Дезогестрел и левоноргестрел в чем разница
Широкие возможности современных оральных контрацептивов
1960 год: в США поступили в продажу первые оральные комбинированные контрацептивы (КОК). Американскому биологу Грегори Пинкусу (Gregory Pincus) принадлежит разработка такого препарата, как Enovid, который имел в своем составе местранол в дозировке 150 (!) мкг.
Прием препарата хоть и гарантировал защиту от нежелательной беременности, но в тоже время во многих случаях приводил к фатальным осложнениям. К примеру, смертность от тромбоэмболии в 60-е годы XX века возросла на 40 %. Фармакологи со всего мира совершенствовали не только прогестагены, расширяя показания к применению КОК, существенным изменениям подвергся и эстрогенный компонент. Снижение дозы эстрогенов до 50 мкг привело к значительному сокращению числа осложнений.
Обучение методам контроля рождаемости в Пуэрто-Рико, 1960 год. (Хэнк Уокер / Коллекция изображений LIFE)
В настоящее время на фармацевтическом рынке существует огромное количество оральных контрацептивов, которые не только соответствуют критериям приемлемости ВОЗ к контрацепции у молодых женщин, но и обладают множеством дополнительных эффектов помимо контрацептивного. Грамотное врачебное консультирование играет ключевую роль в выборе пациентки: будет ли она предохраняться от беременности вообще, и если да, то насколько она будет привержена к данному методу контрацепции.
Итак, при подборе метода вопросы противопоказаний, сопутствующей патологии, индивидуальных потребностей остались позади, был сделан выбор в пользу оральных контрацептивов. Кратко рассмотрим основные компоненты, входящие в состав современных контрацептивов, и их возможности.
Гестоден
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: выраженная антиэстрогенная, незначительная андрогенная и антиминералокортикоидная активность.
Гестоден — хорошо изученный прогестаген, имеющий высокий профиль безопасности и переносимости.
Примеры торговых наименований: Гестарелла, Линдинет 20, Логест (20 мкг ЭЭ + 75 мкг гестоден), Линдинет 30, Фемоден (30 мкг ЭЭ + 75 мкг гестоден).
Левоноргестрел
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: антиэстрогенная и относительная андрогенная активность.
Левоноргестрел — золотой стандарт, с которым сравнивают все новые контрацептивы в клинических исследованиях. Достаточно хорошо изученный прогестаген с высоким профилем безопасности и переносимости. Впервые начал применяться в 1968 г. Имеет низкие риски тромбоэмболических осложнений.
Примеры торговых наименований: Ригевидон (30 мкг ЭЭ+0,150мг ЛНГ), Три-Регол (трехфазный КОК), Триквилар (трехфазный КОК), Модэлль Либера (20 мкг ЭЭ, 10 мкг ЭЭ+100 мкг ЛНГ). В эту же группу можно отнести такие средства экстренной контрацепции, как Эскапел, Модэлль 911 (1,5 мг ЛНГ), Постинор (0,75 мг ЛНГ).
Дезогестрел
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: антиэстрогенная и относительная андрогенная активность, слабая глюкокортикоидная активность.
Дезогестрел — один из наиболее изученных прогестагенов. Впервые начал применяться в 1981 г. Обладает высокой селективностью действия. КОК с дезогестрелом не оказывают клинически значимого влияния на углеводный обмен, артериальное давление, в некоторых случаях способны улучшать липидный спектр крови. Может применяться в монорежиме для контрацепции в послеродовом периоде кормящими женщинами.
Примеры торговых наименований: Модэлль мам, Лактинет, Чарозетта (75 мкг дезогестрел), Новинет, Мерсилон (20 мкг ЭЭ + 0,150 мг дезогестрел), Регулон, Марвелон, Три-мерси (30 мкг ЭЭ + 0,150 мг дезогестрел).
Диеногест
Производное тестостерона.
Взаимодействие с рецепторами: антиандрогенная активность, выраженная антиэстрогенная активность, за счет которой используется в лечении эндометриоза (Визанна).
Диеногест — контрацептив, являющийся сравнительно новым производным тестостерона. На фоне приема не отмечается снижения минеральной плотности костной ткани, а также существенного влияния на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и уровень гликированного гемоглобина.
Примеры торговых наименований: Силуэт, Жанин (30 мкг ЭЭ + 2 мг диеногест).
Хлормадинона ацетат
Производное прогестагена.
Взаимодействие с рецепторами: выраженная антиандрогенная, антиэстрогенная и глюкокортикоидная активность.
Хлормадинона ацетат — препарат, способный замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект как эндогенных, так и экзогенных андрогенов.
Примеры торговых наименований: Белара (30 мкг ЭЭ + 2 мг ХМА).
Ципротерон
Производное прогестагена.
Взаимодействие с рецепторами: выраженная антиандрогенная, антиэстрогенная и глюкокортикоидная активность.
Ципротерон оказывает наиболее сильное антиандрогенное действие. Контрацептивы с ципротероном имеют в показаниях лечение гиперандрогении и андрогензависимые состояния (акне, себорея, алопеция, гирсутизм).
Примеры торговых наименований: Хлое, Диане-35, Модэлль пьюр (35 мкг ЭЭ + 2 мг ципротерон).
Дроспиренон
Производное спиронолактона.
Взаимодействие с рецепторами: антиандрогенная, антиэстрогенная, антиглюкокортикоидная и антиминералокортикоидная активность.
Дроспиренон — высокоселективный прогестаген, единственное производное спиронолактона. Контрацептивы с дроспиреноном могут использоваться для контрацепции при наличии акне, гормонозависимой задержке жидкости и других симптомах ПМС.
Примеры торговых наименований: Джес, Димиа, Модэлль тренд (20 мкг ЭЭ + 3 мг дроспиренон), Ярина, Мидиана, Модэлль про, Видора (30 мкг ЭЭ + 3 мг дроспиренон).
Источники:
1. World Health Organization. Reproductive Health. Medical eligibility criteria for contraceptive use. – World Health Organization, 2015. – 267 p.
2. Schindler A. E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives //International journal of endocrinology and metabolism. – 2013. – Т. 11. – №. 1. – С. 41.
3. Archer D. F. et al. Efficacy and safety of a low-dose monophasic combination oral contraceptive containing 100 mg levonorgestrel and 20 mg ethinyl estradiol (Alesse®) //American journal of obstetrics and gynecology. – 1999. – Т. 181. – №. 5. – С. S39-S44.
4. Lidegaard Ø. et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study //Bmj. – 2009. – Т. 339. – С. b2890.
5. Wiegratz I., Kuhl H. Metabolic and clinical effects of progestogens //The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care. – 2006. – Т. 11. – №. 3. – С. 153-161.
Средства заместительной гормонотерапии (часть II)
Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты
МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.
К монофазным препаратам относятся:
Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;
Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;
Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;
Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;
Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.
ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.
К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:
Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);
Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);
Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);
Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).
ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.
Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).
Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.
Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.
Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.
Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.
К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.
Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.
Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.
При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.
Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.
Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).
Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.
Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.
Современная гормональная контрацепция: эволюция и тромбофилические риски
На сегодняшний день гормональные контрацептивы, содержащие синтетические аналоги половых стероидов, во всем мире считаются самым эффективным и популярным методом предохранения от нежелательной беременности.
История развития гормональной контрацепции начинается в 1950-х гг. с создания препаратов, содержащих синтетические аналоги гестагенов [1]. Их контрацептивные возможности были открыты при использовании у животных норэтинодрела. Норэтинодрел (первое производное тестостерона) вызывал стойкое подавление овуляции за счет угнетения секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что предупреждало наступление беременности [2]. В дальнейшем было установлено, что добавление к прогестагену синтетического эстрогена потенцирует его антигонадотропное действие и улучшает регуляцию менструального цикла [3].
По сравнению с современными препаратами первые гормональные контрацептивы содержали значительно более высокие дозы синтетических стероидов. В этой связи их прием у многих женщин сопровождался побочными эффектами: чаще всего тошнотой, головной болью, депрессией, болезненностью молочных желез, прибавкой массы тела и появлением акне. Кроме того, среди женщин, использующих гормональные контрацептивы, выросла частота артериальных и венозных тромбозов [4, 5].
За 50 лет произошла значительная эволюция гормональной контрацепции: появились низко- и микродозированные препараты, созданы препараты с компонентами, максимально приближенными к эндогенным гормонам, разработаны новые режимы и пути введения контрацептивов. Все это привело к значительному уменьшению частоты нежелательных эффектов и существенно повысило коплаентность использования гормональной контрацепции [1, 4, 6]. Результаты масштабных эпидемиологических исследований доказали, что современные низкодозированные гормональные контрацептивы не оказывают клинически значимого неблагоприятного воздействия на параметры гомеостаза и являются безопасным методом предохранения от нежелательной беременности у здоровых некурящих женщин моложе 40 лет [6–9].
Эстрогенный и гестагенный компоненты в составе гормональных контрацептивов выполняют разные функции. Так, прогестагенный компонент обеспечивает непосредственную защиту от нежелательной беременности. Связываясь в матке с прогестероновыми рецепторами, он по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию лютеинизирующего гормона в передней доле гипофиза и предотвращает овуляцию. Прогестагены обладают также дополнительными контрацептивными свойствами: повышают вязкость цервикальной слизи, препятствуя транспорту спермы, и вызывают атрофические изменения эндометрия, обеспечивая защиту от имплантации.
Эстрогенный компонент потенцирует контрацептивный эффект прогестагена. Взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами в матке, также по механизму обратной связи он блокирует выброс фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза и предотвращает развитие доминантного фолликула. Однако основная функция эстрогеновой составляющей заключается в стабилизации эндометрия и обеспечении контроля менструального цикла [10].
Необходимо отметить: гормональные контрацептивы не приводят к полному блокированию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и потому не вызывают симптомы эстрогендефицита. Их применение оказывает стабилизирующее влияние на синтез эндогенных гормонов в течение менструального цикла, пиковые колебания которых могут являться триггерами развития гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоидных и фиброматозных гетеропий. Кроме того, предотвращая овуляцию, синтетические стероиды обеспечивают сохранность фолликулярного аппарата яичников [10, 11].
Эстрогенный компонент в большинстве комбинированных препаратов представлен этинилэстрадиолом. Это синтетический эстроген, по структуре сходный с эндогенным эстрадиолом, но отличный от него по метаболизму и биологической активности [10].
Эндогенный эстрадиол метаболизируется в печени, где он превращается в низкоактивный эстрон (E1) и неактивный эстрона сульфат (E1S). Оставшийся в небольшом количестве эстрадиол поступает в циркулирующую кровь и образует комплексы с сывороточными белками: альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Эстрадиол с ГСПС транспортируется к тканям-мишеням, а с альбумином (всего около 5% от исходного) остается биологически активным.
В отличие от эндогенного эстрадиола синтетический этинилэстрадиол за счет наличия у него дополнительной 17-альфа-этинильной группы подвергается длительной рециркуляции в печени: деконъюгируется в желудочно-кишечном тракте, экскретируется в желчь, реабсорбируется в кровь и вновь возвращается в печень в активной форме. В результате происходит длительное взаимодействие этинилэстрадиола с печеночными ферментами, проявляющееся в сотни раз более выраженным влиянием на системные параметры в сравнении с эндогенным эстрадиолом. Кроме того, поступая в кровь, этинилэстрадиол не образует комплексы с ГСПС, а практически полностью связывается с альбуминами плазмы. В результате биодоступность этинилэстрадиола составляет около 45% от исходной, что в несколько раз превышает биодоступность эндогенного эстрадиола [10, 12].
С особенностями метаболизма этинилэстрадиола (длительное взаимодействие с печеночными ферментами, наличие активного синтетического эстрогена в сыворотке крови) связано развитие таких побочных эффектов, как тошнота, головная боль, болезненность молочных желез, прибавка массы тела, появление акне, негативное влияние на свертывающую систему крови, уровень холестерина и инсулинорезистентность [10, 12].
Особенно выраженные эстрогензависимые побочные эффекты имели первые контрацептивные средства, содержащие 150 мкг этинилэстрадиола. С переходом на препараты, содержащие менее 40 мкг этинилэстрадиола, их переносимость значительно улучшилась [1, 4], а также более чем в два раза снизилась частота развития тромбофилических осложнений [13]. Минимальное количество этинилэстрадиола, содержащееся в некоторых контрацептивах, составляет 15–20 мкг в сутки, и дальнейшее снижение его дозы нецелесообразно в связи с ухудшением контроля цикла [1, 4, 6].
В последние годы были созданы контрацептивы с другими синтетическими эстрогенами: эстрадиола валератом и 17-бета-эстрадиолом (рис. 1). Эстрадиола валерат по своей структуре приближен к натуральному эстрогену, но наличие остатка валериановой кислоты несколько изменяет его метаболизм. После приема внутрь он расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Валериановая кислота быстро метаболизируется, а эстрадиол в ходе всасывания в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и первого пассажа через печень расщепляется на малоактивные метаболиты: эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид [14].
17-бета-эстрадиол имеет такую же структуру, что и эндогенный эстрадиол, поэтому метаболизируются они в организме одинаково. Другими словами, после приема внутрь 17-бета-эстрадиол подвергается метаболизму уже при первом прохождении через печень и затем почти наполовину связывается в крови с ГСПС.
Биодоступность 17-бета-эстрадиола и эстрадиола валерата эквивалентна эндогенному эстрадиолу и составляет 3–5%, что обеспечивает клинически незначимое влияние на метаболические параметры в организме и низкую частоту развития побочных реакций [10, 12, 15].
В отличие от почти постоянной эстрогенной составляющей, прогестагенный компонент в гормональных контрацептивах представлен целям рядом синтетических производных прогестерона, тестостерона и спиронолактона (табл. 2) [20, 21].
К производным прогестерона относятся производные 17-альфа-гидроксипрогестерона – прегнаны (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат) и производные 19-норпрогестерона – норпрегнаны (номегестрола ацетат, демегестон, промегестон и тримегестон).
Производные тестостерона или 19-нортестостерона также подразделяются на две группы: эстраны (норэтистерон, норэтинодрел, линестренол) и гонаны (норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, этоногестрел, гестоден и норгестимат). Дезогестрел обладает высокой селективностью, высокой прогестагенной активностью и сродством к прогестероновым рецепторам. Дезогестрел способствует уменьшению объема кровопотери и защите эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. Этоногестрел представляет собой активный метаболит дезогестрела и обладает всеми его свойствами. Этоногестрел входит в состав современных гормональных контрацептивов пролонгированного действия – влагалищного кольца НоваРинг и подкожного имплантата Импланон НКСТ. В последние годы были созданы два гибридных прогестагена: производное тестостерона – диеногест и производное спиронолактона – дроспиренон.
Все синтетические прогестагены, входящие в состав современных гормональных контрацептивов, обладают антигонадотропным действием, надежно подавляют овуляцию, обеспечивая высокий контрацептивный эффект, и блокируют эстрогенное влияние на эндометрий, предотвращая его пролиферацию. Однако они имеют различия по другим биологическим эффектам, в зависимости от которых гормональные контрацептивы приобретают дополнительные свойства (табл. 3) [20].
Синтетические прогестагены ввзаимодействуют в организме не только с прогестероновыми рецепторами, но и с рецепторами других стероидов: эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Идеальный прогестаген в составе гормональных контрацептивов не должен обладать иной активностью, кроме прогестагенной и антигонадотропной. На сегодняшний день самым высокоселективным является номегэстрола ацетат (производное 19-норпрогестерона), входящий в состав препарата Зоэли. Он обладает только необходимыми для предохранения от беременности антигонадотропными свойствами и не имеет других клинически значимых эффектов [15, 22, 23].
Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона (прегнаны) не являются высокоселективными стероидами: кроме антигонадотропного эффекта они оказывают еще антиандрогенное и глюкокортикоидное воздействие. Глюкокортикоидный эффект гормональных контрацептивов считается нежелательным, поскольку он может стать причиной увеличения массы тела и снижения минеральной плотности костной ткани. В то же время дополнительное антиандрогенное действие широко используется в лечебных целях у женщин с проявлениями гиперандрогении. Антиандрогенные эффекты максимально выражены у ципротерона ацетата, умеренно – у хлормадинона ацетата и отсутствуют у медроксипрогестерона ацетата [20, 21].
Наиболее многочисленную группу синтетических прогестагенов в составе гормональных контрацептивов представляют производные тестостерона. Ранние их представители – эстраны, к которым относятся норэтистерон, линестренон и норэтинодрел, – обладают добавочными эстрогенными и андрогенными свойствами. С андрогенной активностью связывают появление акне, гирсутизм, задержку жидкости в организме, изменение липидного спектра крови в сторону увеличения липопротеинов низкой плотности. Дополнительное эстрогенное действие усиливает проявление эстрогензависимых побочных эффектов у контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.
Диеногест, также производное тестостерона, является гибридным гестагеном и обладает свойствами не только гонанов, но и прогестерона, что обусловливает наличие у него антиандрогенного действия, в отличие от левоноргестрела, дезогестрела, гестодена и норгестимата, имеющих остаточный андрогенный потенциал [20, 21].
Еще один гибридный гестаген – дроспиренон является производным спиронолактона. Он объединяет в себе свойства прогестерона (антигонадотропный и антиандрогенный эффект) и антиминералокортикоидов (свойства клинически выражаются в уменьшении задержки жидкости и натрия в организме). Сочетание антиандрогенного и антидиуретического действия положительным образом влияет на здоровье женщин с синдромом поликистозных яичников, предменструальным синдромом, а также доброкачественными заболеваниями молочных желез. В последние годы появились дроспиренонсодержащие комбинированные препараты с добавлением 400 мкг фолатов (Джес плюс, Ярина плюс), позволяющие избежать возможного возникновения дефицита фолиевой кислоты при длительном приеме комбинированных гормональных контрацептивов и особенно у женщин с дефицитом фолатов.
Состав оригинальных гормональных контрацептивов, зарегистрированных в России, представлен в таблице 4.
Традиционно гормональные контрацептивы принимаются по одной таблетке в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом, во время которого происходит менструальноподобное кровотечение. Одним из путей эволюции гормональной контрацепции стало создание новых режимов с укороченным перерывом между приемами препарата. Было доказано, что при применении 24 активных таблеток, содержащих этинилэстрадиол/дроспиренон (Джес) или 17-бета-эстрадиол/номегэстрола ацетат (Зоэли), в монофазном режиме и таблеток плацебо в последующие четыре дня значительно уменьшается объем кровопотери и частота межменструальных кровотечений. Сходные данные получены для режима 26 + 2, который имеет пероральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (Клайра) [18, 24, 25].
В последние годы контрацептивы стали назначаться в лечебных целях на более длительный период без перерыва на менструальноподобное маточное кровотечение. Это обеспечивается непрерывным приемом двух-трех-четырех упаковок препарата подряд с последующим семидневным перерывом: режимы 42 + 7, 63 + 7, 84 + 7 [26]. В 2012 г. были опубликованы результаты рандомизированного многоцентрового исследования, которые продемонстрировали безопасность еще более длительного непрерывного режима приема комбинированных гормональных контрацептивов с одним перерывом на менструальноподобное кровотечение в течение пяти месяцев [27]. Убеждение в том, что менструации необходимы для профилактики злокачественных заболеваний эндометрия, ошибочно.
Известно, что при менструальном кровотечении удаляется только верхний функциональный слой эндометрия, не затрагивающий более глубокого базального, из которого развивается большинство опухолей.
По данным международных социологических исследований, наиболее популярными среди пользователей гормональной контрацепции являются пролонгированные методы – средства, которые необходимо принимать реже чем один раз в месяц или за один цикл [28–30]. К ним относятся обратимые контрацептивы пролонгированного действия и обратимые контрацептивы короткого действия. Все они вводятся трансдермально, подкожно, внутримышечно, внутриматочно или интравагинально.
Среди них выделяют комбинированные эстроген-гестагенные средства и некомбинированные (гестагенные) (табл. 5). К комбинированным контрацептивам пролонгированного действия относят вагинальное кольцо Новаринг и накожный пластырь Евра. Чисто гестагенными методами являются внутримышечные инъекции Депо-провера, внутриматочная гормональная система Мирена и подкожные имплантаты Импланон и Импланон НКСТ.
Известно, что на фоне применения гормональных контрацептивов повышается риск тромбофилических осложнений, как венозных, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, так и артериальных, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [9, 34–36].
Значимое влияние на риск развития артериальных тромботических осложнений оказывают такие факторы, как курение, возраст старше 40 лет, гипертония, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет. Все они, будучи независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, могут увеличивать риск развития инсульта и инфаркта у женщин, использующих контрацептивы с этинилэстрадиолом [39–43].
Так, курение помимо негативного влияния на дыхательную систему и организм в целом обсусловливает высокий риск развития артериальных тромботических осложнений [44]. По данным Всемирной организации здравоохранения [37, 45], количество случаев развития инфаркта миокарда у некурящих женщин моложе 35 лет, как принимающих, так и не принимающих гормональные контрацептивные препараты, составляет 4 на 10 тыс. женщин в год. У молодых курящих женщин, не использующих методы гормональной контрацепции, показатель артериальных тромбозов в два раза выше и увеличивается с возрастом еще в 20 раз. При приеме комбинированных контрацептивов у женщин молодого возраста курение повышает частоту артериальных тромботических осложнений в 10 раз (около 40 случаев на 10 тыс. женщин в год), а у женщин после 35 лет – в сотни раз (485 случаев на 10 тыс. женщин в год).
В отличие от артериальных тромботических осложнений частота венозных тромбозов на фоне приема гормональных контрацептивов увеличивается. В этой связи большинство исследований, посвященных изучению влияния синтетических аналогов половых гормонов на систему свертывания крови, ограничивается областью венозных тромбоэмболических осложнений – тромбоэмболией легочной артерии и тромбозом глубоких вен.
Было проведено несколько крупный исследований, оценивающих возможный риск венозных тромбоэмболий при применении различных видов гормональных контрацептивов [34, 46–48, 49–51]. В целом вероятность осложнений на фоне гормональной контрацепции повышается (преимущественно в виде тромбозов глубоких вен), но она значительно меньше, чем при беременности и в послеродовом периоде.
Так, среди женщин репродуктивного возраста, некурящих и не принимающих гормональные контрацептивы, относительный риск развития венозных тромбозов составляет, по разным данным, от 2,1 до 4,7 случаев на 10 тыс. женщин в год. Во время беременности этот риск возрастает в среднем в шесть раз – до 9,5–30 случаев на 10 тыс. женщин в год. В первые шесть – восемь недель послеродового периода частота венозных тромбозов увеличивается еще более значимо – в 14 раз и оценивается разными авторами от 19,4 до 50 случаев на 10 тыс. женщин в год [34, 49, 51–53].
При использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов частота венозных тромбоэмболий составляет 6–9,9 случаев на 10 тыс. женщин в год, что в полтора-два раза выше, чем у не применяющих гормональные контрацептивы женщин репродуктивного возраста [34, 46, 49, 53, 54]. При этом данный показатель значительно варьирует в зависимости от дозы и вида эстрогенного компонента, вида прогестагена, пути введения и наличия дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболий [36, 45, 47, 49, 54, 55].
Наибольший вклад в развитие сосудистых венозных осложнений вносит патология свертывающей системы крови, причем как приобретенная (антифосфолипидный синдром), так и наследственная (мутация V фактора Лейдена в гене протромбина, дефицит протеинов С, S и антитромбина III). Самым неблагоприятным, увеличивающим риск венозных тромбоэмболий в 10–30 раз, является прием комбинированных гормональных контрацептивов у женщин с наследственной мутацией V фактора Лейдена и/или гена протромбина [36, 53, 56]. При этом варикозная болезнь не относится к дополнительным факторам риска развития как венозных, так и артериальных тромбозов при использовании методов гормональной контрацепции [19, 57].
Созданные в последние годы контрацептивы, в состав которых вместо этинилэстрадиола входят другие синтетические производные эстрогенов – эстрадиола валерат или 17-бета-эстрадиол, не оказывают неблагоприятного влияния на факторы свертывания крови. Риск тромбофилических осложнений при их приеме такой же, как у женщин репродуктивного возраста, не использующих гормональные методы контрацепции [15, 18, 19]. Но в связи с отстутствием длительных масштабных исследований, подтверждающих их безопасность (в составе гормональных контрацептивов они применяются сравнительно недавно), в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения [9] пероральные контрацептивы с новыми эстрогенами объединены в общую группу с этинилэстрадиолсодержащими средствами.
Возможный механизм тромботического влияния этинилэстрадиола заключается в его повышенной резистентности к активированному протеину С, отвечающему за антикоагулянтное звено гемостаза [58]. В качестве косвенного маркера нарушения антикоагулянтного потенциала расценивается сывороточный уровень ГСПС [47, 59]. В отличие от «натуральных» эстрогенов – эстрадиола валерата и 17-бета-эстрадиола этинилэстрадиол дозозависимо увеличивает выработку в печени данного транспортного белка, при этом практически не связываясь с ним в циркулирующей крови, что приводит к увеличению сывороточного уровня ГСПС [10, 12].
Входящие в состав контрацептивов прогестагены оказывают антагонистическое влияние на уровень ГСПС, стимулированный этинилэстрадиолом [35, 47]. Наибольшей антиэстрогенной активностью в отношении ГСПС обладает левоноргестрел. При приеме комбинированных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, сывороточный уровень ГСПС не отличается от такового у женщин, не использующих гормональные контрацептивы. Сочетание этинилэстрадиола с другими гестагенами приводит к повышению концентрации ГСПС в крови. Так, контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол с дезогестрелом, гестоденом, норгестиматом или дроспиреноном, увеличивают этот показатель в три раза, с диеногестом или ципротерона ацетатом – в четыре-пять раз [47, 59]. При применении пролонгированных методов комбинированной гормональной контрацепции сывороточный уровень ГСПС также повышается. Наибольшее неблагоприятное влияние на уровень ГСПС оказывает трансдермальный пластырь с этинилэстрадиолом и норэлгестромином (рис. 2) [35, 46, 48–50, 54, 60–62].
Контрацептивы, содержащие только гестаген, в отличие от эстрогенсодержащих средств, не оказывают неблагоприятного влияния на сывороточный уровень ГСПС [47, 59]. По данным многочисленных исследований, любые синтетические гестагены без эстрогенной составляющей не увеличивают риск тромбофилических осложнений [62]. При применении таблетированных форм, содержащих только гестагены [63], внутримышечных инъекций медроксипрогестрона ацетата [64], подкожных имплантатов, содержащих этоногестрел [65, 66], а также внутриматочной рилизинг-системы с левоноргестрелом [64] риск венозных и артериальных тромбофилических осложнений остается на таком же уровне, как и у женщин, не использующих методы гормональной контрацепции. Кроме того, не установлено повышения риска тромбозов при приеме контрацептивов, содержащих комбинации гестагенов с 17-бета-эстрадиолом или эстрадиола валератом [14, 16, 22].
При сочетании этинилэстрадиола с синтетическими гестагенами частота тромбофилических осложнений повышается, составляя в среднем 6–14 случаев на 10 тыс. женщин в год, и напрямую зависит от гестагенной составляющей. Наименьший риск венозных тромбозов среди комбинированных пероральных контрацептивов с этинилэстрадиолом имеют средства, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел и норгестимат. Частота развития венозных тромбоэмболий при их применении составляет 6–8 случаев на 10 тыс. женщин в год [38, 46, 49]. Препараты с дезогестрелом, гестоденом, диеногестом и ципротероном ассоциируются с более высокой частотой развития венозных тромбозов: 9–12 случаев на 10 тыс. женщин в год [48, 49].
Этинилэстрадиолсодержащие препараты с дроспиреноном имеют наивысший тромбофилический риск, показатель которого превышает аналогичный у средств с левоноргестрелом в полтора-два раза [35, 46, 49, 50] (однако это подтверждается не всеми исследованиями [51, 54]).
Применение трансдермального пластыря, содержащего этинилэстрадиол и норэлгестромин, сопровождается 9–14 случаями венозных тромбозов на 10 тыс. женщин в год, что в два раза выше, чем при применении перорального препарата с аналогичным составом. У вагинального кольца, в состав которого входят этинилэстрадиол и этоногестрел, в сравнении с таблетированными препаратами, содержащими дезогестрел, метаболитом которого является этоногестрел, и этинилэстрадиол в той же дозе, риск венозных осложнений в полтора раза ниже и составляет 6–11 случаев на 10 тыс. женщин в год [46, 62].