Для чего нужна митохондрия клетки

Митохондрии: как позаботиться о них и о своем здоровье?

Крошечные структуры внутри наших клеток связаны с болезнями сердца, старением и депрессией. Вот все, что нужно об этом знать

Примерно 2,5 млрд лет назад на Земле была заключена эпохальная сделка. Как гласит теория симбиогенеза, одноклеточные организмы, тогда еще не умевшие использовать кислород для жизни, приняли в себя бактерии, которые обладали этим ценным навыком, и так обзавелись собственными мини-фабриками по быстрому производству энергии.

Результат этой успешной бизнес-стратегии — наши митохондрии. Хоть эти крошечные органеллы (уменьшительное от «органа») давно живут внутри клеток, занимая около 25% их объема, они, похоже, не забыли о том, что когда-то были бактериями — у них, например, есть собственная ДНК. Стоит помнить об этом и нам, чтобы знать их слабые места и обеспечивать им правильное техобслуживание.

А это важно, потому что митохондрии выполняют много ключевых функций — от снабжения организма энергией до регулирования иммунитета. Именно проблемы с митохондриями многие ученые считают основной причиной старения и развития рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и болезней Паркинсона и Альцгеймера. Даже ментальные нарушения, возможно, связаны со сбоями в их работе.

Митохондрии и старение

Главная задача митохондрий — обеспечить организм энергией. Любой фабрике для производства нужно не только оборудование, но и сырье. Для митохондрий это сырье — глюкоза и жиры, которые мы получаем с пищей, и кислород, который мы вдыхаем: митохондрии используют 80% его объема из каждого вдоха.

Клетка перерабатывает сырье (глюкозу и жиры) в понятные для митохондрии метаболиты. Их митохондрия прогоняет с помощью кислорода через восемь последовательных реакций (они называются циклом Кребса) и превращает в топливо для наших клеток — АТФ. Задача этой молекулы — легко распадаться, выделяя максимум энергии, которую клетки направляют на строительные нужды. Синтез белков, запасание углеводов и жиров в организме и просто поддержание жизни — для всего этого нужно много АТФ. Впрочем, абсолютное количество этого вещества в организме не так велико — всего около 60 г, но АТФ постоянно распадается и воссоздается, и общий суточный оборот его примерно равен массе вашего тела.

Ни один механизм не совершенен. Наши внутриклеточные фабрики по производству АТФ — тоже. Когда митохондрия превращает глюкозу и кислород в энергию, образуется побочный продукт — активные формы кислорода. Они нестабильны и могут участвовать в совершенно ненужных реакциях, повреждая при этом клеточные структуры. Их влияние должны компенсировать антиоксиданты — активные формы азота или специальные белки. Они реагируют с активными формами кислорода и превращают их в безопасные соединения.

Вот как, например, описан механизм старения в потрясающем исследовании, опубликованном в Nature. Ученые создали генетически измененных мышей, клетки которых синтезировали и использовали дефектный рабочий белок. Обычно этот белок копирует митохондриальную ДНК перед тем, как митохондрия делится. Но дефектный белок при копировании не повторял ДНК дословно, а вносил случайные ошибки. В результате митохондриальные мутации у мышей накапливались быстрее, чем у обычных. При рождении и в раннем подростковом возрасте мыши-мутанты развивались нормально, но потом быстро приобретали старческие недуги: худели, теряли подкожный жир и лысели, у них развивались кифоз, остеопороз и анемия, фертильность снижалась, а сердце аномально увеличивалось. Такие мыши жили недолго.

Митохондрии и мозг

Основной потребитель энергии митохондрий — мозг: ему нужно в 10 раз больше кислорода и глюкозы, чем другим тканям. Потому дисфункция митохондрий еще и приводит к гибели нейронов, а гибель нейронов — к нейродегенерации и болезням Альцгеймера и Паркинсона, предполагают ученые.

Чтобы понять, как дисфункция митохондрий связана с болезнью Паркинсона, исследователи из Великобритании и Германии проанализировали состояние митохондрий и мозга здоровых пожилых людей и пожилых с болезнью Паркинсона. Сначала они взяли образцы мозга, тонко порезали и опустили в специальный краситель. Этот краситель связывается с одним из белков, который митохондрии используют для синтеза АТФ, — цитохромом С. Потом отмыли ткани мозга. Нейроны покрасились, но особенным образом: чем ярче окрас, тем больше цитохрома С в нейроне и тем здоровее митохондрии.

Яркие нейроны с большим количеством цитохрома С оказались у здоровых пожилых людей. У людей с болезнью Паркинсона нейроны окрасились не так ярко. Их митохондрии страдали от дефицита белка и хуже превращали кислород и глюкозу в энергию: у них попросту не хватало оборудования.

Возник новый вопрос: почему в митохондриях людей с болезнью Паркинсона так мало цитохрома С? Ученые предположили: ген митохондрий повредился так неудачно, что они не производят достаточно этого белка. Так и оказалось: информация потерялась, а почему — неизвестно. Поврежденные нейроны с неполным геномом были и у здоровых, и у больных пожилых людей. При Паркинсоне их просто было намного больше, а у здорового молодого человека — не было вовсе.

Как именно здоровье митохондрий влияет на нейроны? Исследовать мозг живого человека сложно, поэтому обратимся к исследованиям на мышах. Но сначала вспомним важную вещь: чтобы синтезировать АТФ, митохондрии добывают энергию из кислорода и еды. Но не вся эта энергия идет на синтез АТФ. Часть митохондрии тратят на обогрев тела, часть — на образование активных форм кислорода. А чтобы рассеивать энергию в виде тепла и согреть тело, у митохондрий есть специальные белки.

С этими белками и поиграли ученые, создав мышей с дефектами: одни не могли эффективно синтезировать белки для рассеивания тепла, другие — наоборот, синтезировали их больше обычного. Митохондрии мышей с недостатком белков-энергоотводов производили больше активных форм кислорода: энергии просто некуда было деться. У этих мышей еще и было меньше митохондрий в нейронах. То есть нейроны получали и больше вреда, и меньше энергии. Потом ученые использовали на мышах нейротоксин, который вызывает гибель нейронов и Паркинсон. Мыши с недостатком белков заболевали гораздо быстрее.

Митохондрии и иммунитет

Бактерия слилась с клеткой, стала производить для нее энергию — и стала митохондрией. Скорее всего, изначально эта бактерия обеспечивала хозяина еще и защитой. Активные формы кислорода она использовала, чтобы разрушить и переварить захваченные клеткой патогены — бактерии или вирусы. Возможно, именно это сотрудничество стало нашей иммунной системой.

Сейчас митохондрии помогают организму быстро и эффективно реагировать на травмы. Когда клетки повреждаются, высвобождается митохондриальная ДНК — и попадает в кровь. Митохондриальная ДНК похожа на бактериальную, поэтому организм считывает это как сигнал опасности и активирует иммунный ответ.

А еще митохондрии активируют иммунные клетки. Например — макрофаги. Когда макрофаги получают от организма сигнал, что в тело проник патоген, митохондрии макрофагов переквалифицируются из энергостанций в военные сооружения. Они перестают синтезировать АТФ и полностью переходят на синтез активных форм кислорода. Активные формы кислорода, во-первых, говорят организму, что самое время начать сражение с патогеном, а во-вторых, и сами могут его уничтожить.

Митохондрии активны и в Т-клетках. Это спецагенты иммунитета, которые проверяют другие клетки на наличие вирусов, а если находят заболевшие — уничтожают. Как и другие митохондрии, митохондрии Т-клеток сливаются друг с другом и, наоборот, разделяются, меняют форму и размер, чтобы адаптировать процесс производства энергии к состоянию организма. Когда все спокойно, они длинные: это помогает эффективнее работать и производить меньше активных форм кислорода. Но когда организм идентифицирует угрозу (это может быть физическая травма, например), митохондрии Т-клеток фрагментируются — и в крови становится много коротких сегментов митохондриальной ДНК. В таком состоянии митохондрии образуют больше активных форм кислорода и тем самым дают иммунитету понять, что пора действовать.

Митохондрии и психика

Когда мышь испытывает психологический стресс, ее Т-клетки активируются, а митохондрии фрагментируются так же, как если бы ее организм столкнулся с вирусом. Если же создать таких мышей, Т-клетки которых всегда активны, а митохондрии — фрагментированы, они будут тревожными, заторможенными, нелюбопытными и лишенными всякой мотивации. А это уже классическая депрессивная симптоматика. Что ставит перед учеными новый вопрос: что, если митохондрии виноваты в проблемах с настроением у человека?

Чтобы проверить гипотезу, исследователи заставили крыс конкурировать за социальную иерархию. Доминирующие позиции заняли животные с меньшим уровнем тревожности. Потом ученые изучили митохондрии прилежащего ядра мозга крыс — отдела, который регулирует эмоции и поведение что у грызунов, что у людей. Оказалось, у крыс-аутсайдеров митохондрии функционируют хуже. А еще в них меньше белков для превращения кислорода и глюкозы в энергию — то есть не хватает оборудования, чтобы митохондрия работала эффективно. Различие оказалось врожденным.

Неизвестно, делают ли нас, людей, тревожными и депрессивными врожденные особенности митохондрий так же, как и грызунов. Но на стресс митохондрии человека реагируют тем же образом. В одном эксперименте, например, людей подвергли стрессу: обвинили в краже или нарушении ПДД — и заставили за две минуты продумать стратегию защиты. В крови участников увеличилось количество митохондриальной ДНК, которая активировала иммунную реакцию, — совсем как в случае с мышами.

Как оценить состояние митохондрий?

Надежного и доступного не-ученым теста для оценки состояния митохондрий пока нет, хотя изобрести его исследователи пытаются. По словам биолога-физиолога, научного сотрудника Университета 2035 Екатерины Зворыкиной, все же есть два метода, которые позволяют примерно понять, насколько корректно они работают.

I. Эргоспирометрия

Простой способ оценить функциональность митохондрий — эргоспирометрия, которую регулярно делают спортсмены. До и во время выполнения физической нагрузки у человека регистрируют ЭКГ и отслеживают потребление кислорода. Человек бежит по беговой дорожке, а параллельно происходит анализ газообмена. Потом данные сравнивают с состоянием покоя и выводят коэффициент. Если показатель не соответствует норме, это может говорить о перетренированности. А перетренированность — косвенный признак, что митохондрии в плохом состоянии.

Информация полезна тем, кто много и усиленно тренируется. Остальным вряд ли стоит делать тест. Если результат плохой, это может говорить о развитии рака и ряда хронических заболеваний, но для их мониторинга есть и более удобные чекапы.

II. Биохимические тесты

Более точный метод — анализ биохимических маркеров. Помогут следующие тесты.

Но важно помнить: биохимические анализы разработаны для диагностики митохондриальных заболеваний, а не для оценки состояния митохондрий здоровых людей. То же повышение уровня лактата может быть маркером перетренированности, а может говорить о самых разных заболеваниях: от митохондриальной дисфункции до ишемической болезни. Интерпретировать результаты анализов нужно с врачом.

Как помочь митохондриям?

Главная причина нездоровья митохондрий — окислительный стресс, когда активных форм кислорода слишком много. Лекарств для митохондрий пока нет. Но помочь им можно, скорректировав образ жизни. Вот главные интервенции, которые советует биохимик и биохакер Екатерина Щербакова, научный сотрудник ФГБНУ «ЦНИИТ» и автор книги «Питание биохакера».

Ограничить калории

Мы едим, чтобы кормить митохондрии. И для них важно, сколько мы едим. Ограничение калорийности — единственная диета, которая безоговорочно увеличивает продолжительность жизни у лабораторных организмов: от дрожжей и мух до грызунов и обезьян. У них снижается уровень воспаления, а аутофагия, естественный процесс избавления от «клеточного мусора», активируется. В том числе активируется митофагия — аутофагия митохондрий, что позволяет удалять неработающие митохондрии.

Одновременно с этим повышается уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF), что способствует формированию новых нейронов и синапсов. В результате ограничение калорий замедляет гибель нейронов у животных с болезнями Хантингтона, Альцгеймера, Паркинсона. А еще — снижает частоту возрастных заболеваний: рака, диабета, болезней сердца.

Почему так? Молекулярных бонусов ограничения калорий несколько. Например, оно приводит к восстановлению одного из главных клеточных антиоксидантов — глутатиона, а также уровня кофермента NAD+, который помогает превращать питательные вещества в энергию. А еще голод активирует сиртуины. Эти белки имеют две функции. Во-первых, выключают гены, использовать которые клетка в режиме голода не должна. Во-вторых, участвуют в устранении повреждений ДНК, в том числе — вызванных активными формами кислорода.

Морить себя голодом ради здоровья митохондрий не нужно. Достаточно урезать суточную калорийность рациона на 25%. Так сделали в одном американском исследовании со здоровыми людьми с лишним весом. Женщины, например, вместо 2200 ккал съедали 1650 ккал — что меньше нормы, но не настолько, чтобы мучиться от голода. Через шесть месяцев у участников эксперимента уменьшилось повреждение митохондриальной ДНК. Митохондрий стало больше, и они стали эффективнее функционировать. Похожие эффекты ученые наблюдают и у мышей при интервальном голодании.

Почему голод помогает митохондриям? С точки зрения организма, клетка в бедственном положении. Она бросает все силы на производство энергии. При этом активируются ферменты антиоксидантной защиты, репарации. В результате увеличивается и количество, и работоспособность митохондрий.

Кормить митохондрии витаминами и антиоксидантами

Просто ограничить калории недостаточно. Митохондрии нуждаются в витаминах, микроэлементах и антиоксидантах.

Подкармливать кишечные бактерии гранатом и орехами

В кишечнике человека живет множество бактерий. Среди них есть союзники, которые помогают иммунной системе распознавать патогены. Эти кишечные бактерии общаются не только с иммунными клетками, но и с митохондриями.

Странно ли это? Вовсе нет, если вспомнить о бактериальном происхождении митохондрий. Общаются митохондрии и бактерии на языке метаболитов. Например, бактерии выделяют короткоцепочечные жирные кислоты, которые нужны митохондриям для синтеза АТФ. Или уролитин А — вещество, которое активирует митофагию — процесс уничтожения дефектных митохондрий, которые уже производят не энергию, а активные формы кислорода.

Уролитин А синтезируют бактерии Eggerthellaceae. Они используют для этого вещества, которые есть во фруктах и ягодах (гранат, малина) и орехах (идеальный вариант — грецкий). А еще для Eggerthellaceae и для других кишечных союзников полезны клетчатка, ферментированная пища, пробиотики и пребиотики.

Больше двигаться

Самый эффективный способ улучшить работу митохондрий — регулярные тренировки: они увеличивают и количество, и качество митохондрий. Так происходит потому, что сокращение мышц — процесс энергозатратный. Сами по себе мышцы не сокращаются. Чтобы их стимулировать, организм использует АТФ. А АТФ синтезируют митохондрии. Потому стоит нам начать двигаться, как клетки адаптируются, чтобы получать больше АТФ: ведь она теперь активнее тратится.

Мышечные клетки ускоряют работу своих митохондрий: синтезируют белки, необходимые для расщепления жирных кислот, — и отправляют их в митохондрии. Митохондрии получают больше белков, расщепляют жиры быстрее, используют больше кислорода и глюкозы — и синтезируют больше АТФ. Параллельно мышечные клетки запускают процесс биогенеза митохондрий. Митохондрий в клетке становится больше — и мы получаем больше АТФ.

Но и это еще не все. Когда мы занимаемся спортом, клетка остро нуждается в АТФ и поднимает планку для митохондрий. Чтобы отсеять плохо работающие органеллы, она активно синтезирует специальные белки, которые проверяют, насколько хорошо те работают. Если белки обнаруживают, что митохондрия работает так себе, клетка ее уничтожает. Иными словами, когда мы активно двигаемся, мы избавляемся от дефектных митохондрий.

Тренироваться разнообразно

Различные типы тренировок воздействуют на различные типы мышечных волокон — и по-разному влияют на митохондрии. Обычно советуют аэробные тренировки: одного упражнения на выносливость уже достаточно, чтобы митохондрии стали работать немного эффективнее. При длительных тренировках объем митохондрий обычно увеличивается на 40–50%, и это происходит параллельно с улучшением работы митохондрий.

Но аэробные тренировки бывают разными — и по-разному влияют на мышцы и митохондрии. Продолжительные кардионагрузки вроде длительного бега, плавания и езды на велосипеде задействуют в первую очередь медленные мышечные волокна и митохондрии в них. Для адаптации митохондрий в красных мышечных и белых мышечных волокнах нужна высокоинтенсивная, но короткая тренировка. Например, интервальная тренировка спринта (SIT) или интервальная тренировка высокой интенсивности (HIIT) — они сочетают и аэробную, и анаэробную нагрузку.

А вот польза чисто анаэробных тренировок для митохондрий — вопрос спорный. Раньше считалось, что силовые тренировки не так хороши, как кардио: они увеличивают объем мышц, но не меняют качество самих мышечных клеток, а значит, не влияют на работу митохондрий. Но появляются новые данные, согласно которым упражнения с отягощениями стимулируют биогенез митохондрий в мышцах и производство митохондриями энергии [1, 2]. Так что самое практичное решение — сочетать разные типы нагрузки: и бегать на длинные дистанции, и делать интервальные тренировки высокой интенсивности, и не забывать про силовые тренировки.

Не забывать отдыхать

Спорт для митохондрий полезен, но не когда его слишком много. Если перестараться, можно повредить мышечные клетки, что приведет к их атрофии и синдрому перетренированности. А еще изнурительные тренировки стимулируют повышенное образование активных форм кислорода, что вредит митохондриям.

Также по теме. Микробиом: как полюбить полчища населяющих нас бактерий. Ссылка.

Источник

Для чего нужна митохондрия клетки

Митохондрии представляют собой внутриклеточные органеллы эукариот, основной функцией которых является выработка АТФ в результате реакции окислительного фосфорилирования. (Logan, 2006)

Каждая митохондрия содержит высокоспециализированные мембраны, играющие ключевую роль в ее активности. Мембраны образуют два изолированных митохондриальных компартмента: внутренний матрикс и узкое межмембранное пространство. Каждый отдел содержит уникальный набор белков. В состав наружной мембраны входит белок порин, который образует широкие гидрофильные каналы в липидном бислое. (Максимович, 2015). В результате эта мембрана напоминает сито, проницаемое для всех молекул массой менее 10000 дальтон, в том числе низкомолекулярных. Эти молекулы могут проникать в межмембранное пространство, но большая их часть не способна проходить через непроницаемую внутреннюю мембрану. Основная функциональная часть митохондрии– матрикс и окружающая его внутренняя мембрана. Внутренняя мембрана содержит большое количество «двойного» фосфолипида кардиолипина (30%), что обеспечивает непроницаемость мембраны для ионов и отличается необычно высоким содержанием белка (около 70% от веса). Многие из белков являются компонентами электронтранспортной цепи, поддерживающей протонный градиент на мембране. Другой большой белковый комплекс–фермент АТФ-синтаза, катализирующий синтез АТФ, через который протоны возвращаются в матрикс по электрохимическому градиенту (Erazo-Oliveras,2014).

Роль митохондрий в энергетике клетки

Наиболее характерной особенностью митохондрий является содержание в них большого числа ферментов, участвующих в аэробном «дыхании». Большая часть энергии, которая освобождается при переносе электронов, аккумулируется в макроэргических фосфатных связях АТФ. (Максимович, 2015)

Окисление ацетильной группы в цикле Кребса ведет к образованию молекул восстановленного NADH и восстановленного FADH2. Вначале почти вся энергия, получаемая на ранних этапах окисления питательных веществ, аккумулируется в форме высокоэнергетических электронов NADH и FADH2. NADH, компонент NADH-дегидрогеназного комплекса, образовавшийся в цитозоле при гликолизе, передает свои электроны в дыхательную цепь. Так как NADH не способен проходить через внутреннюю мембрану, перенос электронов от него осуществляется непрямым путем при помощи одной из челночных систем, транспортирующих в митохондрию карнитин, который после окисления возвращается в цитозоль с последующим его восстановлением с помощью NADH. Другой субстрат, FADH2 передает свои электроны в дыхательную цепь непосредственно. Электроны этих субстратов восстанавливают молекулярный кислород (акцептор электронов) в дыхательной цепи с образованием метаболической воды. Так как большое количество высвобождаемой энергии используется ферментами внутренней мембраны для образования АТФ из AДФ, эти реакции называют окислительным фосфорилированием. На внутренней мембране создается электрохимический протонный градиент. Митохондриальная дыхательная цепь внутренней мембраны способна перемещать протоны Н+. При прохождении электронов по дыхательной цепи происходит их «откачивание» из матрикса. АТФ-синтаза может использовать энергию гидролиза АТФ для переноса Н+ через мембрану, а при достаточно большом протонном градиенте протоны начинают «течь» через фермент в обратном направлении, что сопровождается синтезом АТФ. Все белки-переносчики электронов группируются в 4 больших комплекса дыхательных ферментов, каждый из которых содержит трансмембранные белки, прочно закрепляющие комплекс во внутренней мембране митохондрии. Комплекс I (NADH-убихиноноксидоредуктаза; NADH-дегидрогеназа), комплекс II (сукцинатдегидрогеназа; сукцинат-убихинон оксидоредуктаза), комплекс III (комплекс цитохромов b, c1; убихинон-цитохром c оксидоредуктаза), комплекс IV (цитохром c оксидаза; цитохромоксидаза; цитохром с-O2 оксидоредуктаза). Каждый последующий комплекс обладает большим сродством к электронам, чем предыдущий. (Logan, 2006) Электроны последовательно переходят от одного комплекса на другой, пока не восстановят кислород, являющийся их акцептором.(Максимович, 2015)

Роль митохондрий в кальциевом гомеостазе

Центральным механизмом в реализации иммунного ответа является кальциевая сигнализация. Иммунореактивность лимфоцитов обеспечивается интеграцией митохондрий и механизмов кальциевой сигнализации. Митохондрии играют важную роль в гомеостазе Ca 2+ лимфоцитов, как и в других клетках. Они имеют огромный потенциал для его быстрого накопления, поэтому участвуют в модуляции пространственно-временного профиля кальциевых сигналов (Bonifaz 2015, Chandel 2014).

В последние годы все большее внимание исследователей привлекает изучение работы митохондрий как кальциевых депо клетки в процессе реализации специфических функций иммунокомпетентных клеток, так как белки компоненты этой сложной системы регуляции кальциевого гомеостаза могут рассматриваться в качестве молекул-мишеней для направленной регуляции функциональной активности лимфоцитов в норме и при патологических процессах (воспаление, аутоиммунная патология, аллергические реакции, иммунодефициты).

Стабильный уровень Ca 2+ в митохондриях сохраняется в результате равномерного накопления ионов и их высвобождении при значительном повышении уровня Ca 2+ в матриксе, за счет слаженной работы транспортной системы внешней и внутренней мембран митохондрий. Данная система включает основной канал тока Ca 2+ через наружную мембрану – потенциал-зависимый анионный канал; также систему унипорта внутренней мембраны и его молекулярные компоненты, регулирующие активность; два пути высвобождения Ca 2+ в цитозоль – H+/Ca 2+ насос и проницаемая пора мембраны митохондрий. Ток Ca2+ через потенциал – зависимый канал и систему унипорта осуществляется за счет электрохимического протонного градиента (Kaufman 2014).

Были определены белки, участвующие в контроле Ca 2+ тока сквозь внутреннюю мембрану митохондрий (Becker 2009). В частности, в 2010 г. были исследованы Na + /Ca 2+ насосы; белки – регуляторы поглощения Ca 2+ митохондриями, они получили название mitochondrial calcium uptake 1 белки –MICU1; затем были обнаружены и частично охарактеризованы потенциальные регуляторы тока Ca 2+ в митохондрии: MICUb, MICU2, MICU3, EMRE. На основании проведенных исследований сложилась более четкая картина осуществления поглощения ионов кальция митохондриями и сохранении гомеостаза Ca 2+ как внутри органеллы, так и клеточной системе, в целом (Becker 2009).

Шапероны в мембранах ЭПР и митохондрий обеспечивают физическое и функциональное взаимодействие между ЭПР и митохондриями. В формировании АММ главную роль играет глюкозо-регулирующий белок – шаперон GRP75, который содержится в большом количестве в митохондриях. Этот шаперон контролирует передачу кальциевого сигнала от ЭПР к митохондриям и индуцирует взаимодействие между фосфоинозитол3-фосфат-чувствительными рецепторами и VDAC1. В этом случае шаперон образует между мембранами ЭПР и митохондрий туннель для Ca2+, позволяя более эффективно проникать ионам из ЭПР во внешнюю мембрану митохондрий.

Роль митохондрий в апоптозе

Установлено, что основным компонентом, осуществляющим восприятие стимулов ПГК и активизирующим механизмы реализации той или иной формы ПГК, являются митохондрии. Предполагается, что на уровне митохондрий осуществляется интеграция сигналов активизирующих и подавляющих процесс ПГК, следствием чего является дальнейшая реализация программированной клеточной гибели или ее подавление.

На сегодняшний день показано существование трех основных форм программированной гибели клетки: апоптоз (I тип ПГК), аутофагия (II тип ПГК), некрозоподобная ПГК (III тип ПГК). Каждый из этих типов гибели клетки характеризуется собственными биохимическими, молекулярными и морфологическими особенностями (Бра 2005).

При апоптозе наблюдается уменьшение клетки в объеме, конденсация хроматина и фрагментация ДНК на олигонуклеосомные фрагменты. Митохондрии и рибосомы во время реализации апоптоза сохраняют в основном свою структуру и частично – функции. Заключительный этап апоптоза характеризуется разрушением цитоскелета, что приводит к сморщиванию клетки и ее фрагментации на апоптотические тельца, поглощаемые макрофагами или другими соседними клетками.

Ключевыми участниками терминальной фазы апоптотической программы являются цистеиновые протеазы – каспазы, осуществляющие деградацию белковых структур клетки и активирующие нуклеазы. (Бра 2005). Для аутофагии характерно набухание митохондрий и цистерн эндоплазматического ретикулума, увеличение аппарата Гольджи, секвестрация клеточных органелл аутофагическими вакуолями, конденсация хроматина и коллапс ядра.

Терминальным этапом аутофагии является разрушение клеточных органелл лизосомальными ферментами, следствием чего является деградация клетки. Образующийся после реализации аутофагии клеточный дебрис поглощается соседними клетками (Levine 2005). Заключительным событием в этом процессе является разрыв плазматической мембраны, способствующий излиянию содержимого клетки в межклеточное пространство, что способствует индукции воспалительной реакции.

Соотношение различных типов ПГК может варьироваться в зависимости от типа и силы воздействия стимула, активизирующего ПГК.

Важной особенностью митохондрий является способность к значительной амплификации исходящих от них стимулов, активирующих ПГК. Показано, что открытие митохондриальных пор является общим моментом в реализации механизмов всех обсуждаемых выше форм ПГК (Владимиров 2002). Образование пор в митохондриях приводит к выходу из митохондрий цитохрома С, способствующего образованию апоптосомы и активирующего каспазы. Этот процесс является основным механизмом апоптотической гибели клетки. Через открытые поры в митохондриях в цитоплазму высвобождаются также факторы, перемещающиеся в ядро и активирующие реализацию ПГК по независимым от каспаз механизмам: эндонуклеаза G и AIF, связывающий ДНК и активирующий нуклеазы и протеазы в ядре. Показано, что данные факторы принимают участие в развитии как апоптоза, так и некроза. Помимо активаторов ПГК, митохондрии также высвобождают ингибиторы белков, блокирующих ПГК (Smac/DIABLO, Omi/ HtrA2) и предшественников каспаз (прокаспаза 2, 3, 9) (Бра 2005).

К небелковым медиаторам клеточной гибели относятся ионы Ca2+, активирующие при их выходе в цитоплазму кальпаины и Ca 2+ зависимые липазы, что приводит к реализации некротической формы ПГК. Дополнительным фактором индукции ПГК является увеличение продукции компонентами дыхательной цепи митохондрий активных форм кислорода, активирующих механизмы апоптоза, аутофагии и некроза. На сегодняшний день известны митохондриальные апоптотические поры (mitochondrial apoptotic pores – MAP) и поры повышенной проницаемости или мегаканалы (permeability transition pores – РТP). Механизмом образования апоптотических пор в митохондриях является олигомеризация на митохондриальной мембране белков Bax и Bak. (Aradjomande 2005).

Существует мнение, что «выбор» клеткой активизации механизмов той или иной формы программированной гибели определяется количеством открытых пор в митохондриях. В том случае, если PTP формируются в нескольких митохондриях, в клетке активируется процесс аутофагии. Когда PTP открываются у большего числа митохондрий, в клетке инициируется апоптоз, что, вероятно, является следствием увеличения в цитоплазме количества цитохрома С и AIF. Наконец, когда в клетке практически во всех митохондриях открываются РТP, происходит разобщение окисления и фосфорилирования и интенсивный гидролиз АТФ митохондриальной АТФ-азой, активизируются механизмы некрозоподобной клеточной гибели (Guimaraes 2004). Минимальное количество открытых пор принципиально не влияет на процесс клеточной гибели, при большем количестве.

Считается, что определенное значение в реализации апоптоза и некрозоподобной ПГК имеет уровень продукции АТФ. Известно, что при низком уровне АТФ в клетке протекает процесс программированной гибели клетки по механизму некроза, достаточное энергообеспечение клетки способствует прохождению ПГК по механизму апоптоза (Buja 2005).

Установлено, что митохондрии обладают широким спектром белковых (цитохром С, эндонуклеаза G, AIF,) и небелковых факторов (ионы Ca2+, активные формы кислорода), активизирующих процесс клеточной гибели после высвобождения их в цитоплазму. В настоящее время существует аргументированная гипотеза, предполагающая, что накопление нарушений в митохондриальном геноме и прогрессирование митохондриальной дисфункции является одним из механизмов старения организма и развития различных патологических процессов.

На сегодняшний день известны митохондриальные апоптотические поры (MAP) и поры повышенной проницаемости или мегаканалы (permeability transition pores – РТP). Механизмом образования апоптотических пор в митохондриях является олигомеризация на митохондриальной мембране белков Bax и Bak. PTP формируются за счет объединения в единый комплекс АТФ –АДФ- антипортера, локализованного во внутренней митохондриальной мембране, циклофилина D, находящегося в матриксе митохондрий, и порина (voltage dependent anion channel, VDAC) – ионного канала внешней митохондриальной мембраны (Aradjomande, 2005).

Таким образом, Митохондриальный путь апоптоза предусматривает не только активацию каспаз, но и доставку в ядро клетки активных ферментов — эндонуклеазы G и апоптозиндуцирующего фактора, способных вызвать деградацию генетического материала без активации каспаз (Kaufman 2014).

Источник