Для чего кальциевые каналы

Для чего кальциевые каналы

• Са2+-каналы, расположенные на поверхности клетки, переводят сигналы, получаемые мембраной, во внутриклеточные Са2+-сигналы

• Потенциал-зависимые Са2+-каналы представляют собой асимметричные белковые комплексы, состоящие из пяти различных субъединиц

• Подобно К+-каналу, а-субъединица потенциал-зависимых Са2+-каналов образует пору и содержит структуру поровой петли

• Селективный фильтр Са2+-канала образует электростатическую ловушку

• Са2+-канал стабилизируется в закрытом состоянии с помощью блокаторов канала

Ионы Са2+ представляют собой вторичный мессенджер и контролируют многие клеточные функции, такие как сокращение сердечной и скелетных мышц, зрительный процесс в сетчатке глаза, иммунный ответ Т-клеток, возбудимость нервных клеток и поведенческие реакции, а также секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Активация клеточных функций наступает в ответ на изменения концентрации Са2+ в цитозоле покоящейся клетки, которая примерно в 10 000 раз ниже, чем его концентрация во внеклеточной среде.

Запасы Са2+ в эндоплазматическом (ЭПР) и в саркоплазматическом ретикулуме (СР) достигают таких же величин, как его содержание во внеклеточной среде.

Уровень Са2+ в цитозоле регулируется за счет совместного функционирования различных растворимых Са2+ связывающих белков, а также белков, осуществляющих его трансмембранный перенос. Например, различные типы Са2+-каналов в плазматической мембране, в ЭПР и СР катализируют селективный транспорт ионов в цитозоль в направлении их электрохимического градиента. Различные типы каналов характеризуются различными воротными механизмами с участием внеклеточных лигандов, электрического потенциала, или же самих ионов Са2+.

При закрытии Са2+-каналов плазматической мембраны прерывается передача сигнала, и ионы Са2+ начинают выходить из цитозоля при участии специальных транспортных белков. Закрытие Са2+-каналов плазматической мембраны, которое предотвращает попадание в клетку избытка ионов Са2+, происходит с участием двух основных механизмов: Са2+-зависимой и потенциал-зави-симой инактивации. При активации белка калмодули-на, который связывается с внутриклеточным доменом Са2+-канала в ответ на поступление Са2+ в клетку, происходит инактивация многих типов Са2+-каналов по механизму отрицательной обратной связи.

В настоящем разделе мы рассмотрим предполагаемый механизм транспорта ионов через Са2+-каналы, основное внимание уделив потенциал-зависимым Са2+-каналам, и сравним механизмы их функционирования с работой К+-каналов.

Три основных типа каналов транспорта ионов Са2+ из внеклеточной среды в клетку.
Ионные каналы также осуществляют транспорт ионов Са2+ из внутриклеточных депо в цитозоль.
Слева показан градиент ионов Са+, создающийся по обеим сторонам плазматической мембраны и мембраны саркоплазматического ретикулума.

Потенциал-зависимые Са2+-каналы обеспечивают транспорт Са2+ в клетки в тех случаях, когда значения мембранного потенциала изменяются в положительную сторону за счет деполяризации. Эти каналы переводят электрический сигнал плазматической мембраны во внутриклеточный сигнал. Поступление в клетку ионов Са2+ приводит к увеличению его концентрации до определенного уровня и тем самым к запуску различных процессов, таких, как, например, мышечное сокращение, высвобождение гормонов и нейромедиаторов, активация Са2+-зависимых каскадных процессов и транскрипция генов. Существуют различные типы потенциалзависимых Са2+-каналов, которые классифицируются в соответствии с их электрофизиологическими и фармакологическими свойствами.

В данной статье мы рассмотрим Са2+-каналы L-типа, которые были клонированы первыми и остаются наиболее изученными. Каналы этого типа находятся в плазматической мембране скелетных мышц, миокарда и гладких мышц, а также нейронов. Активация их происходит при деполяризации мембраны.

Эти каналы называются каналами L-типа потому, что они в течение долгого времени могут оставаться в открытом состоянии. В клетках скелетных и гладких мышц, миокарда, в нейронах, эндокринных клетках и сетчатке они представлены основными Cavl.X изоформами. Са2+-каналы L-типа представляют собой гетероолигомерные белковые комплексы, состоящие из пяти субъединиц: а1, а2, δ, b и γ. Функционирование канала и его позиционирование на мембране требуют участия всех субъединиц.

Присутствие гидрофобных и гидрофильных последовательностей в составе a1-субъединицы позволяет предполагать существование четырех порообразующих структур, каждая из которых состоит из трансмембранных сегментов 5 и 6 и из поровой петли, входящей в состав селективного фильтра. Также предполагается существование четырех сенсорных сегментов, каждый из которых состоит из трансмембранных сегментов 1-4. Такой тип трансмембранной организации напоминает потенциал-зависимые Na+-каналы. Субъединица b участвует в инактивации и закрытии канала. Вместе с а-субъединицей она может контролировать воротный механизм за счет взаимодействия с порообразующим трансмембранным сегментом S6 домена I.

При использовании метода электронной криомикроскопии были получены данные, позволившие предложить трехмерную структуру, описывающую строение потенциал-зависимого Са2+-канала L-типа. Как показано на рисунке ниже, канал представляет собой асимметричный белок, по форме напоминающий сердце и в широкой части снабженный подобием ручки. Большая часть локализована вне клетки и включает структуру наподобие ручки, а2-субъединицу, N-терминальный участок субъединицы δ и внеклеточные петли субъединиц а1 и у.

Предполагаемая структура субъединиц Са2+-канала L типа.
Внизу на вставке показана трехмерная структура,
полученная с использованием метода электронной криомикроскопии.

Са2+-каналы обладают высокой селективностью по отношению к ионам Са2+ и осуществляют транспорт ионов с высокой скоростью. Ионы Na+ относятся к числу самых распространенных внеклеточных катионов, и их концентрация почти в 100 раз превышает концентрацию ионов Са2+. Диаметр ионов Na+ близок к диаметру ионов Са2+ (2,0 А). Поэтому посредством простого молекулярного сита разделить их невозможно. Каким же образом Са2+-каналы достигают высокой селективности в отношении ионов Са2+ и в то же время обеспечивают их быстрый транспорт?

Поры К+-каналов обладают селективными фильтрами, которые имитируют водное окружение, стабилизирующее транспортируемые ионы. При прохождении через фильтр ионы подвергаются дегидратации. Например, селективные фильтры К+-каналов обладают четырьмя Р-петлями, образующими довольно жесткую структуру, изнутри облицованную атомами кислорода карбонильной группы. Этим достигается определенное расположение ионов К+ на пути транспорта. Селективный фильтр потенциалзависимых Са2+-каналов, вероятно, также образован четырьмя Р-петлями.

Однако полагают, что он представляет собой более гибкую структуру, каждая Р-петля которой содержит глутаминовый остаток, причем транспортный путь ионов облицован атомами кислорода не от карбонильных, а от карбоксильных групп. (Такая конструкция напоминает EF руку сайта связывания Са2+, когда ион располагается в полости, содержащей атомы кислорода, многие из которых относятся к карбоксильным группам.) Четыре глутаминовых остатка образуют т. н. локус ЕЕЕЕ, консервативную структуру, характерную для Са2+-каналов.

Локус ЕЕЕЕ контролирует предпочтительный транспорт ионов Са2+ по сравнению с другими катионами. Замещение любого из четырех остатков глутамата другими аминокислотами резко снижает селективность канала в отношении ионов Са2+. Предполагается, что специфическое связывание именно ионов Са2+ в области устья поры обеспечивается боковыми цепями глутаминовой кислоты. Это подтверждается данными in vitro электрофизиологических измерений, которые демонстрируют, что в отсутствие ионов Са2+ через Са2+-каналы начинают проходить ионы Na+. Ионы Na+ проходят через канал быстрее ионов Са2+. Более низкая скорость транспорта ионов Са2+ позволяет предполагать, что они прочнее связываются с порами канала. Это препятствует входу в пору ионов натрия, несмотря на то что во внеклеточном пространстве их содержится больше, чем ионов Са2+.

Потенциал-зависимые Са2+-каналы являются основными клиническими мишенями для лекарственных препаратов, используемых при лечении гипертонии и других заболеваний. К числу наиболее часто применяемых лекарственных средств относятся фенилалкиламины, бензотиазепины и дигидропиридины, которые обычно называют кальциевыми антагонистами. Первоначально, Са2+-антагонисты были введены в клиническую практику для лечении гипертонии как сосудорасширяющие средства. Они уменьшали уровень Са2+ в гладких мышцах, например в стенке кровеносных сосудов, приводя к снижению тонуса и кровяного давления.

Эксперименты по сайт-направленному мутагенезу и по связыванию лекарств позволили идентифицировать сайты, связывающие лечебные препараты. Они находятся в сегментах S5 и S6 III домена и в сегменте S6 IV домена, расположены с цитоплазматической стороны селективного фильтра. Ингибиторы ряда фенилалкиламина блокируют Са2+-каналы за счет прямого взаимодействия с остатками глутамата Р-петли селективного фильтра, которые находятся со стороны цитоплазмы, а дигидропиримидины и бензотиазепины проникают в пору канала со стороны наружного устья.

Гипотетический механизм, описывающий транспорт Са2+ через канал с участием ЕЕЕЕ-локуса.
Ионы Са2+ энергетически стабилизируют атомы кислорода карбоксильных групп и предотвращают транспорт ионов Na+,
которые не обладают достаточной величиной положительного заряда, чтобы попасть в локус ЕЕЕЕ и подвергнуться там эффективной дегидратации.
Силы электростатического отталкивания, существующие в поре между ионами Са2+, облегчают быструю диффузию.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Антагонисты кальция — эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуютс

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуются также блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers). Антагонисты кальция очень широко используются в кардиологии при лечении самых различных заболеваний, создание этих препаратов —одно из значительных достижений фармакологии конца ХХ века.

Препараты из группы антагонистов кальция достаточно сильно различаются между собой по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам. Три названных выше препарата входят в три различные подгруппы антагонистов кальция. Верапамил относится к производным фенилалкиламина, нифедипин — к производным дигидропиридина, дилтиазем — к производным бензотиазепина.

В фармакологических свойствах верапамила преобладает влияние на сердце: он обладает отрицательным инотропным действием (то есть ухудшает сократимость миокарда), отрицательным хронотропным действием (ухудшает атриовентрикулярную проводимость). Вазодилатирующие свойства верапамила выражены в меньшей степени, чем у препаратов из группы дигидропиридина. В фармакологических свойствах нифедипина, напротив, преобладает эффект периферической вазодилатации, его действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронотропное действие выражены несколько меньше, а вазодилатирующее действие — несколько больше, чем у верапамила.

Фармакологические свойства антагонистов кальция, как оказалось, зависят не только от того, какой именно препарат этой группы назначается, но и от того, в какой лекарственной форме он используется. Особенно характерна эта закономерность для производных дигидропиридина. Так, нифедипин, использующийся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России такая лекарственная форма известна под названием адалат), очень быстро попадает в кровь и способен быстро оказать фармакологическое действие, при этом, однако, он может вызвать избыточную вазодилатацию, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы. Последнее обстоятельство в значительной степени определяет побочные и нежелательные эффекты этого препарата. При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается, соответственно значительно меньше вероятность появления побочных эффектов.

Учитывая описанные выше закономерности, в последнее время антагонисты кальция стали классифицировать не только по химической структуре, но и по продолжительности действия. Появились так называемые антагонисты кальция второго поколения, обладающие пролонгированным эффектом. Продление эффекта может осуществляться либо за счет использования специальных лекарственных форм (например, препаратов нифедипина продленного действия, в частности, появившийся в последнее время в России нифедипин-ГИТС), либо за счет применения препаратов иной химической структуры, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин). Классификация антагонистов кальция, учитывающая как химическую структуру препаратов, так и продолжительность их действия, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция

Группа
антагонистов
кальцияПервое
поколениеВторое
поколениеДигидропиридиныНифедипинНифедипин SR,
нифедипин-ГИТСФелодипин,
никардипин,
израдипин,
нимодипин,
низолдипин,
амлодипинБензотиазепиныДилтиаземДилтиазем SRФенилалкиламиныВерапамилВерапамил SR

Говоря о классификации антагонистов кальция, нельзя не упомянуть о том, что в последнее время их стали подразделять на две большие группы в зависимости от влияния на частоту сердечных сокращений. Дилтиазем и верапамил относят к так называемым “урежающим ритм” антагонистам кальция (heart rate-lowering calcium antagonists). В другую группу входят нифедипин и все остальные производные дигидропиридина, увеличивающие или не изменяющие частоту сердечных сокращений. Такая классификация оправдана с клинической точки зрения, поскольку при ряде заболеваний урежение сердечного ритма способно оказать благоприятное влияние на прогноз заболевания (например, у больных после перенесенного инфаркта миокарда), а учащение сердечного ритма может оказать противоположное действие.

Практическим врачам необходимо помнить о том, что на особенности клинического применения антагонистов кальция в определенной степени влияют их фармакокинетические свойства. Так, нифедипин не обладает способностью накапливаться в организме, поэтому при регулярном применении в одной и той же дозировке его действие (как основное, так и побочное) не становится сильнее. Верапамил, напротив, при регулярном использовании накапливается в организме, это может привести к усилению как его терапевтического действия, так и к появлению побочных эффектов. Дилтиазем тоже может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил.

Следует иметь в виду и возможность фармакокинетического взаимодействия антагонистов кальция с некоторыми другими препаратами. Наибольшую клиническую значимость, по-видимому, имеет способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к появлению побочных действий последнего. Поэтому при добавлении к терапии верапамила у больного, получающего дигоксин, доза дигоксина должна быть предварительно уменьшена. Дилтиазем взаимодействует с дигоксином в значительно меньшей степени, чем верапамил, а взаимодействие нифедипина и дигоксина, по-видимому, не имеет клинической значимости.

Практически для всех антагонистов кальция характерно изменение фармакокинетики с возрастом. Отмечено, что у пожилых больных снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается период полувыведения этих препаратов, соответственно увеличивается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Поэтому пожилым больным требуется особенно тщательный подбор дозы всех антагонистов кальция, причем начальные их дозы должны быть, как правило, меньше, чем обычно назначаемые.

Наличие почечной недостаточности не оказывает существенного влияния на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При использовании нифедипина у больных с почечной недостаточностью, напротив, возможно увеличение периода полувыведения этого препарата и, как следствие, появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех антагонистов кальция. Сообщалось о возможности возрастания концентраций этих препаратов у больных с циррозами печени до токсического уровня [3].

Не следует забывать и о возможности фармакодинамического взаимодействия антагонистов кальция с рядом других препаратов. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиазема с бета-адреноблокаторами может суммироваться отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифедипина и бета-адреноблокатора, напротив, вполне оправданно, поскольку при этом нивелируются нежелательные эффекты обоих этих препаратов. Нифедипин, как правило, не следует назначать совместно с нитратами, поскольку такая комбинация может привести к избыточной вазодилатации, значительному снижению артериального давления и появлению побочных действий.

Основные показания к назначению антагонистов кальция представлены в табл. 2. Следует заметить, что по ряду вопросов, связанных с применением антагонистов кальция в клинике, существуют противоречивые суждения; некоторые причины этих противоречий будут рассмотрены ниже.

Таблица 2. Показания к применению антагонистов кальция в клинике

ЗаболеваниеНифедипинВерапамилДилтиаземСтабильная стенокардия напряжения+++Вазоспастическая стенокардия+++Нестабильная стенокардия!++Острый инфаркт миокарда!++Артериальная гипертония+++Застойная сердечная недостаточность±±±Гипертрофическая кардиомиопатия±++Суправентрикулярные аритмии—++Условные обозначения:
“+” – препарат эффективен; “” – препарат неэффективен;
“!” – применение препарата может дать отрицательный эффект;
“±” – данные о применении препарата противоречивы.

Стабильная стенокардия напряжения. Все антагонисты кальция обладают антиангинальным действием, то есть способностью предупреждать возникновение приступов стенокардии. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, снижают потребность в приеме нитроглицерина. Эффективность трех основных антагонистов кальция при стабильной стенокардии напряжения примерно одинакова. По выраженности антиангинального эффекта в целом антагонисты кальция практически не уступают нитратам и несколько превосходят бета-адреноблокаторы.

Как известно, эффективность всех антиангинальных препаратов подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Антагонисты кальция в этом плане не являются исключением. У некоторых больных они могут обладать слабой эффективностью, у других, напротив, по выраженности эффекта превосходить остальные антиангинальные препараты. В специальном исследовании, целью которого было выбрать для каждого больного стабильной стенокардией напряжения наиболее эффективный антиангинальный препарат, было показано, что нифедипин примерно для 20% больных был самым эффективным препаратом, то есть превосходил по выраженности эффекта нитраты и бета-адреноблокаторы [4].

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным, вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом

Иными словами, в ряде случаев нифедипин может рассматриваться как препарат выбора при лечении стенокардии. Кроме того, бывают ситуации, когда нифедипин является препаратом выбора еще и потому, что противопоказан прием других антиангинальных препаратов (например, в случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов и урежающих ритм антагонистов кальция при нарушениях атриовентрикулярной проводимости или когда эти препараты дают побочные эффекты). Об этом факте часто забывают, когда предлагают отказаться от приема нифедипина вообще вследствие возможности проявления его побочных действий.

Вазоспастическая стенокардия. Все антагонисты кальция обладают выраженным эффектом у больных с вазоспастической стенокардией. Интересно, что целесообразность использования антагонистов кальция при этом заболевании не оспаривается даже ярыми противниками данных препаратов. Как показывают результаты проведенных исследований, все антагонисты кальция обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии. Интересны, однако, результаты недавно проведенного опроса 100 кардиологов Европы — большинство из них предпочитает назначать при этой патологии препараты из группы дигидропиридинов и, в частности, нифедипин [5].

Нестабильная стенокардия. Результаты применения антагонистов кальция при нестабильной стенокардии оказались не столь обнадеживающими, как предполагалось ранее. Еще в середине 80-х годов, в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial), было показано, что назначение нифедипина больным нестабильной стенокардией приводило к увеличению частоты развития инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было прервано досрочно). Вместе с тем при назначении нифедипина в комбинации с метопрололом отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии выявлено не было. Если же нифедипин назначался больным, которые ранее получали бета-адреноблокаторы, то он даже уменьшал вероятность развития инфаркта миокарда [6].

Применение урежающих ритм антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дало более обнадеживающие результаты. В ряде исследований было показано, что применение верапамила и дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение бета-адреноблокаторов. Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором было продемонстрировано, что назначение дилтиазема внутривенно при нестабильной стенокардии было значительно более эффективно, чем внутривенное введение нитроглицерина [7].

Острый инфаркт миокарда. Теоретически антагонисты кальция должны оказывать положительный эффект при остром инфаркте миокарда — такое их действие было доказано в ряде экспериментальных исследований. Однако на практике результаты применения антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда оказались не столь удачными. Еще в начале 80-х годов были проведены крупные рандомизированные исследования, по данным которых нифедипин не оказывал заметного влияния на величину инфаркта миокарда [8, 9]. Чуть позже выяснилось, что применение нифедипина может даже способствовать ухудшению прогноза при остром инфаркте миокарда.

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Если же верапамил назначался в более поздние сроки (через одну-две недели после возникновения острого инфаркта миокарда), то его назначение улучшало прогноз заболевания и достоверно снижало вероятность развития повторного инфаркта миокарда [10]. Таким же действием обладал и дилтиазем. Отмечено, кроме того, что назначение верапамила и дилтиазема заметно улучшало прогноз заболевания при остром инфаркте миокарда в том случае, если они назначались больным без признаков застойной сердечной недостаточности; при наличии же последних назначение верапамила и дилтиазема существенно ухудшало прогноз жизни больных.

Таким образом, при остром инфаркте миокарда антагонисты кальция должны назначаться строго дифференцированно. Следует избегать назначения этих препаратов в первые дни заболевания, в дальнейшем урежающие ритм антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут оказаться весьма полезными, особенно в тех случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов. Применение нифедипина при остром инфаркте миокарда, видимо, возможно только в комбинации с бета-адреноблокаторами и лишь в тех случаях, когда у больного имеются приступы стенокардии, не поддающиеся лечению другими антиангинальными препаратами.

Артериальная гипертония. В ряде исследований была убедительно продемонстрирована способность нифедипина быстро и надежно снижать артериальное давление у больных с артериальной гипертонией, в том числе выраженной. Важно, что при этом нифедипин не вызывает ортостатической гипотонии. Быстрота действия нифедипина делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов.

Нифедипин при лечении артериальной гипертонии хорошо сочетается с диуретиками, бета-адреноблокаторами, а также с ингибиторами фермента, превращающего ангиотензин. Использование нифедипина в комбинациях с перечисленными выше препаратами позволяет использовать меньшие его дозы и, следовательно, уменьшить риск побочных эффектов. Эффективным и удобным оказалось использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия при артериальной гипертонии. При использовании этих лекарственных форм заметно меньшей оказалась и частота побочных эффектов.

Весьма эффективны при артериальной гипертонии верапамил и дилтиазем. В ряде исследований было показано, что эти препараты по эффективности не уступают бета-адреноблокаторам и ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Очень важно, что использование антагонистов кальция при артериальной гипертонии способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. По этому действию антагонисты кальция превосходят такие гипотензивные препараты, как диуретики и бета-адреноблокаторы, и уступают лишь ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Сердечная недостаточность. Пожалуй, результаты использования антагонистов кальция при этой патологии наиболее противоречивы. Ранее предлагалось использовать нифедипин для лечения сердечной недостаточности, учитывая наличие у этого препарата вазодилатирующих свойств, однако убедительных данных, свидетельствующих о его эффективности, получено не было. Лишь применение амлодипина дало весьма обнадеживающие результаты.

Урежающие ритм антагонисты кальция способны достаточно заметно ухудшить функцию миокарда в том случае, если она исходно нарушена, поэтому их применение у больных с сердечной недостаточностью долгое время считалось противопоказанным. Недавно было доказано, однако, что дилтиазем, назначаемый в дополнение к обычной терапии у больных застойной кардиомиопатией, существенно улучшал показатели функции сердца и общее состояние больных, а также увеличивал переносимость физической нагрузки, при этом не оказывая отрицательного влияния на прогноз жизни больных [11].

Как и любые другие препараты, антагонисты кальция имеют побочные действия. Причем последние довольно сильно различаются у разных препаратов, как и фармакологические свойства. Лишь возникновение отеков на ногах характерно при назначении всех антагонистов кальция; чаще всего оно наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция чаще всего связаны с избыточной вазодилатацией, они заключаются в появлении чувства жара, покраснении кожных покровов (в основном на лице), появлении головной боли, значительном снижении артериального давления. Урежающие ритм антагонисты кальция чаще вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, они могут ухудшать также сократимость левого желудочка.

Как отмечалось выше, уже с начала 80-х годов антагонисты кальция приобрели большую популярность и стали очень широко использоваться при самых разнообразных заболеваниях. Однако в середине 90-х годов достаточно неожиданно появились “сенсационные” сообщения об опасности их применения и даже призывы отказаться от них вообще [14]. По вопросу целесообразности и безопасности использования антагонистов кальция возникла ожесточенная дискуссия, остроту которой придавала борьба за влияние на фармацевтическом рынке.

В нашей стране эта дискуссия приобрела абсолютно ненаучный характер. В печати появился ряд статей, например, “Лекарства, которые убивают” или “Опасные лекарства”. В последней статье (“Московская правда”, 22 ноября 1996 г.), в частности, прямо утверждалось, что “кардиологи должны срочно изъять из практики популярные и широко рекламируемые препараты, такие как коринфар. Они не только дают мощные и нежелательные побочные эффекты, но и просто-напросто увеличивают смертность”. Следствием всего этого стали панические настроения среди больных, получавших антагонисты кальция, и внезапное прекращение их приема многими больными. В журнале “Терапевтический архив” сообщалось о ряде случаев развития острого инфаркта миокарда, последовавшего вслед за резкой отменой нифедипина, что лишний раз доказало наличие у этого препарата синдрома отмены.

На самом деле никаких принципиально новых данных относительно безопасности применения антагонистов кальция в середине 90-х годов получено не было. Как отмечалось выше, возможность отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда была обнаружена в середине 80-х годов. Проишемическое действие нифедипина, которому в значительной степени приписывались его отрицательные свойства, также не стало открытием, поскольку было обнаружено еще в 1978 году, т. е. практически сразу же, как только началось широкое использование этого препарата в клинике [15].

О возможности отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на прогноз жизни больных в острой стадии инфаркта миокарда, особенно в том случае, если эти препараты назначались больным с признаками застойной сердечной недостаточности, также было известно достаточно давно.

Все эти нежелательные эффекты антагонистов кальция вовсе не стали тогда поводом к отказу от использования этих препаратов, они позволили лишь уточнить показания к их назначению.

В отношении же больных со стабильным течением ИБС в настоящее время нет никаких оснований считать применение антагонистов кальция опасным. В последние несколько лет были опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие об отсутствии отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни таких больных. Так, недавно опубликованы результаты исследования, проводившегося в Израиле, в котором ретроспективно оценили результаты длительного наблюдения (в среднем 3,2 года) за 11575 больными ИБС. Примерно половина этих больных получала антагонисты кальция, другая половина их не получала. Анализ показал, что никаких различий в смертности и частоте осложнений ИБС между двумя группами больных не было [16].

Недавно были закончены два крупных контролируемых рандомизированных исследования, выполненных у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в которых также была подтверждена эффективность и безопасность антагонистов кальция. В исследовании TIBET было продемонстрировано, что назначение нифедипина-ретард было не менее эффективным, чем назначение атенолола в отношении повышения переносимости физической нагрузки, уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда. Не было отмечено и какого-либо отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных [17]. В исследовании APSIS было показано, что применение верапамила было не менее эффективным, чем назначение метопролола в отношении устранения симптомов стенокардии, и давало равноценный результат в отношении прогноза заболевания [18].

Таким образом, антагонисты кальция являются высокоэффективными препаратами, действие которых доказано более чем 20-летним опытом их применения в клинике. Безусловно, эти препараты не являются универсальными средствами лечения всех заболеваний (таких препаратов в принципе не существует). Наличие у антагонистов кальция побочных и нежелательных действий диктует необходимость дифференцированного подхода как к назначению антагонистов кальция вообще, так и к выбору конкретного препарата из этой группы.

Опыт применения антагонистов кальция убедительно демонстрирует верность принципа дифференцированной терапии ИБС. Только стремясь лечить не болезнь вообще по стандартной схеме, а конкретного больного, учитывая все многообразие проявлений болезни и обладая знаниями о клинической фармакологии используемых препаратов, можно рассчитывать на успех.

Литература

Нежелательные действия антагонистов кальция

Длительное время считалось, что эффект антагонистов кальция при их регулярном применении остается стабильным, то есть к ним не развивается привыкание. Оказалось, однако, что это верно лишь в отношении верапамила: эффект данного препарата действительно не снижается с течением времени. При регулярном применении нифедипина, напротив, нередко наблюдается снижение его эффективности, аналогично тому, как это происходит при длительном назначении нитратов. У некоторых больных при длительном применении нифедипина его эффект может полностью исчезать вследствие развития полного привыкания [12]. Не следует думать, однако, что развитие привыкания к нифедипину существенно ограничивает его применение. Врач лишь должен вовремя распознать это явление и отменить препарат (постепенно, чтобы не возник синдром отмены). Через некоторое время чувствительность к нифедипину восстановится.

От того, обладает ли препарат способностью давать синдром отмены, в определенной степени зависит безопасность лечения. Очень важно, что синдром отмены может возникать не только после полной отмены лечения, но и на фоне лечения, в тех случаях, когда используются лекарственные формы короткого действия, либо когда интервалы между приемом очередных доз достаточно велики. Такое возможно при применении лекарственных форм нифедипина короткого действия [13].

Клиническая значимость синдрома отмены может быть различной в зависимости от тяжести заболевания. Если у больных стабильной стенокардией синдром отмены, как правило, не вызывает серьезных осложнений, то у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда его последствия могут быть куда более существенными. Есть все основания полагать, что отрицательный результат использования нифедипина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в значительной степени объясняется развитием синдрома отмены при назначении нифедипина короткого действия (а именно такие лекарственные формы этого препарата использовались в данных исследованиях). Вполне возможно, что использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия позволит избежать развития синдрома отмены, возникающего на фоне лечения, и существенно повысит безопасность лечения этим препаратом.

Источник