Диагноз альбинизм что это
Альбинизм
Альбинизм – группа наследственных патологий, характеризующихся нарушениями или полным отсутствием пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаза. Основными симптомами заболевания является очень светлая кожа и волосы, голубой или красноватый цвет глаз, в ряде случаев могут быть нарушения зрения. Диагностика альбинизма производится на основании настоящего статуса пациента, а также генетических исследований. Специфического лечения альбинизма на сегодняшний день нет, используют паллиативную терапию (коррекция зрения), а также существует ряд рекомендаций больным, как вести себя на солнце, защищать кожу и снизить вероятность осложнений.
МКБ-10
Общие сведения
Альбинизм – совокупность генетических патологий, при которых нарушаются процессы формирования или накопления пигмента меланина в клетках кожи, ее придатков, радужной оболочке и сетчатке глаза. Это состояние известно с древних временен, поражает лиц любой национальности или расы. Однако частота встречаемости альбинизма отличается у разных народностей – она составляет от 1:10000 до 1:2000000. Также этот показатель неодинаков для разных форм заболевания, которые в последние годы классифицируются по генетическим признакам. Ранее выделяли всего две формы альбинизма (глазную и кожно-глазную), хотя современная генетика различает, по меньшей мере, семь различных типов патологии. Кроме того, существует ряд наследственных заболеваний, симптомокомплекс которых, помимо всего прочего, включает в себя и альбинизм – например, синдром Чедиака-Хигаси, болезнь Германски-Пудлака.
Причины альбинизма
Основная причина развития альбинизма – нарушения метаболизма аминокислоты тирозина, и, как следствие, полный блок или ослабление синтеза и отложения пигмента меланина. К этому состоянию могут привести различные мутации генов, которые прямо или косвенно участвуют в процессе образования меланина. Например, наиболее тяжелая форма альбинизма – глазокожная 1А – обусловлена сложной мутацией гена alb-OCA1, расположенного на 11-й хромосоме. Он кодирует последовательность фермента тирозиназы, и при nonsense-мутациях его производство в организме полностью останавливается. В результате образование меланина также полностью прекращается, что и становится причиной тяжелого глазокожного альбинизма. Наследуется это состояние по аутосомно-рецессивному механизму.
Глазокожный альбинизм типа 2 является наиболее распространенной разновидностью данной патологии. Однако при этом генетические нарушения не затрагивают синтез тирозиназы, который сохраняется на достаточном уровне, активность и структура фермента также не страдают. Альбинизм такого типа обусловлен мутацией гена, расположенного на 15-й хромосоме. Предположительно, он кодирует протеин (Р-белок) мембраны меланосом, который отвечает за транспорт тирозина. При этой форме альбинизма проявления дефицита меланина также очень вариабельны, к тому же, пигментация может усиливаться со временем. Причины такого явления до сих пор не выяснены. Наследуется глазокожный альбинизм типа 2 по аутосомно-рецессивному типу.
Другая форма заболевания, глазокожный альбинизм типа 3 встречается почти исключительно у негроидной расы. При нем генетическими исследованиями выявлены мутации гена TRP-1, расположенного на 9-й хромосоме. Аналогичный ген у мышей отвечает за коричневую окраску шерсти, его функции у человека достоверно неизвестны. Предполагается, что он контролирует образование черной фракции меланина (эумеланина), а нарушение его структуры ведет к преимущественному синтезу коричневой разновидности пигмента. Как и другие глазокожные формы альбинизма, тип 3 передается по аутосомно-рецессивному механизму.
Каждый тип альбинизма характеризуются не только исчезновением меланина из кожи и ее придатков, но и зрительного аппарата глаза – радужной оболочки и пигментного слоя. Это приводит к нарушениям рефракции и прозрачности роговицы, астигматизму и косоглазию, фовеолярной гипоплазии сетчатки. Имеются формы альбинизма (так называемые глазные типы), которые характеризуются только поражением органов зрения. Наиболее распространенная форма глазного альбинизма передается по рецессивному типу и сцеплена с Х-хромосомой. Она обусловлена мутацией гена GPR143, кодирующего рецептор к G-белку меланоцитов глаз. В результате этого нарушаются процессы формирования меланосом, что и становится причиной развития глазного альбинизма. В 1970-м году была также выявлена аутосомно-рецессивная форма этого заболевания, однако патогенез данного типа до сих пор не определен – часть (14%) таких больных имели мутации гена alb-OCA1, другие (36%) – нарушения в гене Р-белка. Почти у половины пациентов с аутосомно-рецессивным глазным альбинизмом выявить генетическую причину заболевания не удалось.
Классификация альбинизма
Ранее все случаи альбинизма разделяли только по фенотипическим проявлениям – полный и неполный. К первому относились все типы глазокожного альбинизма, которые характеризуются выраженными нарушениями пигментации глаз, кожи и ее придатков. К неполным формам относили глазные типы заболевания, а также те разновидности патологии, которые приводили к пятнистости кожи. В настоящее время чаще используют генетическую классификацию, в рамках которой выделяют такие виды альбинизма:
Даже в пределах одного генотипа альбинизма возможны значительные различия в степени выраженности симптомов. Это связано с тем, что мутации разного типа неодинаково влияют на выработку меланина.
Симптомы альбинизма
К главным проявлениям альбинизма относят бледность кожных покровов, особенно заметную при рождении больного ребенка. Нередко кожа имеет розоватый оттенок из-за просвечивающихся кровеносных сосудов, глаза при рождении голубые, но в некоторых ракурсах также могут иметь красноватый цвет. В дальнейшем, в процессе роста, симптомы альбинизма могут несколько изменяться в зависимости от типа заболевания. При типе 1А, который является наиболее тяжелым, синтеза меланина в организме не происходит вообще, поэтому у больного пожизненно сохраняется белый цвет кожи и волос и голубые глаза. Альбинизм типа 1В характеризуется быстрым накоплением в волосах желтого пигмента, поэтому они принимают светло-соломенный цвет, часто с возрастом происходит пигментация ресниц и роговицы глаз.
Температурно-чувствительный альбинизм часто проявляется своеобразным распределением меланина – нормальная пигментация наблюдается на конечностях, тогда как кожа головы остается бледной, волосы также сохраняют белый цвет. Глаза по причине повышенной, нежели на конечностях, температуры остаются у таких больных голубого цвета. Значительной переменчивостью симптомов характеризуется и альбинизм типа 2 – от почти полного отсутствия пигментации до незаметного посветления кожи и волос. Также для такой формы заболевания часто характерно улучшение синтеза меланина с возрастом – начинают темнеть волосы, появляться веснушки, возникать загар. Однако с пребыванием на солнечном свете необходимо быть осторожным – кожа больных альбинизмом крайне чувствительна к ультрафиолетовому облучению, легко возникают ожоги кожи и фотодерматиты.
Характерным симптомом альбинизма является нарушение остроты зрения у больных и другие офтальмологические изменения. Снижение зрения тем выраженнее, чем слабее синтезируется в организме меланин, особенно в роговице и пигментном слое сетчатки. Кроме этого, частыми спутниками альбинизма являются косоглазие, астигматизм, нистагм, которые возникают сразу при рождении или в первые годы жизни. При глазных формах заболевания подобные симптомы проявляются без нарушения пигментации кожи и волос. Из-за отсутствия защитного слоя меланоцитов у больных альбинизмом часто возникает светобоязнь, иногда переходящая в дневную слепоту.
Диагностика
Определение альбинизма во многих случаях возможно сразу же после рождения больного – дерматолог, оценивая состояние пигментации кожи и волос способен выявить заболевание и приблизительно узнать его разновидность. Дальнейшее наблюдение у этого специалиста необходимо для мониторинга течения патологии и для профилактики возможных осложнений – например, рака кожи. Врач-офтальмолог при альбинизме нередко выявляет прозрачность радужной оболочки, у взрослых больных часто определяется гипоплазия сетчатки в области желтого пятна. Фовеолярный рефлекс резко снижен или отсутствует. У лиц с неполным альбинизмом на глазном дне часто обнаруживаются очаги депигментации. Обнаруживаются и другие нарушения зрения – нистагм, астигматизм, миопия.
Для подтверждения диагноза и уточнения типа патологии врач-генетик может назначить секвенирование ассоциированных с ней генов. Также важную роль играет составление наследственного анамнеза, возможна генетическая диагностика родственников больного для выявления носителей дефектных генов. Редким и дорогостоящим методом диагностики альбинизма является определение тирозиназной активности в тканях (например, в волосяных фолликулах), но это позволяет несколько уточнить прогноз заболевания. Чем лучше сохранена активность этого пигмента в тканях, тем ниже выраженность других симптомов этой патологии.
Дифференциальную диагностику альбинизма следует проводить с другими наследственными патологиями, которые сопровождаются сходными кожными и офтальмологическими симптомами. В первую очередь это синдромы Чедиака-Хигаси и Германского-Пудлака, Х-сцепленный ихтиоз, микрофтальмия, болезнь Каллмана.
Лечение и прогноз альбинизма
Специфического лечения альбинизма на сегодняшний день не существует, разработаны лишь профилактические мероприятия, позволяющие улучшить качество жизни больного. Для сохранения существующего уровня зрения необходима защита глаз от солнечного света – это достигается ношением специальных солнцезащитных очков или контактных линз. Появления на ярком солнце необходимо избегать или же защищать кожу специальными кремами и лосьонами. Если придерживаться этих рекомендаций, то в целом прогноз альбинизма благоприятный – больные могут прожить долгую и полноценную жизнь. При этом необходимы регулярные консультации дерматолога и офтальмолога – для профилактики осложнений, таких как рак кожи или отслойка сетчатки.
Что такое альбинизм и как он влияет на качество жизни
Кто такие альбиносы? На первый взгляд, ответ на этот вопрос хорошо известен: это люди с белыми волосами и очень светлой кожей. Но так ли все просто на самом деле?
Содержание
Что такое альбинизм?
Альбинизм — это наследственное генетическое заболевание, которое встречается как у человека, так и у животных и даже растений. Суть этой болезни заключается в нарушении метаболизма аминокислоты тирозина, в результате чего происходит полная остановка или ослабление производства и отложения пигмента меланина. Меланин — это пигмент со сложной структурой, который отвечает за цвет нашей кожи, волос, радужной оболочки глаза.
Что такое наследственные заболевания
Люди с альбинизмом, как правило, имеют белые волосы и очень бледную кожу. Впрочем, это напрямую зависит от количества меланина, вырабатываемого организмом.
При некоторых типах альбинизма цвет волос может быть светло-русым, ярко-рыжим и коричневым, а кожа иметь красноватый и даже смуглый оттенок.
Вопреки распространенному мнению, глаза у альбиносов вовсе не красные. При определенном освещении и на фотографиях их глаза действительно могут приобретать красноватый или фиолетовый оттенок (это происходит из-за того, что кровеносные сосуды, расположенные в задней части глаза, просвечивают через радужную оболочку), но обычно глаза у альбиносов светло-голубые, янтарные или даже карие.
Как часто встречается?
Альбинизм встречается среди представителей всех расовых и этнических групп, но распространен он неравномерно. В среднем на каждые 17-20 тысяч жителей Земли приходится один альбинос, однако в Африке, на территории к югу от Сахары, альбинизм встречается примерно у одного человека из 5 тысяч. Для представителей некоторых народностей в Зимбабве и в других частях Южной Африки этот показатель еще выше — один альбинос на тысячу жителей. Рекордсменом по количеству альбиносов считается индейский народ куна (или гуна), живущий в Панаме и Колумбии.
1 из 145 — так часто альбиносы встречаются среди представителей народа куна.
Почему же генетическая мутация, ответственная за альбинизм, встречается в Африке чаще? Ученые не могут дать однозначного ответа на этот вопрос, но называют две возможные причины.
Первая — это так называемый «эффект основателя», явление, при котором некая генетическая мутация чаще встречается именно на той территории, где она изначально появилась. Вторая возможная причина заключается в том, что в Африке альбиносы подвергались гонениям и дискриминации (и подвергаются в наши дни), поэтому вынуждены были заключать браки и создавать семьи между собой, тем самым существенно повышая вероятность передать детям свою генетическую особенность.
Генетика альбинизма
Существуют два основных типа альбинизма: глазной и глазокожный. Более редкий глазной альбинизм, как следует из его названия, вызывает проблемы со зрением: астигматизм, нистагм (непроизвольное «дрожание» глаз с высокой частотой, до нескольких сотен движений в минуту), косоглазие, нарушение восприятия цветов, светобоязнь, никталопию (неспособность видеть в сумерках, при недостаточном освещении).
Глазокожный альбинизм встречается намного чаще глазного. Кроме зрения, он затрагивает кожу и волосы — именно людей с глазокожным альбинизмом мы привыкли называть альбиносами из-за их внешности.
Внутри каждого типа альбинизма выделяются подтипы, связанные с мутациями определенного гена. Так, существует семь разновидностей глазокожного альбинизма (каждому из них соответствует определенный тип внешности, с разными оттенками волос, глаз и кожи, а также сопутствующие заболевания глаз), а также две разновидности глазного альбинизма.
Насчет третьей ученые пока не уверены — вероятно, состояние под названием «глазной альбинизм с нейросенсорной тугоухостью» на самом деле относится к глазному альбинизму первого типа. Чтобы установить это, требуются дополнительные генетические исследования.
Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи
Генетические тесты применительно к альбинизму используются как для постановки точного диагноза (например, чтобы уточнить разновидность альбинизма или подтвердить, что проблемы со зрением вызваны именно этим заболеванием), так и для проверки того, является ли человек носителем мутации, которая впоследствии может вызывать альбинизм у его ребенка.
В частности, Генетический тест Атлас выявляет несколько вариантов генов, ответственных за глазокожный альбинизм.
Все разновидности глазокожного альбинизма и некоторые типы глазного наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что оба родителя должны быть носителями мутации в одной копии вызывающего альбинизм гена, — в этом случае вероятность того, что заболевание проявится у их ребенка, составляет 25%, а вероятность того, что ребенок сам будет носителем проблемного гена, равно 50%.
Более редкий тип наследования (он относится лишь к некоторыми видам глазного альбинизма) называется Х-сцепленным доминантным наследованием. Оно по-разному влияет на мальчиков и девочек: девочки с геном альбинизма становятся носительницами заболевания и могут передать его своим детям, а у мальчиков заболевание может проявится — и тоже передастся детям.
Как повысить качество жизни?
К сожалению, альбинизм — это пожизненное состояние, которое не поддается лечению, не улучшается и не ухудшается с возрастом. Важно понимать, что сам по себе альбинизм не сокращает жизнь человека — он повышает риск возникновения потенциально смертельных заболеваний и снижает качество жизни.
Одно из связанных с альбинизмом заболеваний — рак кожи. Кожа альбиносов не защищена от воздействия ультрафиолета, поэтому для них рекомендуется регулярное использование солнцезащитного крема с высоким SPF. Необходимо также самостоятельно осматривать кожу на предмет новообразований (родинок, пятен) — и при появлении таковых обращаться к врачу.
Меланома: что это, в чем опасность и как снизить риск
Зрение
Коррекции требуют и проблемы, связанные со зрением. Для уменьшения косоглазия возможна операция на глазодвигательных мышцах. Также может быть проведена операция для подавления нистагма — неконтролируемого «дрожания» глаз. Разумеется, необходимость таких вмешательств должна определяться врачом, потому что их эффективность зависит от особенностей каждого человека.
Альбиносам также могут помочь:
Интеграция в общество и психологические проблемы
Учитывая современные возможности для коррекции зрения и защиты кожи от ультрафиолета, альбиносы могут вести обычную жизнь: ходить в детский сад и школу, получать высшее образование, работать и строить карьеру, создавать семью. К сожалению, в обществе до сих пор существуют предубеждения по отношению к альбиносам — ведь их внешность обычно привлекает к себе внимание.
Особенно это касается африканских стран — тех самых, где альбинизм особенно распространен и одновременно с этим наиболее заметен, на контрасте с основной частью населения. Так, в Танзании и Бурунди на альбиносов совершают покушения, чтобы использовать части их тела в колдовских зельях. В Азии, Тихоокеанском регионе и Южной Америке нередки случаи, когда родители отказываются от ребенка-альбиноса.
Основным способом борьбы с дискриминацией и ущемлением альбиносов в правах является распространение информации об альбинизме и просвещение людей. Организация объединенных наций занимается созданием фильмов, видеороликов, текстовых материалов, в которых рассказывается об альбиносах и их жизни. 13 июня отмечается Международный день распространения информации об альбинизме.
Клинико-генетические аспекты альбинизма
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Альбинизм — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение биосинтеза меланина, приводящее к полному или частичному его отсутствию. Клинически снижение количества меланина проявляется в гипопигментации кожи, волос и глаз. Поражение глаз включает гипопигментацию или отсутствие пигмента глазного дна и радужной оболочки, гипоплазию фовеа, снижение остроты зрения, нистагм и косоглазие, фотофобию, трансиллюминацию радужной оболочки и асимметричное пересечение зрительных нервов в хиазме. Однако альбинизм может выступать частью симптомокомплекса более сложных генетических синдромов, таких как синдромы Германски — Пудлака и Чедиака — Хигаси, которые требуют как можно более раннего выявления и начала терапии из-за риска развития жизнеугрожающих состояний. Также встречаются случаи частичного альбинизма с гипопигментацией структур глаз, кожи или волос, но не связанные с меланогенезом, такие как синдром Грисцелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландских островов. При исследовании каждого случая альбинизма необходимо установить точный молекулярно-генетический диагноз. Это обеспечит персонализированный подход к лечению, позволит корректно прогнозировать жизнь и здоровье пациентов, а также планировать деторождение.
Ключевые слова: альбинизм, синдром Германски — Пудлака, синдром Чедиака — Хигаси, гипопигментация, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.
Для цитирования: Кадышев В.В., Ряжская С.А., Халанская О.В. и др. Клинико-генетические аспекты альбинизма. Клиническая офтальмология. 2021;21(3):175-180. DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180.
V.V. Kadyshev, S.A. Ryazhskaya, O.V. Khalanskaya, N.V. Zhurkova, R.A. Zinchenko
Research Center for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
Albinism is a clinically and genetically heterogeneous group of hereditary diseases whose pathogenesis is mediated by impaired synthesis of melanin which results in its partial or total loss. Reduced melatonin level clinically manifests as skin, hair, and ocular hypopigmentation. Ocular presentations include hypopigmentation/lack of pigmentation of eye fundus and iris, foveal hypoplasia, low vision, nystagmus and strabismus, photophobia, iris transillumination, and asymmetrical decussation of nerve fibers at the optic chiasm. However, albinism can be a part of more complex genetic syndromes, e.g., Hermansky-Pudlak syndrome or Chediak-Higashi syndrome. These disorders should be identified as early as possible to start therapy to prevent life-threatening conditions. Partial albinism with ocular, skin or hair hypopigmentation not associated with melanogenesis (e.g., Griscelli syndrome, Waardenburg syndrome, Aland Island eye disease, etc.) also occurs. Each case of albinism requir es an accurate molecular genetic diagnosis to provide a personalized treatment approach, predict life expectancy and health status, and plan pregnancy.
Keywords: albinism, Hermansky-Pudlak syndrome, Chediak-Higashi syndrome, hypopigmentation, clinical polymorphism, genetic heterogeneity.
For citation: Kadyshev V.V., Ryazhskaya S.A., Khalanskaya O.V. et al. Clinical and genetic aspects of albinism. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2021;21(3):175–180 (in Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180.
Альбинизм — это клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение биосинтеза меланина, приводящее к полному или частичному его отсутствию. Клинически снижение количества меланина проявляется в гипопигментации кожи, волос и глаз. Поражение глаз включает гипопигментацию или отсутствие пигмента глазного дна и радужной оболочки, гипоплазию фовеа, снижение остроты зрения, нистагм, косоглазие, фотофобию и трансиллюминацию радужки. Кроме того, у пациентов с альбинизмом при исследовании зрительных вызванных потенциалов, МРТ или трактографии выявляется неправильная маршрутизация волокон зрительных нервов в хиазме (перекрестная асимметрия) — чрезмерный переход височной доли волокон на противоположную сторону [1, 2].
Средняя частота альбинизма в мире составляет 1:17000, частота носительства — 1:70 (варьирует в зависимости от региона) [3].
Глазной альбинизм
Глазной альбинизм 1 типа (альбинизм глазной Нетлшипа — Фолза, OA1, XLOA, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) #300500) — Х-сцепленный рецессивный тип альбинизма, фенотипически проявляющийся в основном у мужчин. Причиной глазного альбинизма являются мутации в гене GPR143, расположенном на Х-хромосоме в регионе Xp22 и кодирующем одноименный белок. Белок GPR143 представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который продуцируется исключительно меланоцитами и пигментным эпителием сетчатки. Для этого типа альбинизма характерны инфантильный нистагм, снижение остроты зрения до 0,3 [4], обеднение пигмента радужной оболочки и глазного дна, гипоплазия фовеа, фотофобия. Пигмент волос и кожи сохранен. Широко распространены мозаичная гипопигментация радужной оболочки и трансиллюминация радужки 1-й степени у женщин-носительниц, не сопровождающиеся снижением остроты зрения [4, 5]. Описаны случаи поражения женщин при гомозиготной мутации в гене GPR143 или при неслучайной инактивации X-хромосомы. Частота заболевания, по данным базы Orphanet, составляет 1–9:100000 [3]. Мутации в этом гене также связаны с X-сцепленным врожденным нистагмом 6 типа (OMIM#300808).
Глазо-кожный альбинизм
Глазо-кожный альбинизм объединяет группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, для которых, в отличие от изолированного глазного альбинизма, дополнительным характерным признаком является гипопигментация кожи и волос. Воздействие солнечных лучей на гипопигментированную кожу приводит к пахидермии, актиническому дерматиту и раку кожи, базальноклеточной и плоскоклеточной карциноме и, реже, меланоме, что может встречаться даже у гетерозиготных носителей [6].
Молекулярно-генетический дефект выявляется примерно у 60% пациентов с клиническими проявлениями альбинизма. Значительное число из оставшихся 40% являются гетерозиготными носителями патогенных мутаций в генах TYR или OCA2: описаны случаи развития заболевания при наличии патогенной мутации на одной аллели и двух полиморфных вариантов — на другой [7, 8].
Глазо-кожный альбинизм 1 типа (OCA1) ассоциирован с геном TYR, расположенным на хромосоме 11 в положении 11q14.3, и разделяется на два клинических подтипа: глазо-кожный альбинизм 1A и 1B типов. Ген TYR кодирует ключевой фермент меланогенеза — тирозиназу, участвующую в следующих этапах меланогенеза: гидроксилирование тирозина до диоксифенилаланина (ДОФА) и окисление ДОФА до L-ДОФА. На сегодняшний день в базе Human Gene Mutation Database описано более 350 патогенных вариантов в гене TYR [9], подавляющее большинство которых продуцируют неактивный фермент и приводят к фенотипу глазо-кожного альбинизма 1A типа, а около 10 вариантов продуцируют фермент с остаточной активностью (гипоморфные варианты) и, соответственно, приводят к фенотипу глазо-кожного альбинизма 1B типа. Глазо-кожный альбинизм 1 типа составляет около 40% от всех случаев альбинизма [10], его частота в мире — 1–9:100000 [3].
Глазо-кожный альбинизм 1А типа (OCA1A, OMIM#203100) является «классическим» типом альбинизма. Пациенты с глазо-кожным альбинизмом 1A типа с рождения имеют белые волосы и ресницы, белую кожу, неспособную к загару. При морфологическом исследовании биоптата кожи выявляются амелановые меланоциты. Глазные аномалии включают отсутствие пигмента в радужной оболочке и на глазном дне, гипоплазию фовеа 3–4-й степени. Острота зрения может варьировать в пределах от 0,05 до 0,15 [4].
Глазо-кожный альбинизм 1В типа (OCA1B, OMIM#606952) также обусловлен мутациями в гене TYR, однако при этом типе сохраняется остаточная активность тирозиназы. Фенотипически этот тип проявляется неполной гипопигментацией глаз, волос и кожи, компенсирующейся с возрастом: при рождении пациенты имеют белые или светло-желтые волосы, которые с возрастом незначительно темнеют; белая кожа со временем накапливает пигмент и может слегка загореть при пребывании на солнце. Синие радужки с возрастом темнеют до зеленого/орехового или светло-коричневого/коричневого цвета за счет накопления меланина и наличия меланосом. Транс-
иллюминация радужки сохраняется в пределах 1–3-й степени [11], острота зрения составляет 0,3–0,5 [4, 12].
Глазо-кожный альбинизм 2 типа (OCA2, OMIM#203200) ассоциирован с геном OCA2 (OMIM#611409), расположенным на участке 15q12-q13. Ген OCA2 кодирует меланосомальный трансмембранный хлоридный канал, обеспечивающий поддержание pH в меланосомах и меланоцитах. Количество кожной пигментации при этом типе колеблется от минимального до почти нормального. Новорожденные с глазо-кожным альбинизмом 2 типа имеют слегка пигментированные волосы, брови и ресницы, цвет которых варьирует от светло-желтого до светло-коричневого и коричневого и может незначительно потемнеть с возрастом. Острота зрения в среднем составляет 0,3 [4, 10]. Глазо-кожный альбинизм 2 типа — второй по частоте среди всех видов альбинизма, на его долю приходится около 30% всех случаев. Частота в мире составляет 1–9:100000 [3].
Глазо-кожный альбинизм 3 типа (OCA3, OMIM#203290), именуемый также рыжим типом альбинизма, связан с мутациями в гене TYRP1 (OMIM#115501), расположенном на 9-й хромосоме в положении 9p23. TYRP1 — тирозиназа-зависимый ген 1, кодирующий B-каталазу, которая является стабилизирующим белком тирозиназы наравне с допахромтаутомеразой (DCT, TYRP2, см. глазо-кожный альбинизм 8 типа) и преимущественно участвует в образовании эумеланина. Фенотипически глазо-кожный альбинизм 3 типа имеет более мягкий фенотип за счет накопления феомеланина: кожа незначительно гипопигментирована и способна к загару, в некоторых случаях могут появляться веснушки, волосы имеют рыжеватый/медный оттенок. Снижение остроты зрения и другие глазные патологии обнаруживаются не во всех случаях, что также связано с накоплением феомеланина. Ключевыми симптомами к диагнозу являются нистагм, красный зрачковый рефлекс и трансиллюминация радужки [13]. Частота заболевания составляет менее 1:1000000 в мире и 1:8500 в южноафриканских популяциях [3].
Глазо-кожный альбинизм 4 типа (OCA4, OMIM#606574) ассоциирован с геном SLC45A2 (OMIM#606202), кодирующим мембранный белок — переносчик сахарозы/H + и расположенным на участке 5p13. Количество кожной пигментации колеблется от минимального до почти нормального. У новорожденных волосы обычно имеют цвет от серебристо-белого до светло-желтого и могут незначительно потемнеть с возрастом. Острота зрения может варьировать от 0,6 до 0,05 в зависимости от количества присутствующего пигмента, но обычно находится в диапазоне 0,2–0,1 и стабилизируется по достижении пациентом возраста 3 лет. Глазо-кожный альбинизм 4 типа наиболее распространен в Японии, но был обнаружен также в популяциях Северной Европы, Индии и Кореи, средняя распространенность в мире составляет 1:100000 [10, 14].
Глазо-кожный альбинизм 5 типа (OCA5, OMIM#615312) впервые был обнаружен в пакистанской близкородственной семье в 2012 г. Молекулярно-цитогенетическая диагностика выявила делецию локуса 4q24. В настоящий момент не найдена точная корреляция с каким-либо из генов-кандидатов. Фенотипически пациенты, страдающие этим типом альбинизма, имеют светлую кожу, золотистые/светло-желтые волосы и типичные глазные проявления альбинизма. В описанной пакистанской семье острота зрения составляет 0,1 [15].
Глазо-кожный альбинизм 7 типа (OCA7, OMIM#615179) ассоциирован с геном LRMDA (OMIM#614537), расположенным на длинном плече 10-й хромосомы в положении 10q22.2-q22.3 и кодирующим богатый лейцином белок, связанный с дифференцировкой меланоцитов. Такие люди имеют светло-русые или коричневые волосы, светлую кожу, способную к загару, у них могут появляться веснушки. Глаза светлые — голубые или зеленые, с явлениями нистагма, трансиллюминацией радужной оболочки и гипопигментированным глазным дном с гипоплазией фовеа. Острота зрения колеблется от 0,3 до 0,05 [17]. Распространенность в мире составляет менее 1:1000000 [3].
Глазо-кожный альбинизм 8 типа (OCA8) ассоциирован с геном DCT (TYRP2) и описан Pennamen et al. в 2020 г. в двух неродственных семьях. Ген DCT кодирует фермент допахромтаутомеразу, который катализирует превращение допахрома в дигидроксииндол-2-карбоновую кислоту. Фенотипические проявления 8 типа глазо-кожного альбинизма: легкая гипопигментация кожи и волос и умеренные поражения глаз, типичные для альбинизма (нистагм, светобоязнь, трансиллюминация радужки, гипопигментация сетчатки и глазного дна, гипоплазия фовеа 0–1-й степени, снижение остроты зрения до 0,4–0,5) [18, 19].
Редкие наследственные синдромы в сочетании с альбинизмом
Кроме изолированного глазного и глазо-кожного типов существуют редкие наследственные синдромы альбинизма, связанные с системными поражениями. К ним относятся синдром Германски — Пудлака и синдром Чедиака — Хигаси.
Синдром Германски — Пудлака
Синдром Германски — Пудлака (Hermansky — Pudlak syndrome, HPS) впервые описан в 1959 г. в двух неродственных семьях у пациентов с альбинизмом, геморрагическим диатезом и пигментированными ретикулярными клетками в костном мозге, а также в биоптатах лимфатических узлов и печени.
Синдром Германски — Пудлака относится к орфанным заболеваниям: его частота в мире составляет от 1:50000 до 1:1000000, однако некоторые типы распространены в Пуэрто-Рико (так, частота 1 типа в этой популяции составляет 1:1800, 3 типа — 1:16000) [10].
В настоящее время синдром Германски — Пудлака включает 11 типов, ассоциированных с 11 генами. Главным патогенетическим звеном выступает нарушение адапторного белкового комплекса-3 (AP3) или системы биогенеза комплекса связанных с лизосомами органелл (BLOC 1–3), являющихся важными компонентами мембран цитоплазматических органелл и участниками транспортировки везикул. Дефекты белков, составляющих эти комплексы, приводят к патологическим изменениям в структуре и функции лизосом, меланосом, плотных гранул тромбоцитов.
Альбинизм и геморрагический диатез проявляются при всех типах синдрома Германски — Пудлака. Основными различиями являются системные проявления: так, фиброз легких развивается при 1, 2, 4 и 8 типах, высокий риск развития гранулематозного колита имеется при 1, 3, 4 и 5 типах. Клеточный иммунодефицит с повышенным риском развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чаще встречается у пациентов с 2, 9, 10 и 11 типами синдрома. При 10 типе также описано поражение ЦНС, включающее задержку моторного развития, мышечную гипотонию и эпилепсию.
Синдром Чедиака — Хигаси
Синдром Чедиака — Хигаси (CHS, OMIM#214500) — редкий аутосомно-рецессивно наследуемый синдром, развитие которого связано с мутациями в гене LYST (OMIM#606897), кодирующем адапторный белок, участвующий в регуляции лизосомального транспорта.
Впервые синдром Чедиака — Хигаси описан Beguez — Cesar в 1943 г., впоследствии Чедиак (в 1952 г.) и Хигаси (в 1954 г.) дополнили фенотипическое описание синдрома. В настоящее время в мире описано около 500 случаев этого заболевания, однако точное количество пациентов невозможно установить в связи с существованием аномальных мягких форм, при которых диагноз подтверждается в 30 лет и позже [38], либо из-за повторных описаний пациентов в течение жизни [39].
Фенотипическими проявлениями синдрома Чедиака — Хигаси являются глазо-кожный альбинизм, геморрагический диатез, неврологические нарушения, а также первичный иммунодефицит и повторные инфекционные заболевания. Зрительные нарушения включают горизонтальный нистагм, астигматизм, гипопигментацию радужки, гипоплазию макулы и фовеа. Острота зрения варьирует от 0,3 до нормальных показателей [40]. Поражение нервной системы проявляется задержкой моторного и психоречевого развития, периферической нейропатией, атаксией, паркинсонизмом и судорогами; при обследовании выявляется снижение глубоких сухожильных рефлексов, снижение скорости нервной проводимости, на МРТ обнаруживается диффузная атрофия головного и спинного мозга, выявляются также гигантские гранулы в шванновских клетках при биопсии [41, 42]. При лабораторном исследовании крови отмечаются: гигантские включения в полиморфноядерных нейтрофилах и, в меньшей степени, в лимфоцитах; нормальное или пониженное количество естественных клеток-киллеров с аномально сниженной функцией; нейтропения и нарушение функции нейтрофилов, таких как хемотаксис и внутриклеточная бактерицидная активность; отсутствие или пониженное количество и неправильная морфология плотных гранул тромбоцитов [39].
У 65–85% пациентов с синдромом Чедиака — Хигаси в течение первого десятилетия жизни на фоне инфекционного процесса развивается фаза «акселерации» с быстропрогрессирующей массивной лимфопролиферативной реакцией, «цитокиновым штормом» и риском развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [43].
Редкие наследственные синдромы с частичным альбинизмом
Гено-фенотипические корреляции при разных типах альбинизма до сих пор не установлены: даже пациенты, заболевание у которых обусловлено одинаковыми мутациями, могут обладать различными по степени выраженности клиническими проявлениями, в том числе в пределах одной семьи. Кроме того, существуют наследственные заболевания, связанные с гипопигментацией структур глаз, кожи и волос, но не имеющие ключевых признаков альбинизма, таких как гипоплазия фовеа, гипопигментация глазного дна, неправильный перекрест зрительных нервов и нистагм, — такие синдромы входят в группу частичного, или парциального, альбинизма. К этим состояниям относятся синдром Грисцелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландских островов и синдром FHONDA. Кроме того, необходимо дифференцировать глазной альбинизм и группу заболеваний с Х-сцепленным врожденным нистагмом.
Синдром Грисцелли — аутосомно-рецессивно наследуемый синдром с частичным альбинизмом: присутствует умеренная гипопигментация кожи и седые/серебристо-серые волосы без поражения глаз. Различают 3 типа заболевания в зависимости от вовлеченного гена и фенотипических особенностей: при 3 типе (ген MLPH, OMIM#609227) отмечается только гипопигментация кожи и волос, при 1 типе (ген MYO5A, OMIM#214450) присутствует неврологический дефицит со спастичностью, гемипарезом, эпилепсией и умственной отсталостью. При 2 типе (ген RAB27A, OMIM#607624) у пациентов также выявляются клеточный иммунодефицит и высокий риск развития гемофагоцитарного синдрома.
Синдром Ваарденбурга обладает генетической и фенотипической гетерогенностью, включая тип наследования — большинство типов наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, отдельные типы наследуются и аутосомно-рецессивно. Известны все гены, ассоциированные с синдромом Ваарденбурга: 1 и 3 типа — PAX3, 2А типа — MITF, 2D типа — SNAI2, 2Е и 4С типа — SOX10, 4A типа (вариабельное наследование в зависимости от патогенного варианта — аутосомно-доминантный (AD) либо аутосомно-рецессивный (AR)) — EDNRB, 4B типа (также AD- либо AR-наследование) — EDN3. Основными признаками этой группы заболеваний являются нейросенсорная тугоухость, лицевые дизморфии (характерны для отдельных типов), нарушение пигментации пряди волос в лобной области (пьебалдизм), полная или частичная гетерохромия радужек, дистопия медиальной спайки век, гипопигментация радужки и глазного дна с нистагмом (описаны не при всех типах).
Синдром альбинизма-глухоты Титца (синдром Титца, TADS, OMIM#103500) является аллельным вариантом синдрома Ваарденбурга 2А типа, а также вызывается гетерозиготной мутацией в гене MITF. Основные клинические проявления — голубой цвет радужки, гипопигментация сетчатки, волос и кожи, но без признаков нистагма и трансиллюминации радужки и с сохранной остротой зрения. Отличительная особенность — двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3–4-й степени [44].
Болезнь Аландских островов, она же — глазной альбинизм Форсиуса — Эрикссона (AIED, OMIM#300600), связана с мутациями гена CACNA1F, локализованного на X-хромосоме, и является эндемичным заболеванием для этой группы островов. Впервые описана в 1964 г. Forsius и Eriksson в пределах одной семьи у мужчин в 6 поколениях. К клиническим признакам относятся протановый дальтонизм, гипопигментация глазного дна, фовеальная гипоплазия, снижение остроты зрения, нистагм, миопия, астигматизм. Острота зрения варьирует от 0,1 до 1,2. У женщин-носительниц наблюдались незначительные нарушения цветовосприятия и нистагм без мозаичной гипопигментации глазного дна. Отличительной особенностью этого типа альбинизма является отсутствие макромеланосом в биоптатах кожи и аномального перекреста зрительных нервов в хиазме [45]. Патогенные варианты в гене CACNA1F в других популяциях описаны у пациентов с врожденной стационарной ночной слепотой (CSNB2A, OMIM#300071).
Заключение
Альбинизм — редкое, клинически и генетически гетерогенное состояние с множеством форм, но, несмотря на длительность и большое количество проводимых исследований, не до конца изученное. В настоящее время продолжается поиск генов, мутации в которых ответственны за глазо-кожный альбинизм или редкие синдромальные формы альбинизма: в 2020 г. описаны два новых заболевания — глазо-кожный альбинизм 8 типа и альбинизм 11 типа (синдром Германски — Пудлака).
Пациенты с альбинизмом должны наблюдаться офтальмологами и дерматологами, однако при выявлении синдромальной формы необходимо подключать к наблюдению и врачей других специальностей — пульмонологов, гематологов, неврологов и гастроэнтерологов — для решения вопроса о начале терапии и профилактике осложнений. Кроме того, необходимо выявление корреляции между генотипом, клиническими проявлениями и тяжестью течения заболевания для прогнозирования жизни пациентов, а также определение популяционной частоты заболеваний и носительства гетерозиготных мутаций в генах и выявление других типов наследования — для планирования деторождения.
Сведения об авторах:
Кадышев Виталий Викторович — к.м.н., ст. научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогенетики Института ВиДПО, врач-генетик, офтальмолог; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.
Ряжская Светлана Андреевна — клинический ординатор; ORCID iD 0000-0002-5224-5726.
Халанская Ольга Владимировна — ассистент кафедры офтальмогенетики Института ВиДПО; ORCID iD 0000-0003-2708-9220.
Журкова Наталия Вячеславовна — к.м.н., ст. научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии; ORCID iD 0000-0001-6614-6115.
Зинченко Рена Абульфазовна — д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии; ORCID iD 0000-0003-3586-3458.
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова». 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1.
Контактная информация: Кадышев Виталий Викторович, e-mail: vvh.kad@gmail.com.
Источник финансирования: работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 17-15-01051, и государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 16.02.2021.
Vitaly V. Kadyshev — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Head of the Department of Ophthalmogenetics of the Institute of Higher and Additional Vocational Education, geneticist, ophthalmologist; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.
Svetlana A. Ryazhskaya — clinical resident; ORCID iD 0000-0002-5224-5726.
Olga V. Khalanskaya — Assistant of the Department of Ophthalmogenetics of the Institute of Higher and Additional Vocational Education; ORCID iD 0000-0003-2708-9220.
Nataliya V. Zhurkova — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology; ORCID iD 0000-0001-6614-6115.
Rena A. Zinchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Scientific Clinical Work, Head of the Laboratory of Genetic Epidemiology; ORCID 0000-0003-3586-3458.
Research Center for Medical Genetics. 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation.
Con tact information: Vitaly V. Kadyshev, e-mail: vvh.kad@gmail.com.
Financial Disclosure: the study is supported by the RSF (research project No. 17-15-01051) and State Target of the Ministry of Science and Higher Education of Russian Federation. No authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.