Для чего нужны гормоны при пневмонии
Следует ли назначать преднизолон всем пациентам, госпитализированным с внебольничной пневмонией
Актуальность
Внебольничная пневмония нередко становится причиной госпитализации, а также ассоциирована с повышенной смертностью и большими затратами здравоохранения.
Рандомизированные клинические исследования поддерживают дополнительное назначение кортикостероидов, раннюю прогрессивную мобилизацию, переход с одного антибиотика на другой и диетические рекомендации для улучшения исходов пневмонии. Однако неизвестно насколько эти вмешательства улучшают исходы у всех пациентов.
Дизайн исследования
В двойное слепое рандомизированное исследование были включены пациенты, госпитализированные в связи с внебольничной пневмонией в 2 региональных госпиталя в Мельбурне (Австралия). Пациенты были госпитализированы в период с августа 2016 года по октябрь 2017 года.
У больных оценивали влияние назначения преднизолона 50 мг/день на протяжении 7 дней (при отсутствии противопоказаний) на длительность нахождения в стационаре, смертность, повторную госпитализацию и частоту нежелательных событий (к примеру, желудочно-кишечных кровотечений и гипергликемию). Частоту событий оценивали на протяжении 90 дней после госпитализации.
Результаты
Заключение
Назначение преднизолона дополнительно к антибиотикотерапии не ассоциировано с повышением эффективности лечения внебольничной пневмонии. Вместе с тем, риск желудочно-кишечных кровотечений повышается на фоне стероидной терапии.
Источник: Melanie Lloyd, Amalia Karahalios, Edward Janus, et al. JAMA Intern Med. Published online July 8, 2019.
Для чего нужны гормоны при пневмонии
Для лечения воспалительного процесса, являющегося основным механизмом патогенеза целого ряда заболеваний бронхов и легких (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, диссеминированные заболевания легких), используются различные противовоспалительные препараты, в том числе и гормональные, но наиболее эффективными и мощными являются глюкокортикоиды.
Различают заместительную и фармакодинамическую терапию глюкокортикоидами, а также супрессивную, подавляющую секрецию АКТГ. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную (с различными дозировками, длительностью лечения и способами введения гормонов) и местную (с ее различными формами). Заместительная терапия должна восполнять дефицит кортикостероидов при первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности, развивающейся при эндокринной патологии (болезнь Аддисона, двусторонняя адреналэктомия). Необходимые дозы при этом близки к физиологическим. Фармакодинамическая терапия проводится дозами глюкокортикоидов, часто намного превосходящими физиологическую потребность в них организма, но они позволяют подавить патологически процесс.
Для достижения клинического эффекта при обострении заболевания рекомендуется использовать достаточные дозы ингаляционных глюкокортикоидов: 800-1000 мкГ в сутки, а при необходимости дозу можно увеличить до 1500-2000 мкГ в сутки. (Barnes N. С, 1994). Поддерживающая доза составляет обычно 200-500 мкГ/сутки.
Наиболее широко известным в нашей стране ингаляционным глюкокортикоидным препаратом является беклометазона дипропионат, который производится фармацевтическими фирмами под различными названиями: бекломет, бекотид, альдецин, беклазон. При обострении заболевания рекомендуется использовать аэрозольные препараты с высокой разовой дозой глюкокортикоида 100-250 мкГ, что позволяет уменьшить число ингаляций препарата в сутки. Например, бекломет-250 применяется по 2 ингаляции 2 раза в день, а в фазу ремиссии можно,использовать бекломет-50 по 2 ингаляции 2-4 раза в сутки.
К производным беклометазона дипропионата относится также беклокорт, который выпускается в виде дозируемого аэрозоля в двух формах: мите и форте. Одна доза аэрозоля-мите содержит 50 мкг беклометазона дипропионата, а одна доза аэрозоля-форте содержит 250 мкг препарата. Можно отметить, что беклокорт хорошо переносится больными и рекомендовать использовать беклокорт-форте в фазу обострения бронхиальной астмы по 2-4 дозы 2 раза в день, а в фазу ремиссии заболевания, в качестве поддерживающей терапии, беклокорт-мите по 2 дозы 2-4 раза в день.
В последнее время появилось большое количество глюкокортикоидных препаратов, ингалируемых в виде порошка, с помощью специальных ингаляторов: дискхаллеров, ротахаллеров и т.д. К числу таких препаратов, современных по дизайну и эффективных, относится беклометизихейлер, разовая доза которого содержит 200 мкг беклометазона дипропионата. Препарат назначают взрослым по 1-2 ингаляции 2 раза в день, поддерживающая доза по 1 ингаляции 2 раза в день.
В последние годы появились ингаляционные глюкокортикоидные препараты пролонгированного действия (в течение 12 часов), такие как ингакорт, будесонид, фликсотид.
Ингакорт (флунизолид) является единственным ингаляционным глюкокортикоидом, для которого специально разработан спейсер. Однако доза аэрозоля содержит 250 мкГ флунизолида. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет по 2-4 ингаляции аэрозоля утром и вечером, что соответствует 1000-2000 мкГ флунизолида. Детям 6-14 лет максимальная рекомендуемая доза по 2 ингаляции 2 раза в день. Поддерживающая доза составляет 1 ингаляцию аэрозоля 2 раза в сутки (500 мкГ).
Будесонид (пульмикорт) при обострении используется по 2-4 ингаляции 2 раза в день (разовая доза 200 мкГ), а поддерживающая доза соответствует 200-400 мкГ будесонида в сутки. При этом можно использовать будесонид-50 (разовая доза 50 мкГ) по 2-4 ингаляции 2 раза в день.
Для купирования тяжелых, затяжных приступов удушья, а также астматического статуса рекомендуется внутривенное капельное введение глюкокортикоидных гормонов: гидрокортизона, сополькорта (по 250-500 мг) или дексавена (дексаметазона) по 8-16 мг, который является препаратом выбора при недостаточной эффективности или плохой переносимости гидрокортизона.
Рекомендуется сочетать прием глюкокортикоидов внутрь с использованием ингаляционных кортикостероидов, что позволяет нередко существенно уменьшить лечебную и поддерживающую дозу пероральных препаратов.
Необходимо помнить о возможном развитии различных осложнений при длительном использовании глюкокортикоидных препаратов и проводить мероприятия, направленные на профилактику и лечение этих осложнений. При лечении ингаляционными препаратами рекомендуется использовать спейсеры и обязательное полоскание ротовой полости теплой водой после ингаляции аэрозолем, а при применении системных глюкокортикоидов показаны препараты анаболических стероидов, кальцитонина, витамина ДЗ, кальция и калия (Трофимов В.И., 1996).
Использование половых гормонов и гормонов щитовидной железы имеет вспомогательное значение в лечении воспалительного процесса в бронхах и легких. Их рекомендуется применять только при наличии выраженных изменений со стороны эндокринных органов, подтвержденных гормональными исследованиями.
Польза или вред системных кортикостероидов при внебольничной пневмонии у взрослых: обобщение обзоров
Полный текст
Аннотация
Проблема снижения летальности пациентов с внебольничной пневмонией остается крайне важной, несмотря на успехи в разработке антибиотиков. Имеется определенный консенсус по вопросам этиологического лечения типичных и атипичных вариантов заболевания. Однако эффективность кортикостероидов в качестве средства патогенетической терапии на протяжении многих лет остается предметом дискуссии, вопреки большому количеству проведенных исследований и нескольким десяткам их обзоров.
Целью нашего исследования является обобщение ряда систематических обзоров рандомизированных контролируемых испытаний для оценки доказательств влияния адьювантного применения системных КС у взрослых с ВП на летальность, динамику симптомов, опасность осложнений и вредных побочных эффектов.
Нами с июля по сентябрь 2020 года был проведен поиск систематических обзоров, вышедших в период с 2000-го по 2020 год, в базах данных PubMed, Embase, CENTRAL в соответствии с рекомендациями Кокрановского руководства по систематическим обзорам 6-й версии. Методологический уровень отобранных обзоров оценивался по формуляру АMSTAR-2.
Отобраны 12 систематических обзоров, которые были выполнены в разных странах с 2012-го по 2018 год и охватывали 24 клинических испытания с 2791 участником. Сравнение и обобщение обзорных данных подтверждает, что дополнительное назначение КС приводит к снижению летальности при тяжелом течении ВП, а вне зависимости от тяжести ВП − к снижению риска неуспешного лечения в первые 5–7 дней от его начала, ускорению наступления признаков клинического улучшения, уменьшению риска развития дыхательной недостаточности и перевода на искусственную вентиляцию легких, уменьшению сроков пребывания в стационаре и лечения в отделении интенсивной терапии. Короткие курсы стероидной терапии не приводили к достоверному увеличению риска вредных пробочных явлений, за исключением гипергликемии, которая легко контролировалась.
Наш анализ также показал, что существует целесообразность преодоления разрыва между действующими регламентами и доказательной базой актуальных систематических обзоров РКИ по вопросу применения КС при ВП.
Ключевые слова
Полный текст
СОКРАЩЕНИЯ:
ВП – внебольничная пневмония;
РКИ – рандомизированные контролируемые испытания;
ИВЛ – искусственная вентиляция легких;
ОИТ – отделение интенсивной терапии;
AMSTAR – оценка методологического качества систематических обзоров;
ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром;
PubMed – англоязычная текстовая база данных медицинских и биологических публикаций;
Embase – доступ к ключевой биомедицинской информации;
CENTRAL – архив полнотекстовых биомедицинских публикаций со свободным доступом.
ВВЕДЕНИЕ
Пневмония является одним из самых распространенных и смертоносных острых инфекционных заболеваний. По вопросам этиологического лечения ее типичных и атипичных вариантов имеется определенный консенсус, однако патогенетическая терапия на протяжении многих лет остается предметом дискуссии. Это в первую очередь относится к применению противовоспалительных препаратов, наиболее изученными и доступными из которых являются системные кортикостероиды.
Несогласованность отражается в национальных рекомендациях по диагностике и лечению пневмонии. Так, в российских документах [1] применение КС рекомендуется только при тяжелой внебольничной пневмонии в случае развития септического шока. В руководстве Британского национального института здоровья предусматривается назначение кортикостероидов пациентам с ВП, если КС назначены им ранее по поводу других заболевании [2]. В соответствующем документе Голландской рабочей группы по политике в области антибиотиков совместно с ассоциацией пульмонологов констатируется опасность и нежелательность применения стероидов при пневмонии [3]. В нарративных тематических обзорах также констатируется неопределенность решения проблемы [4].
Вместе с тем, не вызывает сомнения, что основным звеном патогенеза пневмонии является воспаление с типовыми клеточными и биохимическими проявлениями, часть из которых представляют собой доказанные «мишени» для КС. Эти эффекты выявлены в многочисленных модельных экспериментах на животных и даже при моделировании воспаления легких у людей. Так, в рандомизированном контролируемом испытании на здоровых добровольцах, которым введением эндотоксина в сегмент легкого провоцировали местную и системную воспалительную реакцию, было продемонстрировано преимущественно системное противовоспалительное действие КС с защитным эффектом в отношении проницаемости капилляров [5]. Все эти сведения являются первичной основой для предложения кортикостероидов в качестве дополнения к этиотропной терапии ВП.
Выявлены и изучены также иммуносупрессивный, гипергликемический, антипростогландиновый, кардиотонический, вазотонический и минералокортикоидный эффекты, которые потенциально опасны из-за возможности вредных побочных явлений, способных перевесить полезные лечебные свойства КС [6].
На протяжении нескольких десятилетий с целью изучения возможности применения КС для лечения пациентов с ВП было выполнено множество исследований с различным дизайном. Их результаты подвергались метаанализу в ряде обзоров и оказались разнонаправленными.
Мы считаем целесообразным обобщение целого ряда систематических обзоров РКИ для оценки доказательств влияния адьювантного применения системных кортикостероидов у взрослых с внебольничной пневмонией на летальность, динамику симптомов, опасность осложнений и вредных побочных эффектов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выполнено обобщение систематических обзоров в соответствии с рекомендациями Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [7]. Первоначально соавторами был согласован протокол исследования с определением его типа как обобщения результатов нескольких систематических обзоров, в которых оценивались различные исходы (конечные точки) одного лечебного воздействия при одном заболевании. Поиск релевантных источников был осуществлен в базах данных PubMed, Embase, CENTRAL c использованием комбинации ключевых слов: “pneumonia”, “community-acquired pneumonia”, “corticosteroid”, “glucocorticoid”, “steroid”, “prednisolone”, “triamcinolon”, “cortisone”, “hydrocortisone”, “dexamethasone”. Отбирались работы, опубликованные не ранее 2000 года.
В данном исследовании рассматривались полнотекстовые систематические обзоры рандомизированных клинических испытаний разных системных кортикостероидов у взрослых больных с внебольничной пневмонией любой степени тяжести, в которых оценивались такие исходы как:
– скорость стабилизации больного;
– задержка эффекта терапии;
– продолжительность нахождения на искусственной вентиляции легких;
– продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии;
– осложнения в виде обострения дыхательной недостаточности или генерализации инфекции и нежелательные побочные явления в виде гипергликемии, гипертензии, желудочного кровотечения.
Исключались обзоры РКИ при вирусных пневмониях, обзоры обсервационных исследований, смешанные обзоры РКИ и обсервационных исследований, нарративные тематические обзоры.
Два автора (Н.В. Ефимов и Р.Ф. Сайфуллин) независимо друг от друга по названиям, резюме и полным текстам отбирали систематические обзоры в соответствии с критериями включения и исключения, независимо оценивали их методологический уровень и риск систематических ошибок, используя инструменты AMSTAR-2 [8]. Эта система позволяет оценить общий уровень научной надежности результатов обзора как критически низкий (более одного критического недостатка), низкий (один критический недостаток), умеренный (более одного некритического недостатка) и высокий (отсутствие или один некритический недостаток). Контрольный формуляр доступен на веб-сайте AMSTAR-2 (http://amstar.ca/Amstar_Checklist.php).
Поскольку данная система оценки была предложена в 2017 году, а большинство систематических обзоров выполнены раньше, два ее требования (наличие опубликованного протокола и библиографических данных исключенных исследований с более подробным описанием причины исключения) оценивались как некритические недостатки.
Указанные авторы провели также независимую выборку результатов обзоров и совместное их обсуждение. Третий автор (В.Б. Шуньков) привлекался для обсуждения спорных вопросов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Первоначальные результаты поиска дали 623 источника. После удаления 43 дубликатов для дальнейшего анализа были отобраны 580 исследований. В результате дальнейшей работы выделены 22 источника, которые были проверены на соответствие требованиям. Для обобщения были отобраны 12 систематических обзоров (рис. 1). Необходимо отметить, что все обзоры включали только РКИ, отбор которых из нескольких баз данных и извлечение результатов проводились независимо не менее чем двумя авторами. Анализ риска систематических ошибок в первичных испытаниях проводился авторами обзоров с использованием современных формуляров, но в ряде случаев было оценено влияние смещений на результат. Применялись адекватные статистические методы при метаанализе с оценкой разнородности данных. В большинстве обзоров нет сведений о запросах индивидуальных данных, в нескольких − не проведена оценка публикационного смещения.
Четыре обзора Horita, 2016 [9], Jiang, 2019 [10], Huang, 2019 [11], Nie, 2012 [12] финансировались из национальных научных фондов, один [13] − из фонда Кокрановского сообщества, другие четыре − Chen, 2015 [14], Marti, 2015 [15], Bi, 2016 [16], Siemieniuk, 2015 [17] не имели финансовой поддержки, по остальным в текстах нет сведений.
Десять обзоров были исключены из шорт-листа. Данные о них представлены в табл. 1.
Из 12 систематических обзоров, отобранных для обобщения, шесть включали пациентов с тяжелым течением ВП, остальные − пациентов с ВП вне зависимости от степени тяжести. Группа с тяжелым течением ВП анализировалась дополнительно. Диагностика тяжелой пневмонии в первичных испытаниях проводилась по критериям PSI [27], CURB-65 [28], British Thoracic Society [29] или American Thoracic Society [30] c учетом сходности их прогностического уровня [31]. Оценка методологического уровня отобранных обзоров представлена в табл. 2.
Системные КС применялись на фоне антибактериальной терапии. Использовались различные препараты, преимущественно с короткой активностью (преднизолон, гидрокортизон) в средних дозах курсом 5–7 дней, реже − с длинной активностью (дексаметазон) в средних дозах курсом от одного до трех дней.
Планы всех РКИ, включенных в системные обзоры, предусматривали оценку сходного первичного исхода, но перечни вторичных исходов различались. Спектр этих конечных точек достаточно полно отражает критерии, на основе которых строится оценка эффективности дополнительного к антибиотикам применения системных КС при ВП бактериальной этиологии.
Характеристика включенных систематических обзоров представлена в табл. 3.
Обзор, изданный в 2017 году Кокрановской группой по острым респираторным инфекциям [13], отличается наиболее высоким методическим уровнем, широтой поиска информации и является эталоном. Его результаты подкрепляются данными других обзоров, выполненных с меньшей тщательностью, на менее объемном материале, но с использованием адекватных инструментов отбора и анализа первичных данных. Необходимо отметить, что между авторами систематических обзоров нет принципиальных разногласий при оценке влияния КС на летальность, но при дополнительном расчете по подгруппам убедительно показано, что этот эффект проявляется у пациентов с тяжелой ВП.
Общая оценка вреда
С учетом первого этического принципа медицины начнем обобщение с оценки возможного вреда от назначения KC в виде дополнения к этиотропному лечению пациентов с ВП. В испытаниях было показано:
− отсутствие увеличения риска смерти пациентов с ВП, получавших КС;
− отсутствие повышенного риска развития генерализации инфекции и вторичных инфекционных осложнений;
− отсутствие увеличения частоты вредных побочных реакций со стороны нервной системы, сердца и желудочно-кишечного тракта;
− более частое развитие гипергликемии, требующей коррекции инсулином.
Все включенные обзоры подтверждают отсутствие повышенного риска вредных побочных явлений при проведении краткосрочных курсов стероидной терапии в средних дозах или ультракоротких курсов в повышенных дозах.
В обзоре Вriel, et al. [6] есть указание на учащение случаев повторной госпитализации в течение 30 дней после выписки в группе пациентов, получавших КС. Этот исход рассматривался только в одном этом обзоре. В протоколы первичных РКИ этот исход не был включен. Особенностью обзора является то, что авторы получили индивидуальные данные и провели статистический анализ базового материала. Авторы отмечают, что их результаты могут не совпадать с данными первичных РКИ. Кроме того, увеличение числа случаев повторной госпитализации не соотносится с данными о снижении летальности и обострений при применении КС. Исходя из этих фактов, авторы указывают на целесообразность экономического анализа, хотя польза для пациентов очевидна.
Оценка пользы
В пользу назначения адьювантного назначения КС свидетельствует ряд клинически значимых эффектов:
− снижение летальности при тяжелом течении ВП;
− снижение риска неуспешного лечения в первые 5–7 дней от его начала;
− ускорение наступления признаков клинического улучшения;
− уменьшение риска развития дыхательной недостаточности и перевода на ИВЛ;
− уменьшение сроков стационарного лечения и лечения в ОИТ.
В нескольких обзорах при проведении дополнительного анализа достоверно показано, что все положительные эффекты КС были более выражены в группе пациентов с тяжелым течением болезни, а снижение летальности отмечалось только в этой группе.
Риск систематических ошибок и степень доказательности результатов
Кортикостероиды применяются в клинической практике со второй половины прошлого века, и их эффективность при многих заболеваниях была подтверждена скорее практическим опытом, чем научными исследованиями. Это доступные и сравнительно недорогие препараты, давно допущенные к применению во всех странах. Дополнительные клинические исследования КС, как правило, не финансируются производителями, поэтому смещения результатов при конфликте интересов маловероятны. Однако у исследователей вполне может иметься личный опыт применения данных препаратов по показаниям и вне инструкций, под влиянием которого возможны систематические ошибки.
Анализ, проведенный авторами обзоров, показал, что основными причинами относительно высокого риска ошибок являются недостаточное сокрытие распределения пациентов, недостаточное ослепление и публикационные смещения. Результатом их воздействия может быть переоценка пользы и недооценка вреда.
Исходя из этого, степень доказательности первичного и ряда вторичных исходов следует оценить как умеренную. Поскольку метаанализы показали весьма выраженное снижение риска неуспешности лечения в первые 5–7 дней от его начала и ускорение наступления признаков клинического улучшения, степень доказательности этих результатов можно оценить как высокую, с уверенностью в том, что они близки к истинному эффекту КС.
Полученные в условиях РКИ результаты применения КС отражают их идеальную эффективность. Однако степень выраженности положительной клинической динамики не вызывает сомнения в их эффективности и в реальных условиях.
Сильные стороны и ограничения полученных научных результатов
Надежность обобщенных сведений определяется тем, что они основываются только на результатах РКИ. Это уменьшает опасность системных ошибок, свойственных обсервационным исследованиям.
Проведенная интегративная оценка первичных и, в особенности, комплекса вторичных исходов позволила оценить разрыв между существующими регламентами и доказательной базой актуальных систематических обзоров РКИ. В действующих российских клинических рекомендациях по ВП [1] положение о нецелесообразности применения КС в «рутинной практике» при тяжелой ВП обосновывается ссылкой на шведские рекомендации 2017 года [37]. Авторы этих рекомендаций ссылаются на устаревший Кокрановский обзор 2011 года [21], который был переработан в 2017 году. Вторая ссылка [38] не содержит обоснования. Кроме того, неясно, что авторы подразумевают под рутинным использованием КС, если их назначение при ВП является назначением не по инструкции (off-label) и требует коллегиального обоснования.
Лимитация полученных результатов определяется их применимостью только в отношении пациентов с ВП бактериальной этиологии на фоне проводимой антибактериальной терапии. Эффективность КС в условиях отсутствия этиотропной терапии при острых вирусных заболеваниях легких в настоящее время интенсивно изучается и, вероятно, будет учтена при получении надежных результатов. В любом случае должна быть предусмотрена максимально скорая этиологическая диагностика.
Хотя польза от применения КС при ВП очевидна, на основе проведенного обобщения нет возможности представить надежные сведения об оптимальных препаратах, дозах и продолжительности лечения КС. В нескольких обзорах был проведен дополнительный анализ подгрупп, который указывает на предпочтительность средних доз эквивалентных 1 мг/кг массы тела преднизолона в день продолжительностью 5–7 дней. Однако доказательность этих результатов слабая из-за малого числа наблюдений. В ряде обзоров обсуждались данные о возможных «стероид-усиливающих» [39] влияниях антибиотиков и зависимости эффективности патогенетического лечения от патогена [40], но доказательная база была недостаточной для подтверждения этих гипотез.
Несомненно, следует согласиться с общим мнением авторов обзоров о целесообразности организации дополнительных испытаний для разработки более четких индивидуальных критериев выбора оптимальной схемы патогенетической терапии пациентов с ВП.
ВЫВОДЫ
Результаты проведенного обобщения систематических обзоров подтверждают пользу дополнительного к антибактериальной терапии применения системных КС у взрослых пациентов с ВП бактериальной этиологии любой тяжести. У пациентов с тяжелой ВП КС уменьшают риск смертельного исхода и, при любой тяжести данной патологии, ускоряют наступление клинической стабилизации, уменьшают риск неуспешного лечения, снижают частоту развития тяжелой дыхательной недостаточности и укорачивают срок пребывания на стационарном лечении. Краткосрочный курс стероидной терапии увеличивает частоту развития контролируемой гипергликемии и не приводит к увеличению риска других вредных побочных эффектов.
Полученные сведения могут быть использованы при переработке и развитии рекомендаций и стандартов лечения ВП, а также уточнении инструкций по применению КС.
Работа выполнена по личной инициативе. Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки от какой-либо организации.
Обзор
Причина исключения
Siempos, 2008 [18]
Работа состоит из нескольких коротких обзоров разных дополнительных средств при ВП, проведен метаанализ только трех открытых РКИ применения КС
Seagraves, 2018 [19]
Это краткое описание (snapshot) другого обзора
Lamontagne, 2010 [20]
Бесплатный полный текст недоступен
Chen, 2011 [21]
Кокрановский обзор, который был развит в 2017 году
Wan, 2016 [22]
Смешанный обзор РКИ и когортных исследований
Wu, 2018 [23]
Бесплатный полный текст недоступен
Vanoni, 2019 [24]
Большой нарративный обзор
Calfee, 2007 [20]
Разбор синдрома повреждения легких критически низкого качества по AMSTAR-2
Tian, 2016 [25]
Полный текст на китайском языке
Salluh, 2008 [26]
Смешанный обзор РКИ и обсервационных исследований
Перечень РКИ, исключенных из финального списка, и причины исключения
The list of randomized controlled trials (RCT) excluded from the final list and the reasons for exclusion
Рис. 1. Блок-схема отбора систематических обзоров для обобщения
Fig. 1. A block diagram selection of systematic reviews to summarize