лиганда деносумаб. RANK-лиганд – основной медиатор в порочном круге костной деструкции у пациентов с солидными опухолями и метастазами в кости.
Деносумаб – таргетный препарат, который представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело к RANK-лиганду, он прерывает патогенетические механизмы развития и прогрессирования костных метастазов [7, 12–14].
В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не включается в костный матрикс, не повреждает остеокласты, а уменьшает их число, действует во внеклеточном пространстве. Это обусловливает быстрое исчезновение антирезорбтивного действия после отмены препарата [15, 16].
Комплексный анализ 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3-й фазы с активным контролем по сравнению эффективности золедроновой кислоты и деносумаба, который объединил более 5000 пациентов с костными метастазами солидных опухолей, показал, что деносумаб достоверно увеличил время до возникновения первого костного события на 8,2 месяца (с 19,4 до 27,6 месяца) и снизил риск костного события на 17% (отношение рисков [ОР]=0,83, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,76–0,90; р
1. Coleman R.E. Skeletal complications of malignancy Cancer. 1997;80(Suppl. 8):1588–94.
2. Lipton A., Theriault R.L., Hortobagyi G.N., et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast cancer and osteolytic bone metastases: long-term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000;88:1082–90.
3. Saad F., Gleason D.M., Murray R., et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 months and significantly reduces skeletal complications in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. Am. Urol. Assoc. 2003;Abstract 1472.
4. Tchekmedyian S., Rosen L.S., Gordon D., et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in reducing skeletal complications in patients with bone metastases from solid tumors. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003;Аbstract 2532.
5. Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L., et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group. J. Clin. Oncol. 1999;16:593–602.
6. Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Сторожа-кова А.Э., Палий А.Л. Резорба в лечении костных метастазов рака молочной железы. Фарматека. 2010;17:97–100.
7. Roodman D. Mechanisms of bone metastasis. N. Engl. J. Med. 2004;350:1655–64.
8. Coleman R.E. Potential use of bisphosphonates in the prevention of metastasis in early–stage breast cancer. Clin. Breast Cancer. 2007;7(1):29–35.
9. Boissier S., Ferrers M., Peyruchaud O., et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastase. Cancer Res. 2000;60:2949–54.
10. Harvey M.A., von Reyn Cream L. Biology of bone Metastases: Causes and Consequences. J. Clin. Breast Cancer. 2007;7(l):7–13.
11. Senartne S.G., Pirianov G., Mansi J.L., et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br. J. Cancer. 2000;82:1459–68.
12. Bekker J., Holloway D.L., Rasmussen A.S., et al. A Single-Dose Placebo-Controlled Study of AMG 162, a Fully Human Monoclonal Antibody to RANKL, in Postmenopausal Women. J. Bone Min. Res. 2004;19:1059–66.
13. Elliott R., Kostenuik P., Chen C., et al. Denosumab is a selective inhibitor of human receptor activator of NF-Kb ligand (RANKL) that blocks osteoclast formation and function. Osteoporos. Int. 2007;18:S54. Abstract P149.
14. Coleman R., Body J.J., Aapro M., et al., Group E.G.W. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann. Oncol. 2014;25(Suppl. 3):iii124–37.
15. Seeman E., Delmas P.D. Bone quality the material and structural basis of bone strength and fragility. N. Engl. J. Med. 2006;354(21):2250–61.
16. Baron R., Ferrari S., Russell R.G. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects..Bone. 2011;48(4):677–92.
17. Lipton A., Fizazi K., Stopeck A.T., et al. Effect of denosumab versus zoledronic acid in preventing skeletal-related events in patients with bone metastases by baseline characteristics. Eur. J. Cancer. 2016;53:75–83.
18. Henry D., Vadhan-Raj S., Hirsh V., et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support. Care Cancer. 2014;22:679–87.
19. Martin M., Bell R., Bourgeois H., et al. Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin. Cancer Res. 2012;8:4841–49.
Фармакоэкономический анализ применения деносумаба у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 16.05.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Колбин А.С., Курылев А.А., Проскурин М.А., Балыкина Ю.Е. Фармакоэкономический анализ применения деносумаба у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости. Качественная Клиническая Практика. 2015;(1):10-16.
For citation:
Kolbin A.S., Kurylev A.A., Proskurin M.A., Balykina Yu.E. Pharmacoeconomic analysis of denosumab in patients with breast cancer and bone metastases. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2015;(1):10-16. (In Russ.)
Введение
Метастазы в костях являются следствием метастатического рака, особенно при раке молочной железы (РМЖ) [13]. Так, подсчитано, что 4067% пациентов с поздними стадиями РМЖ имеют метастатическое поражение костной ткани [4]. Экспертами в области онкологии был предложен термин — костное осложнение (КО (SRE — skeletal related event)), который используют для обозначения явлений со стороны опорно-двигательной системы, возникающих у пациентов из-за вторичных метастазов в кости. К ним относят лучевую терапию костей с контролем хронической боли различной интенсивности, патологические переломы, которые могут снижать двигательную активность больного, хирургическое вмешательство на костях для предотвращения/лечения патологических переломов или купирования боли, компрессии спинного мозга с последующим онемением или слабостью, недержанием мочи или кала, или параличом. Необходимо отметить, что боли, связанные с костными метастазами и КО, являются значимыми, изнурительными для больных и трудно поддающимися лечению [510].
Внутривенное введение бисфосфонатов, в частности золедроновой кислоты, в большинстве стран мира считают стандартом лечения костных метастазов солидных опухолей. В тоже время, значительное количество пациентов, получающих лечение бифосфонатами в 2124 месячных исследованиях, всё равно испытывали хотя бы один эпизод КО [11, 12]. При этом, золедроновая кислота выделятся через почки, обладает почечной токсичностью, которая требует дополнительных процедур и затрат [1315]. Деносумаб — первый и единственный ингибитор RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B (активатор рецептора ядерного фактора каппа-B)), продемонстрировавший клинически значимое увеличение эффективности предупреждения или задержки эпизодов КО при сравнении с золедроновой кислотой в трёх прямых РКИ (рандомизированных клинических исследованиях) на совокупной выборке из более чем 5000 пациентов с различными типами первичных солидных опухолей. В частности, деносумаб продемонстрировал преимущество перед золедроновой кислотой при лечении пациентов с прогрессирующим РМЖ [16]. В дополнение к своей высокой эффективности, деносумаб хорошо переносится, его метаболизм не зависит от функции почек, что в сумме может уменьшить использование прямых и косвенных затрат [13, 17].
В связи с этим, целью настоящего анализа была оценка клинико-экономической целесообразности применения деносумаба у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости.
Методы
При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования», применяемые в Российской Федерации (РФ), и рекомендации международных и отечественных экспертов [1822]. Был применён анализ эффективности затрат с расчётом соответствующего коэффициента (cost-effectiveness ratio — CER). Данные по затратам и эффективности были получены в результате применения метода моделирования по Маркову. При превышении эффективности и затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим был проведён инкрементальный анализ с расчётом соответствующего коэффициента (incremental cost-effectiveness ratio — ICER). Результаты, полученные в исследовании, были оценены относительно такого показателя, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, willingness-to-pay threshold), который, в свою очередь, рассчитывают, как трёхкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [23].
Характеристика затрат и показателей эффективности
Стоимость лечения. Был составлен перечень прямых затрат (ПЗ): стоимость лечения КО рака молочной железы — затраты на лекарственные средства (ЛС): деносумаб и золедроновая кислота; стоимость курса лекарственной терапии, направленного на коррекцию нежелательных явлений (НЯ), вызванных применением деносумаба и золедроновой кислоты; стоимость поддерживающей терапии, в том числе паллиативного лечения; стоимость проведения лабораторных и инструментальных методов диагностики. Затраты на ЛС и медицинские услуги были оценены на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен [24] и других источников [25, 26]. Дополнительно оценивали непрямые затраты, связанные с временной нетрудоспособностью.
Эффективность лечения. За эффективность при лечении были взяты показатели, полученные в условиях клинических исследований: количество лет жизни с поправкой на качество (QALYs — quality-adjusted life years); количество случаев КО, развития которых удалось избежать [16].
Структура моделей. Фармакоэкономическая модель анализа решений построена таким образом, что каждой из ветвей модели были проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. Затем для каждой из групп рассчитана стоимость лечения одного пациента. Модель начинали с выбора ЛС терапии: деносумаб (Эксджива, Амджен Европа Б.В.) в дозе 120 мг 1 раз в течение 4 недель; золедроновая кислота (Зомета, Новартис Фарма АГ) в дозе 4 мг 1 раз в течение 4 недель. Терапию продолжают до момента наступления смерти или прогрессирования заболевания. Далее пациенты входили в цикл Маркова. При прогрессировании заболевания терапию деносумабом и золедроновой кислотой прекращали. Таким пациентам проводили поддерживающую и паллиативную терапию. Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход. Длительность цикла — 1 месяц, горизонт моделирования — 10 лет или до момента смерти всех пациентов моделируемой когорты. Схематическое представление модели 1 и цикла Маркова для модели 1 приведено на рис. 1 и 2.
Рис. 1. Модель 1 — анализа решений для фармакоэкономической оценки применения деносумаба в сравнении с золедроновой кислотой у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости
Рис. 2. Схематическое представление последовательностей переходов в цикле Маркова
Источники данных для математического моделирования. Оценочная модель определяла стоимость болезни, вероятность развития тех или иных событий в различных моделях — эффективного лечения, а также осложнений. Основываясь на данных анализов выживаемости по методу Каплан-Мейера, были построены таблицы частот переходов в цикле Маркова (данные могут быть предоставлены). Количество лет жизни с поправкой на качество и число КО для каждой из сравниваемых схем терапии приведены в табл. 1.
Показатели эффективности сравниваемых схем терапии
Анализ базовых исследований 3-й фазы подтверждает преимущество деносумаба перед стандартной терапией у больных с метастатическим поражением костей
Метаанализ двух крупных международных исследований показал преимущество деносумаба перед Зометой относительно предотвращения осложнений со стороны пораженного метастазами скелета и удлинения периода до их развития у больных с диссеминированными злокачественными опухолями. Кроме того, показано, что деносумаб существенно удлиняет период до возникновения боли, период до усиления существующего болевого синдрома в костях, а также период до развития гиперкальциемии по сравнению с препаратом Зомета.
Во время ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO 2010, Чикаго) компанией Амджен представлены результаты двух исследований 3-й фазы, сравнивающих эффективность препаратов деносумаб и Зомета (золедроновая кислота) при лечении метастазов в кости у пациентов с распространенным раком молочной железы (исследование «136») и солидными опухолями или миеломной болезнью (исследование «244»)1,2. Результаты этих исследований подтвердили способность деносумаба задерживать развитие осложнений со стороны скелета у больных распространенными злокачественными опухолями с метастатическим поражением костей.
Метастазы в кости: распространенность и роль
Метастазы в кости развиваются более чем у 1,5 млн. больных со злокачественными опухолями по всему миру; чаще всего их диагностируют у больных раком предстательной железы, легкого и молочной железы (частота достигает 75%)3
Лечение больных с метастазами в кости требует существенных экономических затрат; например, ежегодно в США на это лечение расходуется около 12,6 млрд. долларов. Лечение больных с развитием осложнений со стороны костной системы, таких как патологический перелом, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, необходимость проведения лучевой терапии на кости или выполнения оперативного вмешательства на костях требуют существенно более высоких затрат по сравнению с лечением пациентов без таких осложнений.4
Метаанализ двух пилотных исследований деносумаба доказал его высокую эффективность в отношении предотвращения осложнений со стороны пораженного метастазами скелета и удлинения периода до их развития у больных с диссеминированными злокачественными опухолями 5
Обобщенный анализ исследований «136» и «244» был проведен для дополнительной оценки эффективности деносумаба в ключевых подгруппах пациентов с различными видами злокачественных опухолей. Анализ показал, что деносумаб имеет преимущество перед Зометой относительно предотвращения связанных со скелетом нежелательных событий и удлинения периода до их возникновения. Связанное со скелетом событие (ССС) подразумевало под собой впервые возникающее в рамках исследования одно из возможных осложнений (событий) со стороны пораженного метастазами скелета (как например, патологический перелом, сдавление спинного мозга, необходимость выполнения лучевой терапии или оперативного вмешательства по поводу метастазов в кости). Оказалось, что деносумаб удлиняет интервал до возникновения первого в рамках исследования ССС по сравнению с Зометой на 17% (HR: 0,83, 95% ДИ: 0,74-0,92; P=0.001, а также снижает среднюю частоту осложнений со стороны скелета (количество ССС в год) по сравнению с Зометой (0,64 по сравнению с 0,80; P=0,0006).
Деносумаб значимо удлиняет интервал до появления болей и усиления болевого синдрома в костях по сравнению с Зометой у больных раком молочной железы с метастатическим поражением костей 1
Боль в костях регистрируют примерно у 70% больных РМЖ с метастазами в кости 6. Боль в костях доминирует в процессе повседневной жизни больных с диссеминированным РМЖ с и нередко описывается ими в качестве тяжелой и непереносимой 7.
В исследовании «136» деносумаб статистически значимо удлинял временной интервал, в течение которого больные РМЖ не имели боли в костях (или имели легкую боль) по сравнению с Зометой. Кроме того, в группе деносумаба усиление боли в костях отмечалось у меньшего количества пациентов. Медиана периода до развития умеренного или тяжелого болевого синдрома у больных без боли или с легкой болью в костях на момент включения в исследование (n=1042) составила 295 дней в группе деносумаба и 176 дней в группе Зометы (HR 0,78, 95%-ный ДИ: 0,67-0,92; P=0,0024).
Частота нежелательных явлений (НЯ) (96 % в группе деносумаба и 97% в группе Зометы), а также серьезных НЯ (44% и 46% соответственно) была сопоставимой в обеих лечебных группах. НЯ, потенциально связанные с функцией почек, отмечались у 4,9% пациентов в группе деносумаба и 8,5% пациентов в группе Зометы. Остеонекроз челюсти в обеих группах лечения встречался редко (у 20 больных из группы деносумаба (2,0%) и 14 пациентов из группы Зометы (1,4 %), статистически значимых различий между группами не отмечено. Группы лечения имели сходную частоту инфекционных НЯ. Показатели общая выживаемость (HR 0,95, 95%-ный ДИ: 0,81-1,11; P=0,49) и время до прогрессирования (HR 1,00, 95%-ный ДИ: 0,89-1,11; P=0,93) не различались между группами.
Дизайн исследований «136» и «244»
Исследования «136» и «244» представляли собой международные, рандомизированные, двойные слепые исследования 3-й фазы по сравнению деносумаба и Зометы при лечении больных с распространенным раком молочной железы (исследование «136») и солидными опухолями (кроме РМЖ и рака предстательной железы) или миеломной болезнью (исследование «244»).
В исследование «136» включено 2046 больных РМЖ с метастатическим поражением костей. В исследование «244» включено 1776 больных; из них 180 больных множественной миеломой и 1556 больных различными солидными опухолями (кроме РМЖ и рака простаты) с метастазами в кости. В обоих исследованиях больные рандомизировались в соотношении 1:1 в группы деносумаба п/к 120 мг 1 раз в 28 дней или Зометы в/в 4 мг 1 раз в 28 дней.
Первичная конечная точка исследований «136» и «244» представляла собой т.н. связанное со скелетом событие (ССС), подразумевающее под собой впервые возникающее в рамках исследования одно из возможных осложнений (событий) со стороны пораженного метастазами скелета (как например, патологический перелом, сдавление спинного мозга, необходимость выполнения лучевой терапии или оперативного вмешательства по поводу метастазов в кости).