Для чего нужен гематоэнцефалический барьер
Гематоэнцефалический барьер
Мозг является эпицентром электрофизиологической активности. Он объединяет информацию из внешней среды с сигналами из внутренней среды для выполнения определенных действий. Учитывая все специфические процессы, которые происходят на уровне нейронов, крайне важно, чтобы химическая среда, в которой работают эти клетки, имела определенные показатели. Нужно, чтобы к нейронам пропускались одни вещества, которые необходимы мозгу, и задерживались другие, которые для него опасны. Это основная функция гематоэнцефалического барьера (сокращенно – ГЭБ).
Что такое гематоэнцефалический барьер?
Согласно медицинскому определению, гематоэнцефалический барьер представляет собой избирательно проницаемую мембрану, регулирующую прохождение множества больших и малых молекул в микросреду нейронов. Это достигается благодаря множеству клеточных транспортных каналов, разбросанных по мембране.
Все эти каналы нужны мозгу для получения питательных веществ, строительных материалов и поддержания оптимальной работы нейронов.
История изучения ГЭБ
Впервые о ГЭБ стало известно после работ П. Эрлиха, изучавшего проникновение красителей в ткани.
Он отметил в экспериментах с животными, что при введении краски в кровь, структуры мозга не окрашиваются. А при введении краски в спинномозговой канал – окрашивание происходит, но краска не попадает в кровь и ткани тела. Был сделан логичный вывод – существует некий барьер, который разделяет ликвор и кровь. В 1900 г впервые был использован термин ГЭБ.
В дальнейшем знания о ГЭБ расширились, было определено, что существует барьер и между кровью и ликвором и между плазмой и периферическими нервами.
Структура гематоэнцефалического барьера
Мозг имеет большую сеть артериальных и венозных сосудов, соответственно, приносящих кровь к тканям мозга и отводящих ее. Однако, обмен веществ происходит на уровне капилляров. И внутренняя, и внешняя поверхность сосуда выстланы ключевыми структурами, которые формируют избирательный обмен.
Эндотелиальные клетки прикрепляются друг к другу очень плотно. Следовательно, эндотелий функционирует как непроницаемый барьер между просветом капилляра и тканью мозга. Необходимые вещества (вода, глюкоза, кислород, ионы и тд) передаются через специальные каналы. Остальные соединения, которые могут быть опасны, не проникают через гематоэнцефалический барьер.
Неотъемлемыми компонентами в формировании гематоэнцефалического барьера считаются перициты. Они окружают эндотелиальные клетки капилляров и способны сокращаться, чтобы регулировать капиллярный кровоток и количество крови, протекающей через капилляры.
Ключевые функции гематоэнцефалического барьера
Гематоэнцефалический барьер действует как дополнительная граница между циркулирующей кровью и внеклеточным пространством мозга. Барьер является высокоселективным, то есть он позволяет только определенным веществам проникать из кровотока в мозг. Эта функция защищает мозг от токсинов, патогенов и даже циркулирующих нейротрансмиттеров (например, глутамата), который может быть потенциально вредным для нейронов, если их уровень становится слишком высоким. Только вода, определенные газы (например, кислород) и жирорастворимые вещества могут легко диффундировать через барьер (другие необходимые вещества, такие как глюкоза, могут активно транспортироваться через гематоэнцефалический барьер с некоторым усилием).
Особые зоны гематоэнцефалического барьера головного мозга
Есть области мозга, где ГЭБ отсутствует. Эта особенность позволяет областям мозга ощущать и влиять на гомеостатические изменения в системном кровообращении. В результате мозг способен обнаруживать изменения в работе тела и осуществлять необходимые защитные физиологические процессы для смягчения этих действий.
Нарушения гематоэнцефалического барьера
Повреждения головного мозга, вызванные гипертонической энцефалопатией (длительным повышеннымдавлением), эпилептическим статусом или ишемией (длительной нехваткой кислорода), могут привести к нарушениям гематоэнцефалического барьера в течение двух-трех недель. Это разрушение барьера позволит молекулам, которым обычно запрещено контактировать с тканями мозга, попадать в микросреду центральной нервной системы. Одно из предположений о точном механизме, с помощью которого это происходит, состоит в том, что гипертония, ишемия или иные влияния приводят к повреждению эндотелия и последующему разрушению плотных соединений. Неопластические поражения также обеспечивают серьезные поражения гематоэнцефалического барьера. Одним из отличительных признаков опухолей является быстрый ангиогенез (рост сосудов). В случае опухоли мозга, новообразованные сосуды, лишены гематоэнцефалического барьера. Следовательно, участок опухоли также служит точкой входа нейротоксических агентов в нервную ткань.
Проблемы, которые формирует ГЭБ
Хотя ГЭБ – это важный слой защиты между периферическим кровообращением и мозгом, в определенных ситуациях проблематично, что доступ к мозгу является настолько ограниченным. Например, в редком случае, когда есть инфекция головного мозга, барьер очень затрудняет доставку противомикробных препаратов в мозг.
В этом случае возможно применение Глиатилина. Он проникает через ГЭБ и обладает способностью восстанавливать холинергическую систему мозга, нормализуя работу мозга.
Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 2
В.И. Горбачев, Н.В. Брагина
Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия
Для корреспонденции: Горбачев Владимир Ильич — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Иркутск, Россия; e-mail: gorbachevvi@ya.ru; e-mail: gorbachev_vi@iokb.ru
Для цитирования: В.И. Горбачев, Н.В. Брагина. Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 2. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;3:46–55. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-3-46-55
Реферат
В статье предоставлен обзор гистохимических и молекулярных механизмов, регулирующих структуру и функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в условиях анестезиологического пособия, а также при различных физиологических и патологических состояниях. Проанализированы изменения в процессе физиологического старения и при возрастных нейродегенеративных нарушениях. С позиции анестезиолога-реаниматолога рассмотрено, как дисфункция гематоэнцефалического барьера связана с хроническим неврологическим дефицитом и острыми церебральными нарушениями при инсульте, сепсисе, черепно-мозговой травме, повреждении спинного мозга и эпилепсии.
Ключевые слова: гематоэнцефалический барьер, гипоксия головного мозга, общая анестезия, старение, критические заболевания
Поступила: 08.08.2020
Принята к печати: 02.09.2020
Во второй части обзора рассматриваются изменения структуры и функций гематоэнцефалического барьера, происходящие во время анестезиологического пособия и при различных критических состояниях. Поиск источников для данного обзора литературы проводился с использованием электронных ресурсов российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru, библиографической базы статей по медицинским наукам (MEDlars onLINE) Национальной медицинской библиотеки США (U.S. National Library of Medicine, NLM), базы данных Cochrane Reviews, а также информационных ресурсов UpToDate. Глубина поиска составляла 15 лет. При отборе источников сделан акцент на данные рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов. Найдено 104 источника, из них 4 метаанализа, включавших 1007 публикаций, 43 из которых использованы для обзора и указаны в списке литературы.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и анестезия
Многочисленные исследования подтверждают возможность изменения морфофункциональных характеристик ГЭБ в ответ на ноцицептивные стимулы. Анестезирующие вещества влияют на центральную нервную систему (ЦНС), взаимодействуя с нейротрансмиттерами и способствуя интеграции нейронов между различными областями мозга [1].
Накопленные данные свидетельствуют о том, что анестетики по-разному влияют на проницаемость ГЭБ. Летучие анестетики, такие как изофлуран и севофлуран, являются мощными прямыми вазодилататорами. При этом вазодилатация сосудов, опосредованная изофлураном, вызывает повреждение ГЭБ [2]. В 2008 г. Tétrault с соавт. сообщили, что изофлуран вызывает дозозависимое открытие ГЭБ, которое инициируется в таламусе и, с повышением концентрации анестетика, также вовлекает корковые структуры. На открытие ГЭБ указывало смещение постоянного компонента электроэнцефалограммы (ЭЭГ), экстравазация связанного с альбумином красителя и увеличение объема мозга. Эти острые эффекты, по мнению авторов, способны изменить кровоток в мозге и потенциально вызвать повреждение нейронов [3]. Также севофлуран и изофлуран снижают трансэндотелиальное электрическое сопротивление ГЭБ [4]. Dittmar с соавт. (2016) показали, что изофлуран, вводимый после гипоксии, способен вызывать апоптоз эндотелиальных клеток ГЭБ in vitro [5].
Thal с соавт. (2012) отмечали, что после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) содержание воды в мозге животных при анестезии изофлураном было выше, чем у получавших севофлуран. При этом применение севофлурана связано с более сильной экспрессией ZO-1 по сравнению с изофлураном. Как изофлуран, так и севофлуран не влияют на целостность микрососудистых плотных контактов (ПК) [4]. T. Restin продемонстрировала, что севоран изменяет схему проницаемости в эндотелиальных клетках головного мозга (ГМ) крысы и архитектуру соединительных компонентов ZO-1 и β-катенина, способствуя нейропротекции [6].
Есть данные о том, что анестезия и хирургическое вмешательство вызывают послеоперационные когнитивные нарушения у грызунов. Acharya с соавт. (2015) сообщили, что севофлуран индуцирует преждевременное «старение» ГЭБ у крыс, что может привести к послеоперационному снижению когнитивных функций и слабоумию [7]. Sharma с соавт. (2014) изучали влияние пропофола на индуцибельный белок теплового шока (HSP-72) и иммунореактивность альбумина в мозге мыши. Пропофол, в зависимости от дозы, вызывал значительное увеличение количества HSP-72 и альбумин-позитивных клеток в коре, гиппокампе, таламусе и гипоталамусе, чего не наблюдалось в группе, получавшей физиологический раствор. Авторы заключили, что анестезирующие агенты, вызывая клеточный стресс и нарушая функцию ГЭБ, могут оказывать длительное воздействие на ГМ взрослого человека [8]. В некоторых исследованиях сообщалось, что воздействие общей анестезии, преимущественно в раннем постнатальном периоде, вызывает долговременные морфологические и функциональные изменения в ЦНС, что, в свою очередь, может привести к нейрокогнитивным расстройствам. В 2016 г. U.S. Food and Drug Administration (FDA) предупредило, что «повторное и/или длительное использование общих анестетиков у детей младше 3 лет или у беременных женщин в III триместре может влиять на развитие детского мозга» [1]. Тем не менее лежащий в основе механизм, с помощью которого анестезия и/или операция вызывает когнитивные нарушения, еще предстоит определить.
Изменения ГЭБ при некоторых физиологических и патологических состояниях
Физиологическое старение можно определить как ухудшение функций ГМ без снижения познавательной способности и признаков слабоумия. Основные изменения ГЭБ во время физиологического старения представлены в табл. 1.
Таблица 1. Изменения компонентов «нейроваскулярной единицы» гематоэнцефалического барьера при физиологическом старении [9]
Table 1. Changes in the components of the “neurovascular unit” of the blood-brain barrier during physiological aging [9]
Структурные компоненты
Изменения
Увеличивается толщина капиллярной стенки
Снижается количество эндотелиоцитов
Снижается количество митохондрий
Снижается экспрессия протеинов
Увеличивается толщина базальной мембраны
Увеличивается концентрация коллагена IV и аргина
Снижается концентрация ламинина
Увеличивается количество и размер
Увеличивается экспрессия глиального фибриллярного кислого протеина (GFAP)
Изменяется амебовидная форма
Увеличивается продукция нейротоксических провоспалительных медиаторов
Дегенерация и потеря перицитов
Ультраструктурные изменения: везикулярные и липофусциноподобные включения, увеличенный размер митохондрий, пенная трансформация
Ухудшение синаптической пластичности
Повреждение нейронов вследствие высвобождения цитокинов
Возрастные изменения ГЭБ хорошо документированы ранними исследованиями, например, измененные транспортные функции (Mooradian, 1988), повышенное гликозилирование белков микрососудов (Mooradian and Meredith, 1992) и повреждение свободными радикалами (Mooradian and Smith, 1992), которые могут способствовать увеличению проницаемости. Анатомически наблюдается снижение плотности капилляров и мозгового кровотока, сопровождаемое ультраструктурными аномалиями в микрососудах, такими как микрососудистый фиброз, утолщение базальной мембраны и потеря белков плотных контактов (ПК).
Другим важным механизмом, объясняющим увеличение проницаемости ГЭБ во время старения, является воспаление. У «старого» мозга может быть слабое, но прогрессирующее воспалительное состояние, при котором нормальный баланс между про- и противовоспалительными медиаторами смещается в сторону провоспалительного состояния. Воспалительные медиаторы, такие как IL-1β, IFNγ и TNF-α, увеличиваются наряду с сопутствующей активацией микроглии.
При старении в ГМ происходят глубокие изменения, которые делают ГЭБ более восприимчивым к ишемии и реперфузионному повреждению, например, ремоделирование артерий, активация глиальных клеток и апоптоз [10]. Исследования Bake с соавт. (2009) и De Reuck с соавт. (2012) показали, что даже в отсутствие сопутствующих заболеваний целостность ГЭБ у людей снижается с возрастом, о чем напрямую свидетельствует экстравазация IgG, структурные изменения ПК и церебральные микрокровоизлияния [11, 12]. Более того, метаанализ 31 исследования проницаемости ГЭБ при нормальном старении (в 8 из них использовали посмертную визуализацию, в 21 из 23 других использовали соотношение альбумина в плазме и спинномозговой жидкости) также показал, что проницаемость ГЭБ увеличивается с возрастом.
Важным фактором, влияющим на структуру и функции ГЭБ, является наличие морбидного ожирения. К патологическим изменениям при данном состоянии можно отнести повышенную выработку провоспалительных цитокинов, активацию микроглии и инфильтрацию макрофагов [13].
Два недавних исследования обнаружили, что депривация сна и «хронический недосып» [14], а также нарушение фазы быстрого сна [15] могут увеличивать проницаемость ГЭБ. Хронический недостаток сна связан с уменьшением экспрессии белка GLUT-1, расхождением плотных контактов и увеличением парацеллюлярной проницаемости для натрия флуоресцеина и биотина. В обоих исследованиях восстановление сна было связано с восстановлением структуры и функций ГЭБ [16].
Этиология повреждения ГЭБ сводится к трем основным механизмам.
Одним из важнейших вторичных эндогенных патогенных факторов, играющих основную роль в запуске механизмов повреждения ЦНС, является наступающий на той или иной стадии патологического процесса «прорыв» ГЭБ [19].
Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС — комплексный патологический процесс, сопровождающийся снижением скорости кровотока с последующим критическим уменьшением снабжения мозга кислородом и метаболитами. Существует прямая связь между ишемией ГМ и увеличением проницаемости капилляров. Так, гипоксия и реоксигенация приводят к нарушению парацеллюлярного транспорта вследствие открытия или разрушения ПК [18]. Церебральная ишемия приводит к нарушению кровотока, повышению проницаемости ГЭБ и связана с быстрым истощением депо основных питательных веществ и кислорода. На модели in vitro Mark и Davis (2002) продемонстрировали, что гипоксия и реоксигенация повышают проницаемость ГЭБ и негативно влияют на функцию ПК. Моделирование гипоксии in vitro показало, что ряд транскрипционных факторов и гипоксия-индуцируемый фактор-1 (HIF-1) активируются в этих условиях. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и оксид азота в условиях гипоксии опосредованно индуцируют структурные изменения ПК. Высокий уровень VEGF способствует постишемическому отеку и повреждению тканей in vivo и указывает на то, что нарушение плотных контактов — один из важнейших факторов прогрессирования гипоксического повреждения ГМ [20].
Инсульт. Дисфункция ГЭБ является патологической особенностью как ишемического, так и геморрагического инсульта с неблагоприятным исходом. При ишемическом инсульте (ИИ) в 85 % случаев происходит экстравазация клеток крови, химических веществ и жидкости в паренхиму ГМ через поврежденный ГЭБ в результате увеличения параклеточной и трансклеточной проницаемости и эндотелиального повреждения. Водно-ионный гомеостаз ГМ также нарушается, что приводит к его отеку. Лейкоцитарная инфильтрация еще больше усугубляет воспалительные реакции и повреждение мозга. Во время и после ИИ повреждение ГЭБ способствует возникновению вторичного ишемического повреждения и увеличивает риск геморрагической трансформации (ГТ), ухудшая клинический исход и ограничивая возможности тромболитической терапии [21]. Одним из способов профилактики данного состояния является использование нормобарической гипероксии. Shi с соавт. (2017) обнаружили, что применение нормобарической гипероксии (при скорости потока 10 л/мин) может улучшить неврологическую функцию пациентов с ИИ после тромболизиса. Авторы предположили, что нормобарическая гипероксия активирует защитный механизм ЦНС, проявляющийся в виде уменьшения деградации окклюдина из микроциркуляторного русла [22].
Дисфункция ГЭБ начинается с началом ишемии и усиливается при длительной гипоперфузии. Тяжесть повреждения ГЭБ, а также его последствия топографически неоднородны. В сосудистых стенках ишемического ядра развивается тяжелое и необратимое повреждение, тогда как эндотелий сосудов в зоне пенумбры поврежден незначительно и потенциально может быть спасен. Диффузное легкое повреждение ГЭБ может быть обратимым при своевременной реперфузии в зоне полутени; тем не менее такая реперфузия может усилить тяжелое повреждение сосудов в области ядра. Нервно-сосудистая токсичность альтеплазы (tPA), наряду с другими патогенными факторами, такими как окислительный стресс и нейровоспаление, усугубляет последствия разрушения ГЭБ. Хотя повреждение ГЭБ обычно связано с худшим исходом после ИИ, в течение длительного времени ведутся споры о том, является ли дисфункция барьера причиной или следствием повреждения паренхимы ГМ [23].
В последние годы были опубликованы новые исследования, касающиеся защитного действия гипотермии при ишемическом повреждении ГЭБ. Локальное охлаждение мозга может снижать проницаемость ГЭБ, отек мозга и улучшать неврологический исход у крыс после введения tPA, что, возможно, связано со снижением уровня матриксной металлопептидазы-9 (ММП-9) в плазме крови [24, 25]. Летучий анестетик изофлуран также считается защитным средством против ишемии ГМ. Отдельные исследования подтверждают, что изофлурановое посткондиционирование может оказывать защитное действие на ГЭБ, ингибируя tPA-индуцированную активацию ММП-9 [26].
Защита белков ПК является еще одним важным механизмом защиты ГЭБ при опосредованном ишемией отеке ГМ. Гипертонический солевой раствор (10 % NaCl) может удалять воду из внутриклеточного пространства с помощью градиента осмотического давления, однако в последние годы детальному изучению подверглись его неосмотические функции. 10 % NaCl может ослабить повреждение ГЭБ и уменьшить отек ГМ, ингибируя подавление zonula occludens —ZO-1 и клаудина-5 эндотелиальным фактором роста сосудов [27]. Более того, обнаружено, что 10 % NaCl может уменьшать отек мозга путем ингибирования аквапорина-4 в астроцитах [28].
Помимо противоокислительных и противовоспалительных эффектов, злокачественными факторами, способствующими ишемическому повреждению ГЭБ, являются протеолиз ММП, который может разрушать белки плотных контактов. Следовательно, препараты, ингибирующие ММП, могут быть перспективными защитными средствами ГЭБ, уменьшающими отек мозга и ГТ. Так, в исследовании Ji с соавт. (2015) пропофол снижал проницаемость ГЭБ и отек ГМ у лабораторных крыс c ишемическим инсультом посредством подавления ММП-9, аквапорина-4 и pJNK (фосфорилированная концевая киназа N) [29].
Протективная концепция ишемического посткондиционирования предлагает защиту от реперфузионного повреждения путем использования коротких эпизодов ишемии и реперфузии. В экспериментальных работах показано, что создание подобных эпизодов оказывает протективный эффект после глобальной ишемии мозга, длящейся от 5 до 15 мин [30]. Esmaeeli-Nadimi с соавт. (2015) продемонстрировали, что ишемическое посткондиционирование (5 циклов 10-секундной окклюзии и 30-секундной реперфузии общих сонных артерий с двух сторон) во время реперфузионной фазы уменьшает вероятность развития злокачественной гиперемии и реперфузионного повреждения и, следовательно, уменьшает повреждение ГЭБ и улучшает неврологический исход [31]. Han с соавт. (2014) получили аналогичные результаты, касающиеся нейропротекторного эффекта ишемического посткондиционирования. Посткондиционирование стабилизирует ГЭБ за счет увеличения экспрессии белков ПК, клаудина-5 и окклюдина и ослабления повреждения нейронов, астроцитов и эндотелиальных клеток ГМ [32].
При геморрагическом инсульте происходит прямое разрушение нейронов, астроглии и ГЭБ ионами железа и гемоглобином. Запускаются патобиохимические процессы вторичного повреждения, что приводит к гибели астроцитов и выходу в кровь фибриллярного кислого белка (GFAP) [33].
Черепно-мозговая травма. Потеря целостности сосудов играет ключевую роль в опосредованном тканевом повреждении после ЧМТ. Разрушение стенок микрососудов ГЭБ активирует коагуляционный каскад. Внутрисосудистая коагуляция приводит к ишемии в зонах, окружающих первичный очаг поражения, с последующим снижением скорости церебрального кровотока (феномен «обкрадывания»). Поскольку целостность ГЭБ после травмы нарушается, клетки крови, фибриноген, тромбин и альбумин могут беспрепятственно проникать в мозг [34].
При ЧМТ наблюдается как немедленная, так и отсроченная дисфункция ГЭБ. Нарушение ПК и целостности базальных мембран приводит к увеличению параклеточной проницаемости. Травма вызывает окислительный стресс, а повышенная продукция провоспалительных медиаторов и усиление экспрессии молекул клеточной адгезии на поверхности эндотелия мозга способствуют притоку воспалительных клеток в травмированную паренхиму. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что повреждение мозга может изменить экспрессию и/или активность переносчиков, связанных с ГЭБ. Эти патофизиологические процессы изменяют нормальные функциональные взаимодействия между глиальными клетками и цереброваскулярным эндотелием. Предполагается, что посттравматическая дисфункция ГЭБ влияет на длительность и степень восстановления нейронов [35].
Позвоночно-спинальная травма. При тяжелом травматическом повреждении в паренхиму спинного мозга проникают лейкоциты, способствуя развитию вторичных нарушений. На основании экспериментальных исследований на грызунах доказано, что дисфункция ГЛБ наступает в течение 5 мин после травмы, может длиться сроком не менее 28 суток и распространяться по всей длине спинного мозга. Некоторые исследователи предполагают, что спинальная травма генерирует двухфазное открытие ГЭБ. Первый пик повышения проницаемости происходит в течение нескольких часов, тогда как второй пик наступает между 3-м и 7-м днем после травмы [35].
Делирий. Механизм, лежащий в основе послеоперационного делирия, до конца не изучен, однако имеет доказанную взаимосвязь с нарушением ГЭБ. Сывороточные уровни биомаркера повреждения аксонов, тяжелой субъединицы фосфорилированного нейрофиламента (pNF-H), повышаются у пациентов с делирием средней и тяжелой степени, что указывает на то, что послеоперационный делирий может вызвать необратимое повреждение ЦНС. Наибольшим фактором риска долгосрочных нарушений являются продолжительность делирия и увеличение размера боковых желудочков мозга [36].
Бактериальные и вирусные инфекции центральной нервной системы. Некоторые патогенные микроорганизмы способны проникать через ГЭБ, например, менингококки, некоторые виды стрептококков — пневмококки, гемофильная палочка, листерии, кишечные палочки. Данные микроорганизмы могут вызвать воспалительные изменения мозга и его оболочек. Точный механизм проникновения патогенов через ГЭБ не изучен, однако предполагается, что на него влияют воспалительные процессы. Кроме бактерий, через ГЭБ могут проникать цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека и Т-лимфотропный вирус человека.
Сепсис. Реакция мозга на системную инфекцию запускается активирующим сигналом, который опосредуется тремя путями (рис. 1).
Рис. 1. Три физиологических пути реакции мозга на системную инфекцию. Адаптировано из [37]
Fig. 1. Three physiologically pathways of response of the brain to systemic infection [37]
Все эти пути стимулируют активацию клеток микроглии, которые, являясь резидентными иммунными клетками ГМ, синтезируют оксид азота, цитокины и активные формы кислорода, которые приводят к гибели уязвимых участков мозга. Эти же медиаторы увеличивают проницаемость ГЭБ, таким образом замыкая порочный круг прогрессирующей мозговой дисфункции. Все это усугубляется общими метаболическими нарушениями, такими как длительная гипергликемия, тяжелая гипоксемия, гемодинамической недостаточностью, применением лекарственных средств, ятрогенными факторами и факторами окружающей среды. Активация эндотелия изменяет тонус сосудов и вызывает как микроциркуляторную дисфункцию, так и коагулопатию, что способствует развитию ишемических и/или геморрагических поражений [37]. Последствия септического поражения различных типов клеток ГЭБ представлены в табл. 2.
Сепсис также влияет на отдаленные неврологические последствия. Основное исследование, опубликованное Iwashyna и соавт. (2010), показало, что до 70 % выживших после сепсиса могут иметь длительные неврологические нарушения: когнитивные, двигательные дисфункции и расстройства настроения являются тремя наиболее распространенными отдаленными неврологическими исходами у пациентов с сепсисом [38]. Особенно уязвимыми считаются пожилые люди и пациенты с ранее существовавшими нейродегенеративными заболеваниями.
Доказано, что сепсис, в частности грамотрицательный, активирует кавеолин-1 на эндотелиальной мембране. Недавно было показано, что увеличение кавеолина-1 усиливает периферическую иммунную инфильтрацию в мозге. Кавеолин-1 облегчает доставку Т-клеток в ЦНС посредством передачи сигналов, опосредованных молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), что способствует диапедезу периферических иммунных клеток в мозг. Нарушение функции митохондрий, а также перекрестное взаимодействие между передачей сигналов от липополисахаридов к TNF-рецепторам играет роль в развитии когнитивных дисфункций после сепсиса, таких как сепсис-ассоциированная энцефалопатия [39]. Таким образом, долгосрочный прогноз у выживших после сепсиса связан как с временными, так и с постоянными изменениями структуры и функции ГЭБ [40].
Таблица 2. Последствия септического поражения различных типов клеток гематоэнцефалического барьера [40]
Table 2. The consequences of septic damage to various types of blood-brain barrier cells [40]