Депакин хроносфера и депакин хроно в чем отличие
О взаимозаменяемости препаратов вальпроевой кислоты в терапии эпилепсии
Высокая распространенность (0,7–1,8% в общей популяции), тяжесть клинических проявлений, социальные и экономические последствия, которые болезнь оказывает на семью и общество в целом, выдвигают проблему эпилепсии в число важнейших приоритетов здраво
Введение
Высокая распространенность (0,7–1,8% в общей популяции), тяжесть клинических проявлений, социальные и экономические последствия, которые болезнь оказывает на семью и общество в целом, выдвигают проблему эпилепсии в число важнейших приоритетов здравоохранения и обуславливают особую актуальность терапевтического аспекта рассматриваемой проблемы. Внедрение в клиническую практику в конце 70-х годов препаратов — производных вальпроевой кислоты (вальпроат натрия — Депакин, вальпроат кальция — Конвульсофин, самой вальпроевой кислоты — Конвулекс) произвело революцию в терапии генерализованных, прежде всего идиопатических, форм эпилепсии (Карлов В. А., 1993; Зенков Л. Р., 2000; Петрухин А. С., Мухин К. Ю., 2001; Janz D., Christe W., 1992; Nikolson A., Appleton R. E., Chadwick D. W., Smith D. F., 2004 и др.). В последующие годы появились многочисленные публикации о высокой эффективности этих лекарственных средств при лечении симптоматических парциальных форм (Максутова А. Л., Рогачева Т. А., Железнова Е. В. и др., 1997, 2000; Рогачева Т. А., 2001; 2006; Зенков Р. Л., 2003; Власов П. Н., Петрухин А. С., Наумова Г. И., 2005; Никанорова М. Ю., Ермаков А. Ю., 2001 и др.), которая, по мнению T. Browne, G. Holmes (2006), не уступает противоэпилептическим препаратам последнего поколения (табл.). Данные по высокой эффективности Депакина хроно при фокальной эпилепсии подтверждаются крупным, с участием 1989 больных, международным наблюдательным исследованием. Jedrzejczak J. et al. (2008) было установлено, что при некоторых формах эпилепсии вальпроаты являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие антиконвульсанты при них могут усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения. В литературе имеются указания на выраженный положительный эффект вальпроатов в отношении эмоциональных и познавательных функций (Зенков Л. Р., 2000).
Вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) в развитых странах постепенно превратились в основной противосудорожный препарат, используемый в лечении эпилепсии у 75–95% пациентов. Необходимо отметить, что все исследования проводились с использованием Депакина, как основного противоэпилептического препарата в лечении эпилепсии. При этом единичны и фрагментарны исследования, касающиеся сравнительной оценки действия лекарственных средств, производных вальпроевой кислоты. Первые попытки провести сравнительные исследования клинической эффективности, предпринятые С. А. Громовым с соавт. (1995), где исследовалась кальциевая соль вальпроевой кислоты, показали, что она не уступает натриевой ее соли (Депакину), а в ряде случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов. С сожалением приходится отметить малую выборку в исследовании (всего 36 пациентов) и малый период наблюдения. Результаты другой работы, предпринятой Шанько Г. Г., Ивашиной Е. Н., Чарухиной Н. М. (2003), обосновывают различия в эффективности Конвульсофина и Депакина, которая по мнению авторов обусловлена особенностями их фармакокинетики: кальциевая соль вальпроевой кислоты (Конвульсофин) всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением, чем натриевая соль; кривая всасывания с достижением максимальной концентрации Конвульсофина в плазме имеет более низкое плато, но с достаточно стандартным отклонением в отличие от натриевой соли.
В 2006 г. Соколовым А. В., Белоусовым Ю. Б., Тищенковой И. Ф. проведено независимое исследование биоэквивалентности четырех препаратов — производных вальпроевой кислоты, основанное на изучении сравнительной фармакокинетики однократного приема 18 здоровыми добровольцами препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением. Результаты этого исследования не позволили авторам сделать вывод о хорошем совпадении основных фармакокинетических параметров и о биоэквивалентности производных вальпроевой кислоты (Депакина хроно, Вальпарина ХР, Энкората хроно, Конвулекса). Напротив, авторами делается вывод о том, что Депакин хроно обладает лучшими фармакокинетическими характеристиками для препарата пролонгированного действия, позволяющего более надежно достичь стационарного уровня концентрации вальпроата в плазме крови.
В доступной литературе исследований, посвященных анализу динамики пароксизмального синдрома на фоне вынужденной замены антиконвульсивной терапии, в том числе и замены препаратов, относящихся к одному и тому же классу, нам встретить не удалось. Вместе с тем в клинической практике врачу достаточно часто приходится сталкиваться с этой проблемой.
Наши собственные наблюдения свидетельствуют о том, что проведение вынужденной замены в ряде случаев приводит к плачевному результату. В качестве иллюстрации приводим следующие наблюдения.
Пример 1. Больная Ш., 35 лет. Диагноз: симптоматическая парциальная (лобная) эпилепсия с парциальными (джексоновскими) и вторично генерализованными судорожными припадками. На фоне терапии Конвулексом в дозе 1500 мг/сутки, в сочетании с топираматом, суточная доза которого составляла 250 мг, в течение 2,5 лет отмечалась терапевтическая ремиссия припадков. В связи с отсутствием в аптечной сети города Конвулекса, фармацевт заменил его препаратом «Конвульсофин», который больная получала в той же суточной дозе. Через 3 дня приема нового препарата приступы возобновились. Врачом по месту жительства была предпринята попытка увеличения дозы Конвульсофина до 2000 мг/сутки, которая не имела эффекта, и на 5 день терапии у больной развилась серия из 15 следующих друг за другом эпилептических припадков, что послужило причиной для госпитализации пациентки в нейрореанимационное отделение одной из клинических больниц города Москвы.
Пример 2. Больной К., 24 года. Диагноз: идиопатическая генерализованная эпилепсия (юношеская абсанс эпилепсия). На фоне приема Депакина хроно в дозе 1250 мг/сутки удалось добиться 75% контроля над припадками. В связи с исключением Депакина хроно из «льготного списка» врач по месту жительства заменил препаратом «Конвулекс» в ретардированной форме с сохранением общей суточной дозы; на фоне приема у пациента сразу произошло резкое учащение приступов, что, в свою очередь, явилось причиной для его госпитализации.
Все вышеперечисленное и явилось мотивом для проведения настоящего исследования, целью которого было выяснение динамики пароксизмального синдрома, ЭЭГ-параметров и показателей фармакокинетики у больных эпилепсией на фоне замены лекарственных форм пролонгированного высвобождения, а именно вальпроата натрия в сочетании с вальпроевой кислотой (Депакин хроно) на вальпроевую кислоту (Конвулекс, в ретардированной форме).
Материал и методы исследования
Под наблюдением находился 21 пациент (муж. — 11, жен. — 10) с различными формами эпилепсии, в возрасте от 18 до 46 лет (ср. возраст 26,8 ± 3,4 года). Длительность заболевания к моменту исследования варьировала от 2 до 29 лет и в среднем составляла 8,6 ± 1,2 года. Основными критериями включения в исследование явились: установленный согласно последней Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов диагноз «эпилепсия» и указание на наличие в схеме лечения Депакина хроно (ретардированная форма вальпроата натрия и вальпроевой кислоты). Из 21 больного 9 человек страдали генерализованными формами эпилепсии, у 12 человек была диагностирована симптоматическая/криптогенная парциальная эпилепсия. 7 пациентов получали Депакин хроно в режиме монотерапии, 14 чел. — в режиме ду/политерапии. Доза анализируемого лекарственного средства колебалась от 1000 до 1750 мг/сутки и в среднем составляла 1350 ± 94 мг/сутки. Частота припадков к моменту замены вальпроатов варьировала от 1–2 раз в месяц, до 2–3 (абсансов) в неделю, трое пациентов находились в состоянии терапевтической ремиссии припадков, длительность которой варьировала от 8 месяцев до 1,3 лет. Мономорфные припадки наблюдались у 17 из 22 больных: генерализованные судорожные у 3 чел, абсансы — у 6 испытуемых, простые парциальные у 4 пациентов, сложные парциальные (преимущественно в виде височных псевдоабсансов) — также у 4 человек. Полиморфные припадки имели место у 5 больных. Из них у трех они были представлены сочетанием генерализованных судорожных припадков и абсансов, в двух случаях — простых или сложных парциальных припадков с вторично-генерализованными судорожными приступами. В неврологическом статусе у 7 обследуемых патологии выявлено не было, у 13 отмечалась рассеянная неврологическая микросимптоматика и у 2 легкие парезы, нарушения координации.
Дизайн исследования
Первый этап исследования заключался в оценке тяжести течения пароксизмального синдрома, параметров электроэнцефалографии (ЭЭГ) и фармакокинетических показателей на фоне приема Депакина хроно. После чего осуществлялась одномоментная замена Депакина хроно на ретардированную форму вальпроевой кислоты (Конвулекс) с сохранением суточной дозировки препарата и ее дневного распределения. Следующий этап исследования, длительностью 28 дней, включал в себя оценку тяжести течения пароксизмального синдрома, данных ЭЭГ-исследования и фармакокинетических показателей на фоне приема Конвулекса (ретард).
Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях, в состоянии спокойного бодрствования. Запись ЭЭГ осуществляли с помощью аппаратно-программного комплекса для топографического картирования электрической активности мозга «НЕЙРО-КМ» (Россия) с полосой пропускания от 0 до 35 Гц при постоянной времени 0,3 с. Запись ЭЭГ проводили монополярно от симметричных зон фронтальных — F3, F4, центральных — C3, C4, теменных — P3, P4, затылочных — О1, O2, передних — F7, F8, средних — T3, T4 и задних височных — Т5, Т6 (схема 10–20%, четные каналы соответствовали отведениям от корковых зон правого полушария, нечетные каналы — отведениям от корковых зон левого полушария). Референтным электродом служили объединенные ушные клипсы. Частотно-амплитудные характеристики и топографическое распределение ритмов ЭЭГ определяли с помощью спектрального анализа ЭЭГ-методом быстрого преобразования Фурье при усреднении не менее 30 эпох по 2 с с последующим картированием по системе «BRAINSYS» (Россия). Исследовали спектральную мощность (СМ), среднюю частоту (СЧ), среднюю и максимальную амплитуду (СА и МА соответственно) для пяти диапазонов ЭЭГ: дельта (0,5–3,9 Гц), тета (4,0–7,9 Гц), альфа (8,0–12,9 Гц), бета-1 (13,0–20,0 Гц), бета-2 (20,0–35,0 Гц). Кроме того, определялось процентное соотношение СМ частотных диапазонов в каждой из исследуемых корковых зон. Запись ЭЭГ проводили на фоне приема Депакина хроно [фоновое исследование], на 3-й, 14-й и 28-й дни терапии Конвулексом (ретард).
Сравниваемыми фармакокинетическими параметрами являлись максимальная концентрация (Cmax), разница между максимальной концентрацией Депакина хроно (CmaxД) и максимальной концентрацией Конвулекса (ретард) (CmaxК) (CmaxД — CmaxК), а также показатель Cmin — Cmax, характеризующий вариабельность возникающих флюктуаций. Последний, по мнению А. В. Соколова, Ю. Б. Белоусова, И. Ф. Тищенковой (2006), является важным параметром при сравнении лекарственных форм пролонгированного или контролируемого высвобождения. Определение концентрации сравниваемых препаратов проводилось в одинаковых условиях, в одной и той же фармакокинетической лаборатории. Концентрация Конвулекса определялась на 14 день приема препарата. Эффективность лекарственных средств оценивалась по стандартным критериям.
Результаты исследования
В период с 1 по 28 день наблюдения у 19 больных не отмечалось существенных клинических изменений в течении пароксизмального синдрома. Тем не менее в двух случаях, в результате замены Депакина хроно на Конвулекс (ретард), наблюдалось возобновление (1 человек) или учащение (1 человек) припадков, что составляет 10%. Еще 4 пациента (19%) обратились в клинику в связи с учащением приступов спустя 10 дней после анализируемого периода. Таким образом, обострения возникли в 28,6% случаев в течение 38 дней. Касательно первых двух случаев обострения у одного больного утяжеление течения пароксизмального синдрома произошло на 3-й день приема Конвулекса, у другого — на 12-й день. В связи с продолжающимися приступами доза антиконвульсанта ретардированная форма Конвулекса была увеличена. У одного больного сразу после возобновления припадков (на 3-й день приема Конвулекса), у второго после определения концентрации Конвулекса (ретард) в сыворотке крови. Несмотря на увеличение дозы препарата, у одного из двух испытуемых приступы продолжались, что послужило причиной замены его на другое терапевтическое средство. Утяжеление течения пароксизмального синдрома касалось лиц с идиопатической генерализованной (1 человек) и криптогенной парциальной (1 человек) формами эпилепсии и получавших ранее Депакин хроно в режиме монотерапии.
Исследование биоэлектрической активности (БА) головного мозга, проведенное после трех дней приема ретардированной формы Конвулекса, выявило, у какого количества больных (или %) произошло по сравнению с фоном достоверное изменение структуры основного ритма во всех отведениях. В альфа-диапазоне значительно усиливалась полоса 7–8 Гц. Особенно менялась медленно волновая составляющая в затылочных областях. СМ полос 8–9 Гц и 9–10 Гц резко снижалась. Наиболее выраженная редукция отмечалась также в затылочных областях. При этом наибольшее снижение регистрировалось в диапазоне 9–10 Гц в правом полушарии. Динамика высокочастотных полос альфа-ритма под влиянием смены препаратов сопровождалась уменьшением индекса СМ в затылочных и теменных областях и небольшим увеличением в передних корковых зонах. В передних корковых зонах наблюдалось также усиление медленно волновой активности тета- и дельта-диапазонов. Быстроволновая ритмика бета-спектров при этом менялась незначительно, а изменения носили диффузный характер.
На 14-й день терапии Конвулексом (ретард) у большинства больных (95,3%) по сравнению с фоном наблюдалось дальнейшее усиление медленно волнового спектра дельта-, тета- и альфа-диапазонов. При спектральном анализе во всех областях отмечено увеличение индекса СМ дельта- и тета-ритмов. Значительно менялась структура основного ритма, что выражалось в усилении полосы медленно волновых частот от 7 до 9 Гц. Медленно волновая активность часто трансформировалась в разрядную активность.
К 28 дню терапии Конвулексом (ретард) у 76,2% больных дизритмия продолжала усиливаться, увеличилась разрядная активность, что, в целом, отражало негативную динамику ЭЭГ-показателей под влиянием смены антиконвульсантов.
Заключение
Замена лекарственных форм пролонгированного высвобождения вальпроата натрия Депакина хроно на Конвулекс (ретард) вызывает неблагоприятные изменения в течении пароксизмального синдрома. При этом изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга регистрируются уже после трех дней приема Конвулекса в ретардированной форме и проявляются усилением медленно волнового спектра дельта-, тета- и альфа-диапазонов, трансформацией медленно волновой активности в разрядную (к 14 дню терапии) с дальнейшим увеличением дизритмии и нарастанием разрядной активности. У всех больных после смены препаратов обнаруживаются изменения максимальной концентрации их в сыворотке крови, которые имеют прямую зависимость с изменениями ЭЭГ-показателей.
Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают существенные отличия в биоэквивалентности между исследуемыми препаратами, которые проявляются выраженными изменениями на ЭЭГ у большинства пациентов и утяжелением течения пароксизмального синдрома. Наши данные свидетельствуют об отсутствии клинической эквивалентности между препаратами «Депакина хроно» и «Конвулекс» (ретард), что может иметь существенное клиническое значение. Замена антиэпилептических препаратов должна проводиться только в исключительных случаях и под фармакокинетическим контролем.
Что лучше: Депакин хроно или Депакин Хроносфера
Депакин хроно
Депакин Хроносфера
Исходя из данных исследований, Депакин хроно лучше, чем Депакин хроносфера. Поэтому мы советуем выбрать его.
Активные вещества одинаковые. Поэтому выбирайте исходя из цены
Сравнение эффективности Депакина хрона и Депакина хроносферы
У Депакина хроносферы эффективность больше Депакина хрона – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Депакина хроносферы более выраженный, то у Депакина хрона даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Депакина хроносферы и Депакина хрона тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Депакина хрона и Депакина хроносферы
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Депакина хрона она достаточно схожа с Депакином хроносферой. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Депакина хрона, также как и у Депакина хроносферы мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Депакина хрона нет никаих рисков при применении, также как и у Депакина хроносферы.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Депакина хрона и Депакина хроносферы.
Сравнение противопоказаний Депакина хрона и Депакина хроносферы
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Депакина хроносферы большое, но оно больше чем у Депакином хроном. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Депакина хроносферы или Депакина хрона может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Депакина хрона и Депакина хроносферы
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Депакина хрона достаточно схоже со аналогичными значения у Депакина хроносферы. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Депакина хрона значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Депакина хроносферы.
Сравнение побочек Депакина хрона и Депакина хроносферы
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Депакина хроносферы больше нежелательных явлений, чем у Депакина хрона. Это подразумевает, что частота их проявления у Депакина хроносферы низкая, а у Депакина хрона низкая. Частота проявления – это показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у препаратов разное: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще. При применении Депакина хроносферы возможность у организма восстановится быстрее выше, чем у Депакина хрона.
Сравнение удобства применения Депакина хрона и Депакина хроносферы
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Депакина хрона примерно одинаковое с Депакином хроносферой. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2020-12-04 13:45:28
Выбор препаратов вальпроевой кислоты в терапии эпилепсии: оригинальный препарат или генерик?
Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Ежегодный рост заболеваемости эпилепсией составляет от 40 до 70 человек на 100 тыс. населения, при этом приблизите
Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Ежегодный рост заболеваемости эпилепсией составляет от 40 до 70 человек на 100 тыс. населения, при этом приблизительно у 1/3 пациентов заболевание является пожизненным. По данным ВОЗ, более 75% из 40 млн больных эпилепсией в мире не получают адекватного лечения. Длительность фармакотерапии эпилепсии составляет в среднем от двух до пяти лет, однако около 40% больных вынуждены получать лечение пожизненно. В России 8,65% больных эпилепсией находятся в состоянии ремиссии, у 48,1% пациентов регистрируется более 12 приступов в год. Политерапию получают 41,18% пациентов; 18,05% не получают лекарственной терапии, остальным же проводится лечение одним препаратом. Сплошные популяционные исследования по разным регионам России показывают, что доля пациентов без припадков от общего числа больных, получавших антиконвульсантную терапию, составляет 13–28%, в то время как при правильной тактике лечения она должна составлять 50–80% [2].
На протяжении последних лет наблюдается увеличение количества новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), из которых многие уже широко применяются на практике. ПЭП уделяется большое внимание со стороны компаний-производителей, учитывая их большой удельный вес среди других препаратов на фармацевтическом рынке. Этому есть несколько причин:
Фармакоэкономические аспекты терапии эпилепсии
Эпилепсия является серьезной социально-экономической проблемой, приводящей к значительным экономическим потерям в обществе. Цена лекарства является действительно важным фактором в подборе лечения для определенных групп населения. Стоимость лекарств и расходы на лечение становятся все более важными факторами для врачей первичной медико-санитарной помощи при лечении эпилепсии. Независимое исследование, выполненное в нескольких европейских странах, определило, что прямые и непрямые расходы на лечение индивидуальных больных эпилепсией возрастают прямо пропорционально частоте припадков у них [1].
Именно пациенты с рецидивами приступов берут на себя большую часть прямых медицинских расходов. Больные, не восприимчивые к лечению, требующие постоянной терапии, частых посещений врача и непрерывного медицинского ухода, составляют примерно 75% всех прямых расходов, относящихся к эпилепсии. В популяции больных, резистентных к лечению, прямые расходы еще выше у пациентов, страдающих эпилепсией и имеющих сопутствующие болезни, такие как олигофрения, церебральный инсульт, депрессия [1].
Основой хорошей клинической эффективности является оптимальный контроль эпилептических приступов соответствующим ПЭП, используемым в дозе, максимально контролирующей приступы, но не приводящей к появлению побочных эффектов. Эти две характеристики — оптимальный контроль приступов и отсутствие побочных эффектов — определяют ценность препарата и являются критерием правильности лечения. Обе характеристики связаны с биодоступностью, из которой вытекают биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность ПЭП [5]. Это совпадает с фармакоэкономической эффективностью: увеличившийся процент ремиссий позволяет сэкономить дополнительные средства за счет меньшего количества амбулаторных визитов к специалистам и снижения койко-дней [1].
Терапия эпилепсии: оригинальные препараты и генерики
В настоящее время широко обсуждается проблема назначения оригинальных и генериковых препаратов в терапии эпилепсии. При регистрации препаратов-генериков допускаются отклонения в биодоступности ±20%, по сравнению с оригинальными препаратами. Однако в отношении ПЭП даже незначительное изменение биодоступности может привести не только к возобновлению, но и к повышению частоты и тяжести приступов [2, 3, 5, 6, 7].
Предыдущие клинические наблюдения указывают, что замена оригинального препарата генериком, содержащим ту же лекарственную субстанцию, может в некоторых случаях приводить к возобновлению эпилептических припадков или развитию токсических эффектов препарата. Это возникает вследствие того, что биодоступность и связанная с ней биоэквивалентность генериков отличаются от оригинальных препаратов и/или их оценка произведена недостаточно полно или правильно [5, 8, 9, 17].
В настоящее время во всем мире для контроля над судорожными и бессудорожными припадками у детей и взрослых наиболее широко применяются препараты вальпроевой кислоты (ПВК). Вальпроевая кислота используется в клинической практике для коррекции и парциальных, и генерализованных (эпилептических) приступов [3, 4]. Эффективность вальпроатов является 100% подтвержденной при контроле за абсансами, миоклоническими и тонико-клоническими судорогами при первично генерализованных формах эпилепсии, а также при парциальных приступах с вторичной генерализацией [4].
На данное время в России ПВК зарегистрированы под следующими торговыми наименованиями: оригинальный препарат Депакин (производитель — Sanofi-Winthrop Industrie, Франция) и его пролонгированные формы Депакин Хроно и Депакин Хроносфера; генерики Конвулекс (производитель Gerot Pharmazeutika GmbH, Австрия), Апилепсин (производитель KRKA d.d., Словения), Конвульсофин (владелец регистрационного удостоверения AWD.pharma GmbH & Co.KG, Германия) и ряд генериков, произведенных в Индии: Энкорат (производитель Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия) и Вальпарин ХР (производитель Torrent Pharmaceuticals Ltd, Индия).
Данные исследований
Мы проанализировали доступные данные исследований зарубежных и отечественных авторов, посвященные проблеме замены ПВК в терапии эпилепсии.
Данные зарубежных авторов оказались достаточно противоречивыми. С одной стороны, в открытых рандомизированных исследованиях, проведенных у 64 больных, которые в течение 4 недель принимали оригинальный препарат ПВК, а в дальнейшем в течение 4 недель генерик, не было выявлено разницы в частоте приступов, концентрации препарата в плазме при использовании обоих препаратов [5, 18]. С другой стороны, исследования FDA в 1998 году продемонстрировали разность в биодоступности препаратов ПВК [5]. В исследованиях Mattson (2002) генерик ПВК вызывал больше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в сравнении с оригинальным препаратом пролонгированного действия [5, 16]. Замена оригинального препарата ПВК генериком вызвала снижение концентрации препарата в крови и появление приступов после 3-летнего бесприступного периода [5, 14].
Исследование П. Н. Власова с соавт. (2007) показало повышение обращаемости пациентов к окружному эпилептологу после перевода с оригинального препарата ПВК (Депакина Хроно) на генерики препарата (Конвулекс, Вальпарин ХР, Энкорат) в связи с неблагоприятными побочными действиями генериков (крапивница, диспептические явления, учащение приступов) [2].
Интерес представляет исследование динамики пароксизмального синдрома, ЭЭГ-параметров и показателей фармакокинетики у больных эпилепсией на фоне замены лекарственных форм пролонгированного высвобождения с Депакина Хроно на Конвулекс ретардированной формы (Т. А. Рогачева, Т. С. Мельникова, А. С. Петрухин с соавт.) [6]. В исследовании принял участие 21 пациент с различными формами эпилепсии, в возрасте от 18 до 46 лет. По результатам исследования, замена лекарственных форм пролонгированного высвобождения вальпроата натрия Депакина Хроно на Конвулекс (ретард) вызывает неблагоприятные изменения в течении пароксизмального синдрома. При этом изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга регистрировались уже после трех дней приема Конвулекса в ретардированной форме и проявлялись усилением медленноволнового спектра дельта-, тета- и альфа-диапазонов, трансформацией медленноволновой активности в разрядную (к 14 дню терапии) с дальнейшим увеличением дизритмии и нарастанием разрядной активности. У всех больных после смены препаратов обнаруживались изменения максимальной концентрации их в сыворотке крови, которые имеют прямую зависимость с изменениями ЭЭГ-показателей. По мнению авторов, результаты проведенного исследования подтверждают существенные отличия в биоэквивалентности между исследуемыми препаратами, которые проявляются выраженными изменениями на ЭЭГ у большинства пациентов и утяжелением течения пароксизмального синдрома. Данные авторов свидетельствуют об отсутствии клинической эквивалентности между препаратами Депакин Хроно и Конвулекс (ретард), что может иметь существенное клиническое значение.
В исследовании А. В. Соколова и соавт. (2006) убедительно доказаны достоверные отличия фармакокинетических показателей различных форм ПВК с контролируемым высвобождением активного вещества [7]. Согласно полученным данным, наиболее адекватным по фармакокинетическим характеристикам оказался Депакин Хроно, динамика концентрации и режим дозирования которого полностью соответствовали заявленным фирмой-производителем. Фармакокинетические параметры других препаратов — Конвулекс, Вальпарин ХР и Энкорат Хроно — существенно отличались: они быстрее всасывались, скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) была более высокой, препарат быстрее выводился из организма. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга выявило их неэквивалентность Депакину Хроно, и, как следствие, были даны рекомендации по уменьшению разовой/суточной дозы и более частому приему ПЭП. При этом для Конвулекса разовая доза должна составлять 410 мг вместо 500 мг, а очередная доза препарата должна быть принята через 8,23 ч, а не через 12 ч, как заявлено в аннотации. Концентрации различных вальпроатов после приема однократной дозы представлены на рис.
Соответственно, в наблюдениях реально повышенная разовая доза препарата и высокий уровень Сmax приводили к развитию побочных явлений, а быстрое падение концентрации и выведение препарата обусловливало срыв медикаментозной ремиссии [2, 7].
Ретроспективное исследование Ю. Б. Белоусова и А. Б. Гехт с соавт. показало фармакоэкономические преимущества при применении Депакина Хроно [1]. Общее количество припадков снижалось в среднем с 48 до 1,5 в год, что было самым низким показателем среди всех исследуемых ПЭП. Высокую эффективность авторы связывают, в первую очередь, с фармакоэкономическими свойствами: если больной забывает принять таблетку, при приеме Депакина Хроно его пролонгированное 12-часовое действие позволяет избежать пикового снижения концентрации и, соответственно, эпилептических приступов, чего невозможно добиться от ретардированной формы карбамазепинов. Это позволяет снизить количество визитов к специалистам и госпитализаций минимум в 2 раза, что значительно экономит средства.
Таким образом, данные отечественных исследований свидетельствуют о более высокой частоте возникновения неблагоприятных побочных реакций при переводе с оригинального ПВК на генерик.
Диагноз: эпилепсия. Что назначить: оригинальный препарат или генерик?
В случае назначения лечения пациенту с впервые диагностированной эпилепсией необходимо принять решение: назначить оригинальный препарат или генерик? У больных с впервые диагностированной эпилепсией лечение можно начинать с использования оригинального препарата или генерика, подобранного в соответствии с общими принципами адекватного контроля приступов без проявления побочных эффектов. В большинстве случаев контроль над приступами достигается при использовании средних дозировок препарата [5, 10, 13, 16] и вероятность колебаний концентрации ПЭП в крови не имеет такого большого значения, как, например, в случае значения концентрации препарата в плазме на уровне верхней или нижней терапевтической. То же характерно и в случае длительно текущей эпилепсии с хорошим контролем приступов при помощи средних дозировок препарата. Учитывая то, что результат лечения оценивается клинически на основании уровня концентрации препарата в крови, правильно воспроизведенный генерик — это препарат, концентрация которого в крови соответствует терапевтической, принятой и для больных с впервые выявленной эпилепсией, и для больных с хронической эпилепсией. В таких ситуациях врач может руководствоваться при назначении препарата экономическими принципами, основываясь на том, что генерик отвечает всем установленным требованиям для регистрации [5].
Однако существуют ситуации, когда генерик назначать нежелательно, так как имеется риск ухудшения клинической картины, например, при выборе препарата для больных с высоким риском ухудшения состояния. Это следующие категории пациентов:
Заключение
Результаты анализа затрат на лечение эпилепсии указывают на то, что существует следующая зависимость: стоимость лечения тем ниже, чем лучше контроль приступов. Следовательно, оптимальный контроль над приступами (с минимальным количеством побочных проявлений) — самый важный элемент, снижающий стоимость терапии. Замена одного препарата другим (оригинального генериком и наоборот или одного генерика другим) может иметь опасные последствия для течения эпилепсии (рост частоты приступов и/или побочных проявлений). Эти последствия влекут за собой непредвиденные прямые затраты, связанные с дополнительными визитами к врачу, лабораторными исследованиями, госпитализацией.
Необходимо помнить о следующих категориях пациентов с риском ухудшения клинической картины при замене оригинального ПЭП на генерик. Это больные с резистентной эпилепсией с оптимально контролируемыми приступами без побочных проявлений при приеме ПЭП; пациенты с длительной ремиссией приступов на фоне приема низких доз препарата или в период снижения принимаемой дозы; пациенты с измененной фармакокинетикой ПЭП [5].
Фармацевты не должны заменять один препарат другим без разрешения врача, а врач, в свою очередь, должен сообщить больному о возможных последствиях замены.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Д. В. Марушкин, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Раевская
ВолГМУ, Волгоград