Дикалий глицирризинат что это

Клинические исследования глицирризиновой кислоты

Глицирризиновая кислота (ГК) является основным активным компонентом корня солодки, которая успешно применяется в медицине уже более 3000 лет.

На сегодняшний день эффективность и безопасность ГК при заболеваниях печени хорошо изучены. Тем не менее, научный интерес к данному веществу сохраняется и продолжается поиск новых перспективных областей его применения в медицине. Так, в наиболее крупной базе медицинской информации – PubMed – размещено более 1400 публикаций, посвященных ГК. Среди них – результаты 54 клинических исследований, 31 из которых является рандомизированным, то есть, представляет «золотой стандарт» исследований лекарственных препаратов.

Результаты клинических исследований

Рандомизированное клиническое исследование ГК при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включавшее 66 пациентов, продемонстрировало, что она достоверно уменьшает выраженность воспаления в печени, снижая уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Аналогичные результаты были получены в 12 рандомизированных клинических исследованиях ГК при алкогольной болезни печени с общей численностью участников 838 человек.

В 2-х рандомизированных клинических исследованиях у 436 пациентов с ХГС после неэффективной противовирусной терапии (ПВТ) было показано положительное влияние ГК на воспаление (достоверное снижение уровня АЛТ). А в одном из них также было продемонстрировано уменьшение степени фиброза.

Кроме того, в ретроспективном исследовании 1249 пациентов, было выявлено, что длительное введение ГК (в течениеи нескольких лет) при ХГС, в случае невозможности излечения противовирусными препаратами, достоверно уменьшает частоту развития наиболее грозного осложнения данного заболевания – первичного рака печени.

Во всех этих исследованиях профиль безопасности ГК был оценен, как благоприятный.

Имеющаяся доказательная база позволила включить ГК в рекомендации Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации по изучению печени (APASL) и разрешить ГК для медицинского применения у человека Европейским медицинским агентством (EMA).

Фосфоглив* – лекарственный препарат на основе глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов

Фосфоглив* является средством патогенетической терапии. Его действие направлено на коррекцию нарушений функций печени. В состав препарата входят эссенциальные фосфолипиды и описанная выше глицирризиновая кислота.

Эссенциальные фосфолипиды обладают мембраностабилизирующим действием, способствуя восстановлению поврежденных клеток печени.

Глицирризиновая кислота в составе препарата оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и антифибротическое действие. Благодаря ей средство показывает высокую степень эффективности не только при лечении воспаления, но и в целях профилактики.

Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. Под ред. академика РАМН Арчакова А.И. М.: Изд. ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН, 2005. с. 318. 1

Ali Akbar Hajiaghamohammadi, Amir Ziaee, Rasoul Samimi. The Efficacy of Licorice Root Extract in Decreasing Transaminase Activities in Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial // Phytotherapy Research. 2012; 26 (9): 1381–1384. 2

Community herbal monograph on Glycyrrhiza glabra L. and/or Glycyrrhiza inflata Bat. and/or Glycyrrhiza uralensis Fisch., radix. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). 22 May 2012. EMA/HMPC/571119/2010. 3

Kenji Ikeda, Yasuji Arase, Masahiro Kobayashi et al. A Long-Term Glycyrrhizin Injection Therapy Reduces Hepatocellular Carcinogenesis Rate in Patients with Interferon-Resistant Active Chronic Hepatitis C: A Cohort Study of 1249 Patients // Digestive Diseases and Sciences. 2006; 51 (3): 603–609. 4

M. P. Manns, H. Wedemeyer, A. Singer et al. Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks // Journal of Viral Hepatitis. 2012; 19: 537–546. 5

Masao Omata, Tatsuo Kanda, Ming-Lung Yu et al. APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection // Hepatol Int. DOI 10.1007/s12072-012-9342-y. 6

Meng Wei，Yu Liang-zhu，Wang Li. Effects of Compound Glycyrrhizin on Liver Function in Patients with Alcoholic Liver Diseases: a Meta-analysis // China Pharmacy. 2013; 24 (12): 1116-1118. 7

Tekla GJ Van Rossum, Arnold G Vulto, Wim CJ Hop et al. Intravenous glycyrrhizin for the treatment of chronic hepatitis C: a double blind, randomized, placebo-controlled phase I/II trial // Journal of gastroenterology and hepatology. 1999; 14: 1093-1099. 8

Источник

Солодки корень (Glycyrrhizae radix)

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Солодки корень

Фармакологическое действие

Средство растительного происхождения. Корень солодки содержит глицирризин (от 6 до 12%), глицирризиновую кислоту и ее соли, флавоновые гликозиды (ликвиритин, ликвиритигенин, ликвиритозид), изофлавоноиды (формононетин, глабрен, глабридин, глаброл, 3-гидроксиглаброл, глицирризофлавон), производные куместана (глицирол, изоглицирол, ликвокумарин), гидроксикумарины (в т.ч. герниарин, умбеллиферон, гликокумарин, ликопиранокумарин), стероиды (стеролы, включая бета-ситостерол, сигмастерол), эфирные масла (в небольших количествах).

Глицирризин стимулирует активность реснитчатого эпителия и усиливает секреторную функцию слизистых оболочек верхних дыхательных путей, облегчает отхаркивание. Оказывает противоязвенное и противовоспалительное действие, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Солодка ингибирует фермент 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназу в почках, что приводит к уменьшению превращения кортизола в кортизон. Минералокортикоидной активностью кортизола обусловлено уменьшение концентрации калия в сыворотке крови и увеличение содержания натрия, что приводит к задержке жидкости в организме, увеличению массы тела и артериальной гипертензии. Глицирризиновая кислота и ее метаболиты ингибируют периферический метаболизм кортизола и вызывают псевдоальдостероноподобный эффект.

Ликвиритозид оказывает спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

Показания активных веществ препарата Солодки корень

В комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей (главным образом при наличии плохо отделяемого, густого и вязкого секрета). В комплексной терапии при хронических воспалительных заболеваниях слизистой оболочки ЖКТ (гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки).

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Источник

Тема: Дикалий Глицирризинат (Глицирризин корней лакричника)

Опции темы

Отображение

Нашла у себя в закромах старую статью японских исследователей Глицирризина. В то время мы, наверное, не очень были готовы к такой информации, а сейчас можно уже голову поломать.
Советую читать не залпом, а постепенно. Все-таки 30 страниц печатного текста.

ДИКАЛИЙ ГЛИЦИРРИЗИНАТ (Глицирризин корней лакричника)

2. Фармакология и действие

(1) Поверхностная активность………………………… ……………………..
(2) Противоязвенная активность………………………… …………………..
(3) Эффект ингибирования высвобождения гистамина…………………….

1) Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты
на антиген-специфическое высвобождение гистамина…………..
2) Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты
на высвобождение гистамина, индуцированное
Компаундом 48/80………………………………………… ………..

(4) Противовоспалительные эффекты……………………………… ……….
1) Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты
на каскад арахидоновой кислоты……………………………… ….

1. Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты
на продукцию LTB4 клетками перитонеального
эксудата крыс…………………………………… ………………
2. Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты
на продукцию PGE2 клетками перитонеального
эксудата крыс…………………………………… ………………

2) Эффект ингибирования активности гиалуронидазы……………..
3) Влияние на эритему, вызванную ультрафиолетовым
облучением………………………… ……………………………….
4) Влияние на DNCB-контактную сенсибилизацию………………..

3. Принцип действия. Противовоспалительная активность…………….

(1) Кожная аллергическая проба (пач-тест)…………………………………
(2) Пищевая токсичность (на мышах)………………………………… …….

(1) Противовоспалительное действие на кожу человека
дикалий глицирризината в составе раствора для
химической завивки……………………………… ………………………
(2) Лечение атопического дерматита дикалий
глицирризиновой мазью…………………………………� ��…………….

Количественный анализ сухого продукта показывает, что содержание в нем дикалий глицирризината (С42 Н60 К2 О16) составляет 96

Измельченные корни лакричника экстрагируют водой при низкой температуре. К полученному экстракту добавляют этиловый спирт, преципитат отделяют после седиментации. К фильтрату добавляют неорганическую кислоту, осадок фильтруют. После нейтрализации водой фильтрат растворяют в растворе гидроксида калия и выпаривают до получения сухого остатка. Сухой остаток рекристаллизуют, например, уксусной кислотой или этиловым спиртом, получают монокалий глицирризинат.

Монокалий глицирризинат растворяют в рассчитанном количестве гидроксида калия, получают дикалий глицирризинат, который высушивают выпариванием.

Дикалий глицирризинат – белый слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, с характерным сладким вкусом.

В многочисленных клинических и фармакологических исследованиях были подтверждены кортикоидная (DOCA активность, увеличение активности глюкокортикоидов), противоядная (дифтерийный токсин, столбнячный токсин, тетодороксин), противоаллергическая, снижение уровня холестерина, противоязвенная активности дикалий глицирризината. Кроме того, дикалий глицирризинат обладает поверхностно-активными свойствами.

Во многих клинических докладах, как в Японии, так и в других странах, сообщается об использовании данного продукта в медицине в качестве средства для наружного применения в дерматологии, которая очень близко соотносится с косметологией. Лекарственные средства на основе дикалий глицирризината весьма эффективны в лечении острых и хронических дерматитов.

Его действие слабее, чем у адренокортикальных гормонов, и немедленного эффекта также не следует ожидать. Однако при длительном применении дикалий глицирризината практически не наблюдается побочных эффектов, а благодаря его химической стабильности, хорошей растворимости и эмульгирующим свойствам, дикалий глицирризинат широко используется в косметической промышленности. Также его часто используют в качестве подсластителя в лекарственных средствах для наружного и внутреннего применения.

Ο: Полностью растворим
∆: Частично растворим
Х: Не растворим

Стабильность:
Данный продукт обладает относительно высокой гигроскопичностью.

При капельном добавлении неорганической кислоты в водный раствор дикалий глицирризината при рН ниже 4 происходит желирование.

Хотя дикалий глицирризинат проявляет высокую стабильность к нагреванию, он начинает распадаться при нагревании выше 100ºС в течение длительного времени.

2. Фармакология и действие.

(1) Поверхностная активность

Yonezawa и соавторы измеряли поверхностное натяжение дикалия глицирризината при постоянных рН и ионной силе раствора. Результаты измерений показали, что величина поверхностного натяжения снижается с увеличением концентрации дикалия глицирризината подобно другим известным поверхностно активным веществам. При высоких концентрациях данная величина остается практически постоянной. Кроме того, на основании экстраполированной точки пересечения была получена критическая концентрация мицеллообразования (ККМ).

Ikeda и соавторы измеряли поверхностное натяжение дикалия глицирризината и лаурил сульфата натрия (ЛСН). При выявлении ККМ, ученые получили величину поверхностного натяжения дикалия глицирризината, равную 55,6 Дина/см при концентрации активного вещества 0,72% (8,01 х 1/10³М).

Для ЛСН поверхностное натяжение составило 37,5 Дина/см при концентрации 0,70% (2,43 х 1/10²М). Другими словами, при ККМ приблизительно равной 0,7%, отношение поверхностного натяжения ЛСН к поверхностному натяжению дикалий глицирризината составляет 67,4%. Также провели тест по определению пенообразующей способности дикалий глицирризината и ЛСН, в результате которого выяснили, что пенообразующая способность дикалий глицирризината при рН=5,2 равна 8,45 см, а коэффициент пеногашения – 20,7%. Для сравнения измерили пенообразующую способность и коэффициент пеногашения дикалий глицирризината при рН=10,4. Значения этих величин составили 2,5 см и 60,4% соответственно. Таким образом, в кислой среде пенообразующая способность имеет тенденцию к увеличению, а коэффициент пеногашения к уменьшению.

(2) Противоязвенная активность

В 1946 году датский врач Revers в своем докладе отметил эффективность экстракта лакричника в лечении гастрита и язвы двенадцатиперстной кишки. Данное заявление повлекло за собой целый ряд фармакологических и клинических исследований в Японии и Европе в период с 1950 по 1960 гг.. и привело к накоплению огромного количества данных, касающихся эффективности и безопасности экстракта. В 70-е годы прошлого века Takagi с соавторами заявили, что не только глицирризин (FM100), но и другие фракции активных компонентов лакричника обладают противоязвенной активностью, что в свою очередь также дало толчок для многочисленных исследований активных субстанций лакричника, помимо глицирризина. Как итог всех вышеупомянутых экспериментов, в 1979 г. на фармакологическом рынке появилось новое лекарство для лечения язвенных болезней желудка, представляющее из себя эфир глицирретиновой кислоты и натриевой соли янтарной кислоты.

Предлагаемый нами экстракт лакрицы Zentinamin также прошел терапевтические тесты на эффективность при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. (Таблица 11, 12)

Таблица 11. Результаты обследования 21 пациента с язвенной болезнью желудка, находящегося на амбулаторном лечении.

Таблица 12. Результаты обследования 4 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, находящихся на амбулаторном лечении.

(1) Эффект ингибирования высвобождения гистамина

Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на высвобождение гистамина.
Высвобождение гистамина из тучных клеток крыс, вызванное анти-DNP.IgE антителами.

1) Влияние глизирризина и глицирретиновой кислоты на антиген-специфическое высвобождение гистамина.

При добавлении DNP-As антигена к очищенным сенсибилизированным тучным клеткам в конечной концентрации 100 мкг/мл, коэффициент высвобождения гистамина составил 33,3%. Глицирризин ингибировал высвобождение гистамина в концентрации 10 мкг/мл или выше в зависимости от концентрации; уровень ингибирования 83,4% достигался при концентрации глицирризина 1 мг/мл. С другой стороны, максимальный ингибирующий эффект глицирретиновой кислоты (77,6%) достигался концентрацией 50 мкг/мл. При дальнейшем увеличении концентрации глицирретиновой кислоты уровень ингибирования снижался (Рис.1).

Рис.1 Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на высвобождение гистамина тучными клетками крыс при антиген-IgE антитело реакции.

2) Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на высвобождение гистамина вызванное Компаундом 48/80.

При добавлении Компаунда 48/80 к очищенным сенсибилизированным тучным клеткам в конечной концентрации 1 мкг/мл, коэффициент высвобождения гистамина составил 74,0%. Как глицирризин, так и глицирретиновая кислота оказали ингибирующее влияние на высвобождение гистамина. Глицирризин значительно ингибировал высвобождение гистамина, начиная с концентрации 200 мкг/мл и выше; 86,4% ингибирования достигалось при концентрации 2 мг/мл. Что касается глицирретиновой кислоты, максимальный ингибирующий эффект (58,6%) наблюдался при концентрации 500 мкг/мл. При дальнейшем увеличении концентрации степень ингибирования имела тенденцию к снижению. (Рис.2)

Рис.2 Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на высвобождение гистамина тучными клетками крыс, вызванное Компаундом 48/80.

(4) Противовоспалительные эффекты.

1) Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на каскад арахидоновой кислоты
—Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на продукцию Простагландинов (ПГ) и Лейкотриенов (ЛТ) клетками перитонеального экссудата крыс, стимулированную каскадом арахидоновой кислоты.

1. Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на продукцию ЛТB4 клетками перитонеального эксудата крыс.

Как показано на Рис.1, клетки перитонеального эксудата крыс продуцировали ЛТB4 в ответ стимуляцию Са-ионофором А23187. Добавление глицирризина к таким клеткам в различных концентрациях (0,01 – 50 мкг/мл) значительно снижало ЛТB4 продукцию. Добавление глицирретиновой кислоты в концентрации от 5 до 10 мкг/мл также значительно подавляло ЛТB4 продукцию.

Рис.1 Влияние глицирризина на продукцию лейкотриена B4 клетками перитонеального эксудата крыс, стимулированную кальциевым ионофором А23187 (Cal)

1. Влияние глицирризина и глицирретиновой кислоты на продукцию ПГE2 клетками перитонеального эксудата крыс.

Как показано на Рис.2, наблюдалось значительное увеличение продукции ПГE2 при стимуляции Са ионофором А23187. Добавление глицирризина в концентрациях от 10 до 100 мкг/мл значительно снижало ПГE2 продукцию. Добавление глицирретиновой кислоты в концентрации 100 мкг/мл также значительно подавляло ПГE2 продукцию.

Рис.2 Влияние глицирризина на продукцию простагландина E2 клетками перитонеального эксудата крыс, стимулированную кальциевым ионофором А23187 (Cal)

2) Эффект ингибирования активности гиалуронидазы

Дикалий глицирризинат
Индометацин
Хромгликат натрия

Гиалуронидаза типа IV-S (Sigma): добавляют буфер, чтобы получить конечную активность фермента 400NF ед/мл

Дикалиевая соль гиалуроновой кислоты (Wako Pure Chemicals): добавляют буфер, чтобы получить конечную концентрацию 0,4 мг/мл

Компаунд 48/80 (Sigma): добавляют буфер, чтобы получить конечные концентрации Компаунда, СаCl2 и NaCl на 0,1 мг/мл, 2,5 мМ и 0,15 М соответственно.

р-диметиламинобензоальдегид (p-DAB) реагент: смешивают p-DAB 10 г, 10N раствора соляной кислоты 12,5 мл, уксусной кислоты 87,5 мл, разбавляют в десять раз уксусной кислотой непосредственно перед использованием.

Раствор борной кислоты: 50 мл воды добавляют к 4,95 г борной кислоты, затем добавляют 1N раствор гидроксида натрия, чтобы поднять рН до 9,1, после чего доводят водой до 100 мл.

2) Измерение ингибирования фермента.

Samle раствор (растворенный в буфере) 0,2 мл
+
Раствор гиалуронидазы 0,1 мл

+ Раствор активатор 0,2 мл

+ дикалиевая соль гиалуроновой кислоты 0,5 мл

Измеряют оптическую плотность при 585 нм

Коэффициент ингибирования (%) рассчитывают по следующей формуле:

Коэффициент ингибирования (%) =

A: Оптическая плотность контрольного раствора при 585 нм (OD585)
B: OD585 холостого раствора
С: OD585 тестируемого раствора
D: OD585 холостого раствора

Ингибирование гиалуронидазы играет важную роль не только в поддержании уровня гиалуроновой кислоты в организме, но также в противовоспалительных и аллергических реакциях. Данный фермент активируется в процессе воспаления и участвует в деструкции матрикса соединительной ткани, повышает проницаемость мембран клеток воспаления и кровеносных сосудов. Гиалуронидаза, присутствующая в тучных клетках, активируется связыванием комплекса антиген-IgE c мембранными рецепторами и вовлекается в процесс высвобождения гистамина из гранул (дегрануляция). До настоящего времени, противовоспалительные препараты (индометоцин, аспирин и т.д.) и противоаллергические (хромгликат, кетотифен, цианидонол, оксатомид и т.д.) считались ингибиторами гиалуронидазы.

Поэтому вещества, способные подавлять активность гиалуронидазы, должны обладать противовоспалительными и антиаллергенными свойствами.

В вышеописанном эксперименте, сравнивали ингибирующее влияние дикалий глицирризината на активность гиалуронидазы с ингибирующим действием противовоспалительного препарата индометацина и противоаллергенного средства хромгликата натрия. Ингибирующая активность дикалий глицирризината оказалась приблизительно в три раза выше, чем у хромогликата натрия, и приблизительно в 11 раз выше, чем у индометацина. Полученные результаты демонстрируют, что дикалий глицирризинат обладает выраженным ингибирующим действием на аллергические реакции первого типа.

В настоящее время широко обсуждается возможность использования дикалий глицирризината в производстве зубных паст. Логическое обоснование такого применения заключается в том, что активность гиалуронидазы в налете десневой борозды и слюне повышается при периодонтальных заболеваниях, т.к. данный фермент высвобождается из лейкоцитов воспаленной ткани десен. Предполагалось, что дикалий глицирризинат ингибирует высвобождение гиалуронидазы и результаты проведенных экспериментов подтвердили эту точку зрения.

3) Влияние на эритему, вызванную ультрафиолетовым облучением.
–Yutaka Ogura, et al.: Pharmaco Metrics, 9(6): 833-894, 1975—

1% дикалий глицирризинат в 30% DMSO растворе
2% дикалий глицирризинат в 30% DMSO растворе
3% дикалий глицирризинат в 30% DMSO растворе
2% дикалий глицирризинат в составе мази
Гидрокортизон
Хлорфениламин малеат

С участка кожи (размер: 6 х 8 см) на спине морских свинок* удаляли волосы, после чего три области облучали искусственным ультрафиолетом (1,000W) в течение 40 секунд с расстояния 15 см. Немедленно после облучения на кожу наносили тестируемые составы. Противовоспалительное действие оценивали через 2, 4, 5 и 24 часа после облучения, основываясь на степени выраженности эритемы, согласно выбранной системе баллов:

Эритема с явно выраженной границей: 1.0
Эритема с нечеткими границами: 0.5
Едва заметная эритема: 0

Если суммарный балл трех облученных областей был 2.0 или больше, тестируемый состав считался не эффективным. Если же суммарный бал был 1.5 или меньше тестируемая рецептура считалась эффективной.

* Морские свинки: Для эксперимента использовали самок (STD-Hartley) белых морских свинок весом 330

Дикалий глицирризинат растворяли в 30% DMSO основе и оценивали его противовоспалительное действие. Результаты эксперимента показаны в Таблице 1.

Таблица 1. Противовоспалительное действие дикалия глицирризината на раздражение, вызванное ультрафиолетовым облучением.

Дикалий глицирризинат растворяли в 30% DMSO растворе в концентрациях 1%, 2 % и 3% и наносили на поврежденные участки. Применение 2% и 3% дикалий глицирризината значительно подавляло развитие раздражения. Хотя 1% дикалий глицирризината и оказывал легкий супрессивный эффект на развитие раздражения, его противовоспалительные свойства слабо выражены.

На следующем этапе 2% дикалий глицирризината смешивали с используемой в клинике мазевой основой и сравнивали его противовоспалительное действие с дикалий глицирризинатом, растворенном в 30% DMSO основе. Результаты приведены в Таблице 3.

Таблица 2. Противовоспалительное действие дикалия глицирризината на раздражение, вызванное ультрафиолетовым облучением.

Смешанные с мазью 2% дикалий глицирризината оказывали более сильное супрессивное действие на развитие раздражения, чем дикалий глицирризинат, смешанный с 30% DMSO.

Гидрокортизон и хлорфениламин малеат, используемые в качестве контроля, не производили заметного подавления раздражения.

Противовоспалительную активность дикалий глицирризината оценивали по проницаемости, индуцированной ультрафиолетовым облучением, и назвали эту величину индексом воспаления. В обоих случаях 2% и 3% дикалий глицирризинат, добавленный в базовый раствор, проявил выраженное противовоспалительное действие на эритему, спровоцированную ультрафиолетовым облучением.

На следующем этапе сравнивали противовоспалительную активность 2% дикалий глицирризината в составе 30% DMSO раствора с активностью 2% дикалий глицирризината в мазевой основе. Обе рецептуры обладали заметной противовоспалительной активностью и между ними не было существенной разницы в степени выраженности данного эффекта, но эффект, по-видимому, был слегка выше в случае смешивания с мазевой базой. Ни гидрокортизон, ни хлорфениламин не проявили сколько-нибудь удовлетворительного противовоспалительного действия.

В целом, стероидные противовоспалительные вещества оказали мощное супрессивное влияние на воспаление практически во всех тестах. Их подавляющее действие на механизмы пролиферации сравнимо с другими известными видами противовоспалительных средств. Однако гидрокортизон не показал заметного угнетающего влияния на развитие УФ-эритемы в проведенных экспериментах. Большинство не стероидных противовоспалительных веществ обладают супрессивным действием на экссудативный, а также пролиферативный механизмы, но их активность несколько меньше, чем у стероидов. С другой стороны, противовоспалительные ферменты, введенные перорально, оказались неэффективными почти во всех моделях воспаления, за исключением, легкого супрессивного эффекта, в случае определения проницаемости, как индекса воспаления.

Подводя итог, можно сказать, что противовоспалительные свойства дикалий глицирризината схожи со свойствами противовоспалительных ферментов.

4) Влияние на ДНХБ-контактную сенсибилизацию.
— Yutaka Ogura, et al.: Pharmaco Metrics, 9 (6): 833-894, 1975—

«Тестируемые рецептуры»
2% дикалий глицирризината в 30% DMSO растворе
2% дикалий глицирризинат в составе мази
Гидрокортизон
Хлорфениламин малеат

«Индуктор воспаления»
2,4-динитрохлорбензен (ДНХБ)

«Методики»
С участка кожи (размер: 2 х 2 см) на спине морских свинок* удаляли волосы. Далее наносили 0,05 мл 1% раствора ДНХБ в этиловом спирте на подготовленный участок кожи. Через 1 час на тот же самый участок наносили тестируемые вещества. Данную процедуру проводили один раз в сутки в течение пяти последующих дней. Спустя шестнадцать дней после начала сенсибилизации, с участка кожи на животе морских свинок удаляли волосы и обрабатывали обезволошенные области 0,05 мл 0,1% раствора ДНХБ в этиловом спирте. Степень выраженности эритемы на брюшной поверхности оценивали через 24 часа согласно выбранной системе баллов.

Критерии оценки:
Отсутствие эритемы: 0
Эритема с нечеткими границами: 0.5
Эритема с явно выраженной границей: 1.0
Эритема, с образованием экссудата и опухоли: 1.5

Полученные результаты подвергали статистическому анализу, чтобы определить статистическое значение разницы между тестируемой и контрольной группами.

* Морские свинки: Для эксперимента использовали самок (STD-Hartley) белых морских свинок весом 330

Результаты проведенного эксперимента приведены в Таблице 1.

2% дикалий глицирризината в 30% растворе DMSO значительно подавляли развитие повреждения. При нанесении дикалий глицирризината в составе мази супрессивного эффекта не наблюдалось.

Таблица 1. Противовоспалительное действие глицирризиновой кислоты на раздражение, вызванное ДНХБ сенсибилизацией.

2% дикалий глицирризината в 30% растворе DMSO демонстрировали выраженный противовоспалительный эффект на развитие повреждения, вызванного ДНХБ сенсибилизацией. При использовании 2% дикалий глицирризината в составе мази никакого противовоспалительного действия не наблюдалось. Полученные результаты позволяют предположить, что используемые основы играют важную роль в проявлении противовоспалительной активности дикалий глицирризината при ДНХБ сенсибилизации.

3. Принцип действия Противовоспалительная активность

Кроме того, в некоторых случаях воспаление может продолжаться даже после устранения причины. В таких ситуациях как раз полезно ингибировать воспалительную реакцию. Иными словами, при заболеваниях, ассоциированных с воспалением, рекомендуется ингибировать эту реакцию организма.

Рисунок 6 иллюстрирует метаболизм гидрокортизона (далее по тексту ГК). Yano предположил, что глицирризин (далее Г) и глицирретиновая кислота (далее ГРК) ингибируют восстановление адренокортикальных гормонов и таким образом пролонгируют их жизненный цикл. Затем в ходе ряда экспериментов Yano показал, что Г и ГРК специфично ингибируют восстановление ГК и прогестерона, а также близкие по химическому строению вещества (∆4-3- кетоны) в печеночном гомогенате крыс. Далее он рассчитал, что коэффициент ингибирования в эквимолярных концентрациях для обоих веществ (Г и ГРК) приблизительно равен 60%. (Результаты приведены в Таблице 16 и 17).

Kurabe пошел дальше в изучении вышеописанных эффектов Г и ГРК вплоть до уровня ферментов и коферментов. (Исследование противовоспалительной активности ГРК и производных ГРК; Часть 1; Влияние на метаболизм глюкокортикоидов и микросомальное окисление НАДФ). Метаболизм большинства лекарственных веществ происходит в микросомах печени и включает разнообразные реакции, такие как, окисление, восстановление, гидроксилирование, метилирование, деметилирование, ацетилирование, деэтерификации, присоединения сульфата, глицина и глюкуроновой кислоты. Все эти реакции варьируют в зависимости от биотипа, пола и индивидуальных особенностей. Рисунок 7 демонстрирует ферментную схему окисления, восстановления и гидроксилирования. Данная схема показывает процесс доставки электронов донором электронов НАДФН2 к лекарственным веществам, комплиментарным цитохромому р-450 (гемопротеин с максимумом поглощения 450 нм), посредством ФАД.

Рис 6. Метаболизм гликокортикоидов

Рис.7. Перенос электронов при метаболизме лекарственного средства в микросомах печени.

Сначала, мы подтвердили, что Г, ГРК и 3-сукцинилокси глицирретиновая кислота (ГРК сукцинат) ингибировали восстановление ГК в микросомах печени. Затем, согласно вышеописанному эксперименту, выяснили, что все перечисленные вещества ингибировали активность добавленного НАДФН и явно ингибировали восстановление НАДФН. В присутствии К3 или цитохрома С наблюдалась такая же активность, и восстановление НАДФН ингибировалось в присутствии (обнаруживают по железосодержащему, но не гемо- протеину и образованию флавинового фермента) ФАД пропорционально количеству добавленного ГРК сукцината. Т.к. НАДФН и ГРК являются обоюдно ингибирующими, Г, ГРК и ГРК сукцинат блокируют систему электронного переноса, а именно, перенос электрона от НАДФ к ФАД, и тем самым ингибирует восстановление адренокортикальных гормонов (степень ингибирующей способности убывает в следующем порядке: ГРК сукцинат > ГРК > Г). Вышеописанные процессы демонстрируют на молекулярном уровне механизм противовоспалительного действия Г, ГРК и ГРК сукцината. (В таблице 18 приведены основные выводы из поставленных экспериментов).

(1) Ингибирование гиалуронидазы,
(2) Ингибирование фибринолизина,
(3) Ингибирование гистидин декарбоксилазы,
(4) Ингибирование эстеразы,
(5) Ингибирование действия брадикинина,
(6) Ингибирование реакций антиген-антитело,
(7) Ингибирование калликреина плазмы,
(8) Усиление гипоталамо-адренокортикальной функции,
(9) Ингибирование метаболизма и экскрекции глюкокортикоидов,
(10) Ингибирование синтеза, высвобождения и активности биогенных аминов, таких как гистамин, серотонин и т.д.,
(11) Стабилизация эпинефринных мембран и ингибирование высвобождения и активности лизоцима.

К приведенному выше списку также можно добавить ингибирование энергетического обмена, ингибирование синтеза АТФ и окислительного фосфорилирования.

Например, хорошо известно, что синтез иммуноглобулинов лимфатической тканью в очаге воспаления приводит к потреблению АТФ, НАДФ и НАДФН. Затем было подтверждено, что салицилаты и бутадион угнетают митохондриальную дыхательную систему и окисление сукцината. Вместе с тем, совершенно очевидно, что энергия реакции разобщения окислительного фосфорилирования и противовоспалительная активность находятся в определенном соотношении.

На рис.8 показана схема реакций окислительного фосфорилирования в митохондриальной дыхательной цепочке. В Части II Kurabe показывает, что противовоспалительные средства, такие как Г, ГРК, ГРК сукцинат, салицилат, антипирин и похожие вещества ингибируют ферменты, катализирующие восстановление НАДФН до цитохрома С. Помимо этого, вышеуказанные вещества также ингибируют ферменты, катализирующие восстановление коэнзима Q до цитохрома С. Механизм такого ингибирования зависит от концентрации коэнзима Q, а т.к. ГРК сукцинат ингибирует цитохром С-редуктазу, можно предположить, что3-сукцинилокси глицирретиновая кислота является антагонистом коэнзима Q.

Таким образом, Kurabe пришел к заключению, что упомянутые выше различные вещества специфически ингибируют перенос электронов от коэнзима Q к цитохрому С в митохондриальной дыхательной цепи и посредством этого блокируют доставку энергии для развития воспалительной реакции, выполняя функцию разобщителя окислительного фосфорилирования. (В таблице 19 представлены только выводы)

Рис.8. Перенос электронов и окислительное фосфорилирование системы дыхательных ферментов.

Таблица 19. Заключение.

Влияние глицирретиновой кислоты и сходных противовоспалительных веществ на транспорт электронов в дыхательной цепи.

1) Противовоспалительные вещества, такие как глицирретиновая кислота, 3-сукцинилокси глицирретиновая кислота, глицирризин, салицилат и антипирин, по-видимому, не влияли на НАДФН-менадион (коэнзим Q) редуктазу.
2) Все перечисленные противовоспалительные средства ингибировали НАДФН-цитохром С редуктазу и сукцинат-цитохром С редуктазу. 3-сукцинилокси глицирретиновая кислота и похожие вещества (в низких концентрациях) заметно ингибировали активность ферментов.
3) Восстановленная СоQ-цитохром С редуктаза также ингибировалась перечисленными противовоспалительными веществами. Механизм ингибирования 3-сукнилокси глицирретеновой кислотой, видимо, представляет из себя конкурентное связывание восстановленной СоQ-цитохром С редуктазы с (СоQ)H2 и 3-сукцинилокси глицирретиновой кислотой.
4) С другой стороны, все упомянутые противовоспалительные вещества увеличивали активность цитохром оксидазы в тех же концентрациях, в которых ингибировали восстановленную СоQ-цитохром С редуктазу.
Полученные результаты означают, что основное действие салицилата, антипирина, глицирризина, глицирретиновой кислоты и 3-сукцинилокси глицирретиновой кислоты сводится к специфическому ингибированию системы переноса электронов между коэнзимом Q и цитохромом С.
5) Ингибирование (салицилатом и антипирином) электронного переноса в дыхательной цепи между коэнзимом Q и цитохромом С требует высоких концентраций субстрата, хотя глицирретиновая кислота, глицирризин и 3-сукцинилокси глицирретиновая кислота обеспечивают эффективное ингибирующее действие даже в низких концентрациях. В частности противовоспалительная активность глицирретиновой кислоты основана на метаболическом контроле источника энергии для воспалительной реакции.

4. Абсорбция, Эксрекция

Yano использовал иммунологический анализ, чтобы определить концентрацию Глицирризиновой кислоты (ГК) в крови человека. Данный метод включает в себя микроанализ фармацевтического препарата, использует реакции антиген-антитело и вызывает специфичные не перекрестные реакции. Антисыворотку готовили введением производных глицирретиновой кислоты (ГРК), гаптен, и адъюванта, связанного с сывороточным альбумином, кроликам. ГРК метили β-галактозидом. Флюоресцирующий β-галактозид использовался в качестве субстрата реакции. На Рисунке 11 приведена схема реакции. Эксперимент показал, что в присутствии ГРК в сыворотке (ГК предварительно удаляли гидролизом с помощью минеральной кислоты) антиген и антитело реагировали между собой, тем самым, высвобождая маркер ГРК. Сывороточную концентрацию ГК измеряли по ферментативной активности высвобожденного маркера с субстратом.

Для концентраций в пределах от 2.5 до 4000.0 нг/мл была получена линейная зависимость. Используя данный метод, Yano обнаружил, что внутривенное введение 80г ГК быстро снижала концентрацию ГК в крови. Приблизительно через 6 часов в крови в очень низких концентрациях появлялась ГРК. Через 24 часа уровень ГРК в крови достигал максимума. С другой стороны, при пероральном введении (100 мг) не удавалось обнаружить ГК, т.к. концентрации ГК оставались в пределах погрешности измерений. Но все-таки, сывороточные концентрации ГК были выше, чем после внутривенного введения ГРК и первый пик кривой зависимости наблюдался через 1-4 часа, а второй – через 10-24 часа. (Рисунок 12).

Fujimura измерял сывороточную концентрацию ГК и ГРК у кроликов методом жидкостной хроматографии. Использую жидкостную хроматографию, он выделил ГК из смеси 0.25N водного раствора аммония и 85% этанола (в ряде случаев проводят обработку полиамидом) и ГРК из смеси соляной кислоты и хлороформа. Полученные данные демонстрируют, что после единичного перорального введения ГК (50 мг/кг) максимальная концентрация ГК обнаруживается через 4-6 часов, что касается ГРК, то пиковая концентрация обнаруживается через 8-12 часов. Сывороточная концентрация ГК постепенно увеличивается, если на протяжении 10 последующих дней продолжать вводить ГК, та же самая тенденция наблюдается и в случае ГРК. Далее внутривенно вводили 2 мг/кг и обнаружили, что тестируемое вещество медленно исчезало и образовывалось лишь небольшое количество ГРК. (На Рисунках 12 и 13 показаны результаты эксперимента).

Рис 11. Иммунологический анализ.

Рис 12
Колебание концентраций глицирризиновой кислоты (G) и глицирретиновой кислоты (GA) после орального введения кроликам 50мг/кг моноаммониум глицирризината.

Рис.13
Диаграмма диссипации глицирризиновой кислоты (G) и глицирретиновой кислоты (GA) в сыворотке после внутривенного введения кроликам 2 мг/кг глицирризиновой кислоты.

5. Тест на безопасность.

(1) Кожная аллергическая проба (пач-тест)
—Kazuya Yamamoto, Департамент Дерматологии, Национальная Детская Больница, 30 апреля 1976 г..

1) Тестируемые растворы
G1: Глицирризиновая кислота
G2: Моноаммониум глицирризинат
G3: Дикалий глицирризинат
G4: Дистиллированная вода
(Концентрация растворов G1, G2 и G3 = 5%)

Состав растворов не оглашался до окончания эксперимента.

2) Субъекты для тестирования (волонтеры)
Для данного исследования выбрали 21 здоровую взрослую женщину из персонала Национальной Детской Больницы.

3) Методики
Исследование проводили двойным слепым методом. Проводили обычный пач-тест и фотопач-тест.
Используя пач-тест пластыри (Torii & Co., Ltd.), четыре исследуемых раствора наносили на кожу сгибательной поверхности предплечья, по два на каждую руку. Через сорок восемь часов пластыри снимали и наблюдали воспалительную реакцию.
Затем те же самые участки кожи облучали с помощью Dermaray Model1 (BLB, 15см, 3 мин.) и через сорок восемь часов снова наблюдали воспалительную реакцию.

Метод оценки
Степень воспалительной реакции, наблюдаемой после пач- и фотопач-тестов, оценивали согласно следующим критериям:

· Без изменений: Отрицательная (-)
· Умеренная эритема с нечеткими границами: Умеренно положительная (±)
· Эритема с четко выраженными границами: Положительная (+)
· Эритема, сопровождающаяся отеком, папулами и везикулами: Сильно положительная (++)

Результаты пач- и фотопач-тестирования четырех исследуемых растворов (G1, G2, G3 и G4) на 20 здоровых взрослых женщинах приведены в Таблице 1.

a. Пач-тест: Никаких изменений не наблюдалось ни на одном исследуемом участке кожи для всех четырех тестируемых растворов. Иными словами, все тестируемые растворы показали отрицательную реакцию у всех субъектов исследования.
b. Фотопач-тест: Никаких изменений не наблюдалось ни на одном исследуемом участке кожи для всех четырех тестируемых растворов. Иными словами, все тестируемые растворы показали отрицательную реакцию у всех субъектов исследования.

5) Выводы
Пач- и фотопач-тесты четырех исследуемых растворов (G1, G2, G3 и G4) проводились на здоровых взрослых женщинах. Ни один из четырех растворов не вызвал кожного воспаления ни в одном из тестов.

После окончания всех экспериментов состав четырех тестируемых растворов был раскрыт.

Таблица 1. Результаты пач- и фотопач-тестов

(1) Токсичность (на мышах)

LD50 1400 мг/кг интраперитонеальная инъекция
LD50 8100 мг/кг оральное введение

6. Клинические исследования

(1) Противовоспалительное действие на кожу человека дикалий глициризината в составе раствора для химической завивки.

Ikeda и соавторы поставили следующий эксперимент. Растворяли дикалий глицирризинат в растворе для химической завивки в концентрации 2% или 4 %. Далее проводили окклюзивный пач-тест на коже человека, чтобы определить супрессивный эффект дикалия глицирризината на раздражение кожи, вызванное раствором для химической завивки. Раствор для химической завивки без добавления дикалия глицирризината использовали в качестве контроля. Тестируемые и контрольный растворы наносили вдоль сгибательной поверхности предплечья в течение 7 часов.

Контрольный раствор вызвал явно выраженное местное раздражение, которое проявилось в виде покраснения кожи, эритемы и опухоли. В отличие от контроля тестируемые растворы вызвали лишь легкие изменения на обработанных участках кожи.

(2) Лечение атопического дерматита мазью содержащей дикалий глицирризинат.

— Отделение педиатрии, Национальная Больница в Тошиги: Медицинские консультации и новые методы лечения, 12 (6) –

Мазь, содержащую дикалий глицирризинат, наносили на атопический дерматит, самое распространенное детское кожное заболевание, чтобы оценить ее эффективность и безопасность.

Тестируемый лекарственный препарат

Дикалий глицирризиновая мазь – белая эмульсия, содержащая 0,01г (1%) дикалий глицирризината на каждый грамм.

С момента начала лечения и до момента оценки не устанавливалось никаких специальных ограничений. Оценка эффективности проводилась при плановом посещении больницы по следующим критериям:

Критерий оценки симптомов (согласно выбранной системе баллов)

Эффективность оценивали на основании изменений шкалы симптомов после лечения дикалий глицирризиновой мазью и до лечения (исходный уровень). Критерии оценки следующие:

Уменьшение по выбранной шкале до ¼ и менее по сравнению с исходным уровнем: Очень эффективно (++)
Уменьшение по выбранной шкале в два раза и менее по сравнению с исходным уровнем: Эффективно (+)
Другие изменения: Не эффективно (-)

Подробные результаты исследования по использованию дикалий глицирризиновой мази для лечения 41 ребенка, страдающего от различных кожных заболеваний, показаны в Таблице 1.

Из данных приведенных в Таблице 1 очевидно, что дикалий глицирризиновая мазь очень эффективна в 6 случаях, эффективна в 17 случаях и не эффективна в 18 случаях. Таким образом, лечение в 23 случаях из 41 расценивается как очень эффективное и эффективное, а коэффициент эффективности тестируемого препарата равен 56,1%.

Анализ результатов в зависимости от типа кожного заболевания показал, что при атопическом дерматите в 22 случаях из 38 лечение очень эффективно и эффективно, а коэффициент эффективности составляет 57,9%. В двух случаях с пеленочным дерматитом лечение было эффективно и не эффективно, соответственно. А в единственном случае простого лицевого питириаза лечение расценили, как не эффективное. Однако при исследовании последних двух заболеваний выборка была слишком мала, чтобы выявить какие-либо определенные тенденции.

В 22 случаях атопического дерматита, при которых лечение дикалий глицирризиновой мазью было признано очень эффективным и эффективным, анализировали зависимость успешного лечения от продолжительности использования мази.

Пятнадцать пациентов (68,2%) вылечились более чем за две недели, семерым понадобилось менее двух недель для выздоровления. Из вышесказанного можно сделать вывод, что рекомендованная продолжительность лечения тестируемым препаратом – более двух недель.

У двух пациентов (случай 7 и 38) были отмечены побочные эффекты, покраснение и зуд.

Дикалий глицирризиновая мазь использовалась для лечения 41 ребенка с различными кожными заболеваниями (38 с атопическим дерматитом, двое с пеленочным дерматитом и один с простым лицевым питириазом). Положительный результат был достигнут в отношении объективных и субъективных симптомов.

Из проведенного эксперимента можно сделать вывод, что исследуемый препарат, не содержащий стероидных компонентов, высоко эффективен при лечении экземоподобного дерматоза, основного детского кожного заболевания и имеет доказанное терапевтическое значение, не смотря на то, что у нескольких пациентов наблюдалось ухудшение состояния кожных покровов по сравнению с исходным уровнем.

Любое копирование ЗАПРЕЩЕНО.

Собака лает, караван идет.

Я взрослый, состоявшийся человек. Я хочу купить себе этот радиоуправляемый вертолет!

Источник