Депакин хроносфера или кеппра что лучше

Тактика ведения и дополнительные возможности терапии больных эпилепсией

Пособие для врачей
Москва 2006

Министерство Здравоохранения и социального развития РФ ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета с курсом ФУВ

Авторы:
профессор, д. м. н. Г.Н. Авакян
д. м.н. А.В. Анисимова
д. м. н. О.Л. Бадалян
к. м. н. С.Г. Бурд
к. м. н. Л.А. Медведева
к. м. н. О.М. Олейникова
к. м. н. М.И. Стойко

Под редакцией академика РАМН, профессора Е.И. Гусева

Рецензенты:
профессор, д.м.н. И.Д. Стулин (Заведующий кафедрой неврологии лечебного факультета МГМСУ)
профессор, д.м.н. М.А. Лобов (Руководитель отдела детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)

Данное пособие содержит описание современных представлений о классификации эпилепсии, тактике врача при подборе противоэпилептических препаратов, механизмах действия антиконвульсантов, возможностях комбинированной терапии, а также роли немедикаментозных методов в комплексной терапии эпилепсий.

ВВЕДЕНИЕ

Бурное развитие нейрофармакологии, синтез новых высокоэффективных антиконвульсантов, кардинальный пересмотр многих принципов лечения эпилепсий, позволило отнести их в настоящее время к курабельным заболеваниям [А.С. Петрухин, 1998]. Между тем сохраняются значительные трудности при лечении эпилепсий, а эффективность терапии не превышает 70-75% во всем мире. В связи с этим все большее значение на современном этапе при лечении придается комплексной терапии с использованием новых медикаментозных средств, а также нетрадиционным методам воздействия. Современный подход к проблеме эпилепсии предусматривает решение широкого круга вопросов, основным из которых является достижение максимального терапевтического эффекта. Вместе с тем, эффективное лечение не должно являться конечным этапом оказания помощи больным эпилепсией. В первую очередь рассматриваются вопросы социальной адаптации, тактики ведения и вопросы качества жизни больных эпилепсией.

Как указывает Комитет экспертов ВОЗ (1995), более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения [M.S. Yerby, 2000].

Согласно классификации (Приложение 1), все эпилептические припадки подразделяются по характеру на парциальные (фокальные или локально обусловленные) и генерализованные. При парциальных эпилептических припадках начальные клинические и электроэнцефалографические проявления свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс одной области одного полушария головного мозга. Среди парциальных эпилептических припадков выделяют простые, протекающие при сохранном сознании, и сложные парциальные припадки, характеризующиеся нарушением сознания. Генерализованные эпилептические припадки, при которых начальные клинические и ЭЭГ-характеристики свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс обоих полушарий мозга.

В свою очередь, эпилепсии подразделяются на идиопатические, симптоматические и криптогенные (Приложение 1).

Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе заболевания, а также классификация эпилепсий и эпилептических синдромов способствует стандартизации терминологии, унификации диагноза эпилепсий, определяет тактику ведения пациентов и предполагаемый прогноз, с учетом нозологической формы.

В данном пособии представлены некоторые аспекты тактики ведения больных и дополнительные возможности медикаментозной и немедикаментозной терапии эпилепсий, в том числе описана методика комплексной патогенетической терапии эпилепсии с использованием сочетания антиконвульсантов (депакина и карбамазепина) и антиоксиданта (мексидола).

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

ПОКАЗАНИЯ.
В настоящее время считается целесообразным начинать терапию противоэпилептическими препаратами при наличии в анамнезе двух и более неспровоцированных эпилептических припадков.
Показаниями для назначения депакина являются все формы эпилепсий.
Показаниями для применения мексидола являются когнитивные расстройства различного генеза, вегетативно-сосудистые расстройства, острая интоксикация антипсихотическими средствами и др.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Противопоказания к назначению антиконвульсантов разнятся в зависимости от выбранного препарата.
Противопоказаниями к применению депакина являются: гиперчувствительность, нарушение функции печени и/или почек, гепатит в т. ч. в семейном анамнезе, геморрагический диатез, беременность (I триместр), кормление грудью.
Противопоказания к использованию мексидола: гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность, кормление грудью.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В лечении эпилепсий применяются, главным образом, противоэпилептические средства, терапия которыми проводится непрерывно в течение нескольких лет, а иногда и всей жизни больного [В.А. Карлов,1996].

Механизм действия противосудорожных средств, предотвращающих распространение возбуждения нейронов, не до конца установлен. Противосудорожные средства делятся на препараты со стабилизирующим эффектом на возбудимые мембраны клеток и препараты, изменяющие функциональную активность нейронов, что сопровождается ингибирующим воздействием на распространение судорожной активности путем блокады синаптической передачи.

При тщательном подборе дозы возможно эффективное лечение эпилепсии с использованием одного антиконвульсанта. Второй препарат назначают только в том случае, если эффективность первого недостаточна, несмотря на необходимую концентрацию его в крови, либо, если первый из выбранных препаратов вызывает непереносимые побочные эффекты. Терапевтическая широта действия у всех противосудорожных препаратов небольшая, поэтому важен тщательный индивидуальный подбор дозы для обеспечения максимальной терапевтической эффективности при минимальных побочных реакциях. С целью подбора индивидуальных терапевтических доз по возможности следует определять концентрацию препарата в плазме или сыворотке крови.

В связи с удобством применения предпочтение отдается препаратам, которые принимаются 1-2 раза в сутки. Однако это не всегда возможно, так как побочные эффекты проявляются при максимальной концентрации препарата в крови, которая создается после однократного приема большой дозы. К дозозависимым побочным эффектам противосудорожных средств относятся: общее седативное действие, нистагм, атаксия, а также психические изменения, такие как флюктуация сознания, потеря памяти и депрессия. Кроме того, противосудорожные средства могут вызывать некоторые изменения настроения и поведения. В этой связи большинство противосудорожных средств предпочтительно принимать 2 раза в день.

Фармакотерапию следует начинать с препарата первой очереди выбора, которая зависит от формы эпилепсии и типа припадка (таблица 1).

Таблица 1. Препараты выбора в зависимости от типа припадка

При генерализованных эпилепсиях препаратом выбора являются препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, конвульсофин) (таблица 2). При парциальных эпилепсиях препаратами выбора являются карбамазепины и вальпроаты (таблица 3).

Таблица 2. Торговые названия, международные наименования и номера государственной регистрации препаратов

Таблица 3. Препараты выбора при парциальной эпилепсии

При неэффективности терапии препаратами первого выбора, назначенными в эффективных дозах, к терапии следует присоединять препараты следующей очереди выбора.

Препараты последнего поколения

Наиболее широко применяемыми из новых антиконвульсантов в России являются ламотриджин (ламиктал, ламитор), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин) и леветирацетам (кеппра) (таблица 2).

Еще одним из перспективных направлений в комплексном лечении эпилепсии является применение блокаторов кальциевых каналов, однако, данная проблема требует дальнейшего изучения.

Тактика применения препаратов при парциальной эпилепсии

2. При недостаточном эффекте уточняют форму эпилепсии и тип приступа, проверяют регулярность приема препарата, рассчитывают достижение максимально переносимой дозы с учетом массы тела.

3. Как правило, у 70% больных правильно подобранная монотерапия, обеспечивает адекватный контроль припадков.

6. В целом при парциальных припадках ряд препаратов (вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) обладают достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений.

7. При резистентности к карбамазепинам и вальпроатам или плохой их переносимости применяют новые ПЭП (топирамат, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, ламотриджин) в качестве дополнительной терапии или монотерапии (если таковая предусмотрена зарегистрированными для данного препарата показаниями)

9. Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия.

10. Политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. При плохой переносимости первого назначенного в режиме монотерапии препарата вторая монотерапия обязательна.

11. В то же время, при хорошей переносимости и неэффективности терапевтических доз первого адекватно назначенного в режиме монотерапии препарата возможен переход на комбинированную терапию (два препарата).

12. Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватными препаратами.

13. Резкая отмена противоэпилептических препаратов угрожает жизни пациентов.

14. Частота приема ПЭП обычно определяется их периодом полувыведения.

15. Следует стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приема (не более 2-3 раз в день).

17. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (в том числе, побочными эффектами).

18. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его прием.

19. У пожилых пациентов метаболизм ряда ПЭП снижен. В сравнении с пациентами молодого возраста, аналогичные дозы ПЭП создают более высокую их концентрацию в крови у пожилых. Это обусловливает необходимость начала лечения пожилых пациентов с малых доз препарата и тщательного их титрования. Начальная доза ПЭП у пожилых пациентов должна быть на 30-50% меньше.

20. В лечении парциальной эпилепсии у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие эпилепсию, сопутствующую патологию, взаимодействие ПЭП с другими средствами, принимаемыми больным вследствие соматических расстройств, возможную гипоальбуминемию и возрастные особенности абсорбции лекарств.

21. Следует учитывать возможность взаимодействия ПЭП и других параллельно принимаемых препаратов.

22. Не следует назначать фенобарбитал из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

Показано, что при назначении большинства противоэпилептических препаратов их побочным эффектом является повышение щелочной фосфатазы и развитие остеопороза. Для предотвращения этого явления больным эпилепсией показано назначение витамина D. Фолиевая кислота применяется для снижения риска тератогенеза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НЕТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Источник

Эффективность Кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 7, 2005

В.А. Карлов, П.Н. Власов

Efficacy of keppra in combined therapy in pharmacoresistant adult epilepsy patients

V.A. Karlov, P.N. Vlasov
Кафедра нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета Проведен анализ эффективности леветирацетама (кеппры) при использовании в составе комплексной терапии у 31 больного парциальной труднокурабельной эпилепсией и у 2 больных идиопатической генерализованной эпилепсией (возраст пациентов 19—51 год). В 25,8% случаев достигнута медикаментозная ремиссия эпилепсии на период более 4 мес. Снижение частоты припадков более чем на 75% произошло у 12,9%, более чем на 50% — у 48,4% больных. Отсутствие эффекта и недостаточная эффективность отмечены только в 12,9% наблюдений. Установлена хорошая переносимость препарата. Отмена кеппры по причине побочных явлений имела место только в одном случае. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения кеппры в эпилептологии и в частности при фармакорезистентной эпилепсии.
Ключевые слова: фармакорезистентная эпилепсия, леветирацетам (кеппра), эффективность, побочные проявления.

There were analyzed efficacy of keppra (Levetiracetam) in combined therapy in 31 patients with pharmacoresistant partial epilepsy and in 2 cases with idiopathic generalized epilepsy. During the 4 months 48,4% experienced at least a 50% reduction in the frequency of partial-oncet seizures, 12,9% at least a 75% reduction, and 25,8% demonstrated a seizure free. The combined therapy was ineffective only in 12,9%. The authors emphasize a good tolerability of keppra. There was only one case with side-effect, that demand cancel of Levetiracetam. The results obtained reveal effectiveness of keppra using in epileptology, in particular, in pharmacoresistant epilepsy.
Key words: pharmacoresistant epilepsy, Levetiracetam (Keppra), efficacy, side-effects.

Последние годы ознаменованы внедрением в клинику новых антиэпилептических препаратов (АЭП). Их синтез стимулируется высоким процентом (20—30) резистентных эпилепсии, широкой распространенностью политерапии (30—40%) и, естественно, стремлением создать препарат, с наилучшим соотношением эффективности и переносимости, характеризующийся широким спектром действия, простотой применения, отсутствием фармакокинетических взаимодействий и быстрым титрованием. Российская эпилептология, все глубже ассоциируясь с международной, участвует во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных АЭП. Постоянно сокращается временной период между появлением нового АЭП и внедрением его в России. Так, из разработанных за последнее десятилетие препаратов, а это фелбамат (талокса), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин), тиагабин (габитрил), вигабатрин (сабрил), окскарбазепин (трилептал), зонисамид (эксцегран), леветирацетам (кеппра). Два — топамакс и кеппра уже широко используются в России. Фелбамат проходил клинические испытания в нашей стране, но был отозван производителем. Вигабатрин зарегистрирован Фармакологическим комитетом, но отсутствует в широкой продаже, окскарбазепин готовится к регистрации, остальные препараты проходят клиническое испытание.

Клинический опыт применения топамакса в России превышает 3 года, леветирацетама (кеппры) составляет около года. Кеппра является одним из последних АЭП, синтезированных и внедренных в клиническую практику: он лицензирован в США в 1999 г., в России в 2003 г. Несмотря на столь малый срок, число публикаций по его применению лавинообразно растет. На последнем европейском конгрессе по эпилептологии (Вена, 2004) при рассмотрении проблемы терапии эпилепсии наибольшее количество докладов было посвящено топамаксу и кеппре.

Основу молекулы кеппры составляет пятиугольное кольцо широко применяемого ноотропного средства — пирацетама. Химическая формула: (S)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide. Препарат характеризуется хорошей растворимостью в воде, а следовательно, быстрой полной абсорбцией после перорального применения, линейностью фармакокинетики, отсутствием влияния на микросомальные ферменты печени и тем самым на метаболизм других лекарств (в том числе АЭП и оральных контрацептивов), чему способствует также малое связывание с белками крови [24]. Все это позволяет рассматривать кеппру как «идеальный» АЭП.

Особый интерес представляет то, что этот препарат создан на основе пирацетама и потому, помимо ноотропного, оказывает мощное антиэпилептическое действие. С этих позиций кеппру можно назвать уникальным АЭП, особенно если принять во внимание тот факт, что классические АЭП в той или иной степени сами обладают седативными свойствами и в ряде случаев отрицательно влияют на когнитивные функции.

Интересным представляется тот факт, что еще в 80—90-е годы XX столетия в периодических изданиях неоднократно рассматривался вопрос о возможности применения ноотропов при эпилепсии. Мы располагаем несколькими случаями высокоэффективного применения пирацетама в терапии статуса миоклонических эпилептических припадков (В.А. Карлов — собственные наблюдения).

Материал и методы

В анализ включены 31 больной труднокурабельной парциальной эпилепсией в возрасте 19—51 год и 2 пациента с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Резистентными считали случаи неэффективной терапии с использованием многих АЭП в прошлом и во время настоящего исследования при применении одного или нескольких АЭП в предельных суточных дозах, не вызывавших выраженных побочных эффектов, в которых эпилептические припадки не исчезали и существенно снижали качество жизни.

Среди пациентов преобладали женщины — 24 (75,8%), что, видимо, определялось специфичностью научного направления кафедры в эпилептологии. Основной эпилептический очаг локализовался в височной зоне у 19 (61,3%), в лобной у 6 (19,4%) пациентов, в теменно-затылочной у 1 (3,2%) больного. У 5 (16,1%) больных идентификация эпилептического фокуса оказалась невозможной. У одного из этих пациентов из-за неадекватного состояния не удалось провести электроэнцефалографию при первичном обращении, а данные предыдущих аппаратных обследований не были представлены, хотя заболевание началось в детстве.

Соотношение симптоматических (42%) и криптогенных (58%) форм парциальной эпилепсии приближалось к 2:3. Грубые структурные изменения вещества головного мозга включали корковую дисплазию, рубцово-атрофические изменения, единичные и множественные кисты, гиппокампальный склероз.

Преобладали случаи с длительностью заболевания более 10 лет (75,8%). Наиболее часто регистрировалось сочетание парциальных и вторично-генерализованных эпилептических припадков (70,0%). Парциальные припадки без вторичной генерализации встречались значительно реже (16,1%), при этом частота их, как правило, была высокой. Мономорфные вторично-генерализованные припадки наблюдались в 9,7% случаев. У 1 (3,2%) пациента регистрировались мономорфные гипермоторные припадки сна (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных парциальной эпилепсией

Как видно из табл. 2, в подавляющем большинстве случаев (80,7%) терапия проводилась двумя препаратами в различном сочетании как с индукторами микросомальных ферментов печени — карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом/бензоналом, так и с неиндукторами — вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом и бензодиазепинами. Базовая монотерапия использовалась лишь в 16,1% случаев — как правило, при плохой переносимости АЭП (выраженные побочные явления вплоть до развития интоксикации при титровании второго препарата). Два ферментиндуцирующих препарата применялись в 25,8% случаев — такое сочетание позволяло добиваться наилучшего результата у конкретного пациента. Длительность приема фоновых АЭП до назначения кеппры составила не менее 3 мес. Суточные дозы и концентрации базовых АЭП во всех наблюдениях были достаточными.

Таблица 2. Фоновая терапия с труднокурабельной парциальной эпилепсией (до назначения кеппры)

Из изложенного видно, что подавляющее большинство наблюдений было представлено труднокурабельной височной эпилепсией с полиморфными припадками высокой частоты при длительности заболевания более 10 лет.

Первоначальная доза кеппры составила 1000 мг/сут при двукратном приеме. В случае недостаточной эффективности ее доводили до 2000 мг, а в отдельных случаях до 3000 мг. Увеличение дозы на 500 мг осуществляли еженедельно с учетом переносимости. При этом дозы базовых АЭП не меняли.

Помимо электроэнцефалографии, до назначения кеппры и после стабилизации состояния (через 2 и 3 мес), в те же сроки проводили оценку качества жизни по 5-балльной аналоговой шкале [4]. Учитывая, что основную группу больных составляли лица женского пола, определяли влияние препарата на менструальную функцию. Результаты

Данные об эффекте терапии приведены в табл. 3 и 4.

Таблица 3. Эффект терапии при применении кеппры в качестве дополнительного АЭП

Таблица 4. Зависимость эффекта от дозы кеппры

Полного купирования припадков на период более 4 мес удалось достичь у 25,8% больных. При этом в 3/4 случаев ремиссия была достигнута уже при суточной дозе кеппры 1000 мг! В этой подгруппе преобладали криптогенные формы эпилепсии с височной локализацией эпилептического очага. Ремиссия зафиксирована у 1 больного с гиппокампальным склерозом, клинически проявлявшимся сочетанием простых и сложных парциальных припадков, и у 7 — с наличием до назначения кеппры как парциальных, так и генерализованных приступов.

Практически во всех наблюдениях с урежением припадков более чем до 75% изначальный эффект также регистрировался при суточной дозировке кеппры 1000 мг, однако ввиду его недостаточности дозу этого препарата увеличили до 1500—2000 мг/сут. Соотношение парциальных и вторично-генерализованных припадков при этом было сходным с таковым в подгруппе больных с ремиссией.

Основную подгруппу составили 15 (48,4%) больных, у которых частота эпилептических припадков уменьшилась более чем на 50%. В ней также преобладали пациенты с сочетанием парциальных (простых/ сложных) и вторично-генерализованных эпилептических припадков (10 человек). Среди больных с парциальными приступами такая степень улучшения была достигнута у 3, при моносимптомных вторично-генерализованных припадках — у 2.

Эффект кеппры при парциальной эпилепсии оказался недостаточным лишь у 4 (12,9%) больных. У одного с лобным фокусом были частые (до трех в неделю) вторично-генерализованные судорожные припадки во время сна, назначение кеппры в максимальной дозе (3000 мг/сут) не привело к выраженному снижению их частоты, структура припадков также не изменилась, однако был зафиксирован выраженный нормотимический эффект, поэтому пациент продолжает принимать кеппру по 2000 мг/сут. У другого пациента с грубой кортикальной дисплазией практически еженедельно регистрировался статус генерализованных судорожных припадков и суточная доза была доведена до 2500 мг. Частота приступов снизилась незначительно также у больного с симптоматической парциальной эпилепсией с гипермоторными припадками сна. И только в одном случае препарат был отменен из-за побочных проявлений: тошнота, головная боль, головокружение, тремор возникли уже при дозе 500 мг/сут. У этого больного на протяжении трех предшествовавших лет наблюдалось тяжелое депрессивное состояние, из которого он только перед исследованием вышел.

У одного больного в период титрования дозы отмечались легкая сонливость и чувство внутренней тревоги, которые исчезли спустя 5 дней. И в одном наблюдении имело место снижение массы тела на 5 кг за 3 мес.

Анализ ЭЭГ после применения кеппры при парциальной эпилепсии выявил существенное снижение индекса пароксизмальной активности. В большинстве наблюдений генерализованная эпилептиформная активность замещалась фокальной. В 7 (22,6%) случаях после присоединения кеппры генерализованная эпилептиформная активность редуцировала до отдельных фокальных острых волн лобной локализации (см. рисунок).

Применение 5-балльной аналоговой шкалы практически во всех случаях (за исключением трех, когда кеппра оказалась недостаточно эффективной) выявило повышение качества жизни пациентов. Очень важен тот факт, что положительный клинический эффект в отдельных случаях достигался даже при недостаточной эффективности препарата в отношении припадков, и именно благодаря его ноотропному действию.

Обсуждение

Кеппра продемонстрировала высокую эффективность у больных медикаментозно-резистентной эпилепсией при использовании в качестве дополнительного препарата в комбинации с базовыми АЭП разного механизма действия. Медикаментозная ремиссия на период более 4 мес достигнута в 25,8% наблюдений, урежение припадков более чем на 75% — в 12,9%, более чем на 50% — в 48,4%. Недостаточный эффект либо его отсутствие зафиксированы лишь в 12,9% наблюдений. Полученные данные отражают несколько более высокую эффективность препарата по сравнению с показателями обзора, проведенного на материале исследования 1400 пациентов с разными формами резистентной эпилепсии, где полная ремиссия была достигнута у 17,2% пациентов, урежение приступов более чем на 50% — у 49% [26]. Это частично может объясняться недостаточным сроком проспективного наблюдения. На чрезвычайно высокую эффективность кеппры в качестве дополнительного средства терапии труднокурабельной парциальной эпилепсии обращают внимание и другие авторы [12, 30]. По их данным, эффективность кеппры возрастала параллельно увеличению ее суточной дозы с максимальным клиническим эффектом у взрослых при дозе 3000 мг/сут.

Препарат оказался эффективным при сочетании как с ферментиндуцирующими АЭП, так и с «неиндукторами». В литературе высказано убеждение, что существующее положение, согласно которому в случае политерапии следует подбирать АЭП с разными механизмами действия, не находит подтверждения на практике [29], а основой является эмпирический опыт врача [15]. У всех больных до настоящей схемы терапии были апробированы различные комбинации АЭП, в том числе у некоторых применялись такие препараты последней генерации, как топирамат, тиагабин и габапентин, однако их эффективность также оказалась недостаточной.

Поскольку препарат не метаболизируется в печени и большая его часть (2/3) выделяется в неизмененном виде, его можно без особых опасений назначать в качестве дополнительного АЭП. Возможность широкого применения кеппры в качестве add-on препарата также обусловлена тем, что при его назначении феномен парадоксального учащения эпилептических припадков наблюдается крайне редко — не чаще, чем при использовании плацебо [17]. В настоящем исследовании парадоксального учащения припадков не отмечено ни в одном случае. В литературе учащение припадков при приеме кеппры описано у 23,2% больных, а именно у детей и подростков [14].

Очень важным показателем эффективности терапии явилось то, что пациенты отмечали повышение качества жизни, вероятно, в связи с нормотимическим и ноотропным действием кеппры. Положительное влияние препарата на когнитивные функции зафиксировано при применении его у детей и подростков с трудностями обучения [8].

Применение кеппры в составе комплексной терапии труднокурабельной эпилепсии сопровождалось хорошей переносимостью, что согласуется с данными других исследователей [19]. Только в одном случае потребовалась отмена препарата уже в дозе 500 мг/сут из-за появления тошноты, головной боли, головокружения и тремора (см. выше). На осторожность применения кеппры у пациентов с психическими отклонениями в виде депрессивных, психотических и поведенческих нарушений в анамнезе обращают внимание многие авторы [11, 21].

Одна больная похудела на 5 кг за последние 3 мес, в дальнейшем масса тела у нее стабилизировалась. Сама пациентка объясняет данное обстоятельство ведением более активного образа жизни. Повышение работоспособности с улучшением когнитивных функций обусловлено, вероятно, ноотропным действием пирролидонов. По результатам другого исследования [10], в 2 случаях из 98 за 6 мес наблюдения отмечалось повышение массы тела.

Среди причин отмены кеппры, согласно полученным в настоящем исследовании данным, на первом месте недостаточная эффективность препарата, выявленная у 2 (6,5%) больных. Это ниже показателей, приведенных в других публикациях [28]. Еще в одном наблюдении, несмотря на недостаточность эффекта кеппры, больной продолжил ее прием ввиду улучшения качества жизни. Таким образом, после 4 мес приема препарата его продолжали принимать 90,3% больных. В литературе описаны наблюдения применения кеппры без каких-либо побочных проявлений на протяжении более 8 лет [22].

Мы располагаем несколькими наблюдениями эффективности препарата в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии, однако материал еще накапливается. Имеются сообщения о последующем переводе больных на монотерапию кеппрой [9], о назначении препарата при впервые диагностированной парциальной [6] и первично-генерализованной [13] эпилепсии.

Учитывая, что в подавляющем большинстве наблюдений кеппра использовалась у женщин, мы проанализировали ее влияние на репродуктивную функцию. Так как препарат является «неметаболизирующимся», логично было предположить, что он не будет оказывать влияния на менструальную функцию. Ни у одной из наших больных изменения характеристик менструального цикла зарегистрировано не было, однако малочисленность наблюдений пока не позволяет сделать обоснованных выводов. Опубликованные данные [7] свидетельствуют о том, что снижения эффективности оральных контрацептивов при совместном использовании с кеппрой не происходит. Ввиду короткого периода использования препарата в клинике регистр по тератогенному профилю кеппры еще накапливается, однако экспериментальные данные свидетельствуют о низком уровне ее тератогенности [31]. Можно присоединиться к мнению S. Arroyo и P. Crawford [7] о возможности использования кеппры во время беременности, если эффективность терапии существенно превышает риск применения препарата [5]. Кроме того, пирролидоны достаточно широко используются в акушерской практике при различных осложнениях беременности. Что касается периода грудного вскармливания, то следует учитывать низкую связывающую способность кеппры протеинами плазмы крови, следовательно, он должен поступать с молоком матери к ребенку. Указанные выше характеристики кеппры могут служить основанием для дальнейшего изучения этого вопроса.

Препарат оказался эффективным при использовании у пожилых людей. Частота побочных проявлений в этой группе не отличалась от таковой у пациентов молодого и зрелого возраста, это были главным образом проявления со стороны ЦНС (сонливость, астения, головокружение). Согласно данным литературы, снижения дозы препарата в таких случаях, как правило, не требуется, если у больного не нарушена выделительная функция почек [16].

Эффективность кеппры, как говорилось выше, была изучена также у двух больных с идиопатической генерализованной эпилепсией. Обычно это курабельная форма заболевания, однако не всегда. Поэтому приводим эти наблюдения.

Больная Я., 22 лет. Приступы с 16 лет. Генерализованные тонико-клонические пробуждения и частые — почти ежедневные миоклонии пробуждения — роняет предметы. На ЭЭГ регистрируются характерные разряды генерализованных билатерально синхронных симметричных полиспайк-волн. Диагностирована ювенильная миоклоническая эпилепсия. Предшествующее лечение депакином и топамаксом способствовало учащению и усилению миоклоний, а также появлению признаков непереносимости препаратов, ввиду чего депакин пришлось отменить. Другие АЭП, в том числе суксилеп, оказались неэффективны. Миоклонии были полностью устранены и ЭЭГ нормализовалась после назначения кеппры в суточной дозе 1000 мг.

Больная К., 22 лет. Болезнь дебютировала в 17 лет миоклониями век. Однако к врачу обратилась только через 2 года после развития генерализованного тонико-клонического припадка. Моргания частые спонтанные или провоцируемые фотогенно. Они наблюдались на приеме и во время записи ЭЭГ при проведении фотостимуляции: частое мигание (трепетание век) с закатыванием глазных яблок вверх. Приступ сопровождается возникновением электрографических коррелятов типичного абсанса, при этом сознание сохранено, и лишь при длительности припадка более 5 с нарушается контакт с больной. Диагностирована идиопатическая генерализованная эпилепсия в форме миоклонии век с абсансами. Концентрация депакина в плазме крови доведена до 100 мкг/мл. Доза топамакса составила в конечном итоге 300 мг/сут при массе тела больной около 50 кг. Эффективной оказалась доза кеппры 500 мг 2 раза в сутки с последующим переводом на монотерапию кеппрой. Отмечено полное устранение приступов и резкое угнетение эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Серьезной проблемой при устранении припадков и обсуждении тактики дальнейшего ведения больного могут быть сохраняющиеся и даже нарастающие эпилептиформные изменения на ЭЭГ. Приводим наблюдение, когда прогрессирующие изменения на ЭЭГ удалось устранить только с помощью кеппры.

Соматически здорова. Психика нормальна. В неврологическом статусе отклонений нет. При МРТ в режиме Т2 обнаружен небольшой очаг повышенной плотности в левой теменной доле, расцененный как последствия ушиба головного мозга.

На ЭЭГ после предъявления нагрузок зарегистрирован коррелят простого абсанса. При полиграфии ночного сна в стадии 2 фазы медленного сна зарегистрирована спайк-волновая активность лобной локализации.

Назначен депакин, начиная с дозы с 300 мг 1 раз в сутки, постепенно дозу повышали до 900 мг/сут, на фоне чего развился генерализованный судорожный приступ. Доза депакина была увеличена до 1500 мг/кг (масса тела больной более 75 кг).

На ЭЭГ резко отрицательная динамика: повторяющиеся после начала гипервертиляции корреляты типичных абсансов. Переведена на депакин в сочетании с топамаксом. В течение 1,5 лет припадков не было, однако ЭЭГ не нормализовалась, более того, отмечена явная тенденция к нарастанию изменений. Регистрировались частые пароксизмы коррелятов типичного абсанса, провоцировавшиеся как спонтанно, так и при проведении гипервентиляции и ритмической фотостимуляции. Назначена кеппра в дозе 500 мг 2 раза в сутки. В течение месяца ЭЭГ полностью нормализовалась (см. рисунок). Топамакс отменен. Депакин пока сохранен в дозе 300 мг 2 раза в сутки.

ЭЭГ больной 37 лет с коррелятами абсанса на фоне комбинированной терапии (а) и после (б) присоединения кеппры в дозе 1000 мг/сут (депакин+кеппра).

Это наблюдение интересно также лобной локализацией очага, вызывающего, в частности, абсансную активность на ЭЭГ, что уже давно является предметом нашего специального исследования [1—3]. О нормализующем влиянии кеппры на ЭЭГ у больных эпилепсией сообщалось в литературе [18].

Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно констатировать высокую эффективность кеппры в отношении парциальных фармакорезистентных форм эпилепсии при назначении в качестве дополнительного к разным АЭП препарата у больных с парциальными и генерализованными припадками. Крайне важен тот факт, что у большинства пациентов он оказался эффективным уже в дозе 1000 мг. Это отражает высказанное в литературе убеждение в том, что если АЭП эффективен, то его действие проявляется уже при невысоких и средних терапевтических дозах [23]. Ни в одном из наблюдений не зафиксировано парадоксальной реакции на введение кеппры в виде учащения или появления другого типа приступов. Положительный клинический эффект коррелировал с улучшением характеристик ЭЭГ. Переносимость препарата была превосходной, за исключением одного наблюдения — у пациента с изначальными психическими отклонениями. Зарегистрированные побочные эффекты развились со стороны ЦНС, кроме одного случая снижения массы тела. У подавляющего большинства больных отмечено улучшение качества жизни, даже при недостаточной эффективности кеппры в отношении припадков. Препарат не влияет на здоровье женщины, и обычно не требуется снижения его дозы у больных старшего возраста. Высокая эффективность кеппры при использовании в составе комплексной терапии свидетельствует о перспективности ее применения при разных формах эпилепсии. По клиническим (эффективность, переносимость), фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам кеппра приближается к «идеальному» АЭП.

Источник