Для чего ставят кофеин новорожденным

Зачем недоношенным новорожденным дают кофеин и почему им надевают именно вязаные шапочки-носочки?

Международный день недоношенных детей (World Prematurity Day) отмечается 17 ноября. Накануне корреспондент агентства «Минск-Новости» побывала в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя» и узнала, как спасают малышей, поспешивших родиться.

Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть фото Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть картинку Для чего ставят кофеин новорожденным. Картинка про Для чего ставят кофеин новорожденным. Фото Для чего ставят кофеин новорожденным

Уникальное отделение, где выхаживают недоношенных новорожденных, рассчитано на одновременное размещение 60 крох. В среднем же в год в этом РНПЦ проходят лечение около 700 малышей, родившихся раньше срока.

В отделении детки, а некоторые из них весили при рождении меньше килограмма, набираются сил в кювезах. На младенцах — яркие вязаные шапочки, носочки. Шерстяные. Немного колючие — для профилактики остановки дыхания во сне. Шерсть раздражает рецепторы.

Мы еще даем им кофеин в мизерных дозах, — рассказывает заведующая отделением Юлия Рожко.

Оказывается, кофеин улучшает состояние крошек, помогает им дышать. Есть здесь и беби-сенсы, которые следят за дыханием малышей. Эти сенсорные пластины с небольшими мониторами кладут под матрасик. Малыш дышит — лампочка горит. Перестает — прибор пищит. Медики ласково называют своих крохотных пациентов торопыжками и не скрывают, что для выхаживания малюток им очень многое надо. Лежачки-гнездышки, к примеру. Малыши в них, как в утробе матери. Им так уютнее и теплее.

Наступило время кормления. Миниатюрные бутылочки с молочной смесью вызывают у нас улыбку. В них помещаются 10 мл. Больше за один раз торопыжка не одолеет.

Слабенькие они пока: пару глотков сделают и устают. Засыпают, — поясняют медики. — Кстати, кормят малышей белорусскими смесями (в них много белка и калорий), разработанными для недоношенных детей. По достижении веса 3-3,5 кг крошек переводят на обычные молочные смеси.

Что еще особенного? Отделение не закрытое. Мамам вход разрешен, более того, приветствуется, чтобы они как можно больше времени проводили со своими детками.

…Прикосновение материнских рук — и плачущий ребенок успокаивается. А чтобы мамы не боялись брать дюймовочек на руки, врачи обучают их приему «кенгуру». Это когда женщина прикладывает голенького младенца к грудной клетке, прикрывая его сверху пеленкой. И чем раньше женщина решается на контакт, тем быстрее восстанавливается малыш. Такой крохотный, а запах мамы знает.

В кювезах — вязаные осьминожки, с которыми произошла любопытная история. Сначала их просто положили рядом с младенцами. Ноль эмоций. А потом игрушки дали мамам, чтобы те приложили их к груди. И — о чудо! — малыши заинтересовались, стали теребить осьминожек крохотными пальчиками. Родная кровь.

Вот и подошло время выписки. Некоторые младенцы еще дышат с помощью аппаратов с кислородом. Таких крох доставляют на реанимобилях. А дома и стены помогают. Предварительно маму обучают, как пользоваться медоборудованием. Затем малыша навещают сотрудники хосписа — врач, медсестра, чтобы убедиться, что взрослые справляются. Как правило, спустя два-три месяца ребенок может обходиться без кислородной поддержки.

Впереди — новые испытания. Благо сейчас родители недоношенных детей преодолевают их не в одиночку.

В 2017 году по инициативе Юлии Рожко в стране создано Республиканское общественное объединение родителей недоношенных детей «Рано». Они обмениваются опытом, поддерживают друг друга морально.

Яна Власенко — одна из таких мам. Ее сын Федор родился 900-граммовым на 27-й неделе беременности. Сейчас ему 4,5 года.

Реанимация, высочайший профессионализм врачей РНПЦ «Мать и дитя», высококлассное медицинское оборудование… Уже на 11-й день после рождения Федор сделал первый самостоятельный вдох, — вспоминает Яна. Позади многочисленные переливания крови — у недоношенных детей крайне низкий гемоглобин, бесконечные катетеры, другие медицинские манипуляции… К году сын догнал сверстников. Потенциал у таких детей огромен: они начинают бороться за жизнь еще до первого самостоятельного вдоха.

Справочно

Международный день недоношенных детей был учрежден в 2009 году по инициативе Европейского фонда по уходу за новорожденными детьми (European Foundation for the Care of Newborn Infants, EFCNI).

Источник

Особенности назначения кофеина новорожденным

Резюме. Показана эффективность и безопасность раннего назначения кофеина при апноэ у недоношенных младенцев в ракурсе нейроразвития и оценки долгосрочных эффектов влияния на нервную систему

Применение кофеина в неонатологической практике

Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть фото Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть картинку Для чего ставят кофеин новорожденным. Картинка про Для чего ставят кофеин новорожденным. Фото Для чего ставят кофеин новорожденнымКофеин, представитель группы метил­ксантинов, — один из наиболее предпочтительных фармакологических агентов, применяемых в терапии и профилактике апноэ недоношенных. Ранее сообщалось о том, что назначение кофеина у новорожденных при апноэ в ранний неонатальный период (3–10-й день развития) способствовало снижению риска формирования бронхопульмональной дисплазии, сокращало сроки применения механической вентиляции легких до 1 нед и улучшало показатели выживаемости младенцев в возрасте 18–21 мес при снижении риска формирования у них патологий нейроразвития. Указанные данные послужили основой для применения кофеина у младенцев еще более раннего возраста.

В целом на примере ряда систематических обзоров и метаанализов было показано, что ранняя терапия кофеином может оказывать благотворное влияние на соматическое состояние новорожденных, включая сокращение количества случаев бронхопульмональной дисплазии, снижение смертности и риска других распространенных заболеваний. Однако в указанных исследованиях не сообщалось о более долгосрочных результатах такого терапевтического подхода относительно вероятности формирования тех или иных нарушений нейроразвития. В новой работе, результаты которой представлены онлайн в журнале «Pediatrics» 5 декабря 2018 г., авторы всесторонне оценили особенности раннего применения кофеина у младенцев, а также проанализировали отдаленные последствия терапии в ракурсе влияния на неврологический статус глубоко недоношенных младенцев по достижении ими 18–24 мес.

Эффекты кофеина и их влияние на особенности неврологического развития детей

В своей работе авторы исходили из предпосылки о том, что, несмотря на многочисленные данные о безопасности применения в ранней неонатальной практике, терапия кофеином не может рассматриваться в качестве мягкого вмешательства. Это обусловлено фармакодинамическими особенностями действующего вещества. Так, кофеин уменьшает скорость кровотока в церебральной сосудистой сети и на уровне абдоминального крово­обращения, способствует возрастанию частоты сердечных сокращений и возбудимости нервных процессов, формируя предпосылки развития судорожных состояний. Кроме того, известны данные, что кофеин может оказывать неблагоприятные молекулярные и клеточные влияния на развивающийся мозг, опосредуя дальнейшие изменения формирования навыков вследствие применения высоких доз действующего вещества или длительности назначения.

Цель новой работы — изучить возможные корреляции между ранним началом терапии кофеином у глубоко недоношенных младенцев с характеристиками их неврологического статуса, отражающими особенности нейроразвития, в возрасте 18–24 мес. В ретроспективном когортном исследовании оценено состояние младенцев, родившихся в период с 01.04.2009 г. по 30.09.2011 г. с гестационным возрастом Коментарі

Источник

Назначение кофеина недоношенным

Кофеин рекомендован для лечения апноэ у недоношенных детей, облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и снижения потребности в проведении респираторной поддержки, а также профилактики связанной с ней патологии — бронхолёгочной дисплазии, ретинопатии и пр.

Кофеин входит в топ 5 лекарств, назначаемых недоношенным детям [1].

До сих пор в международном сообществе не определены чёткие показания к назначению кофеина, нет единого режима его введения и дозирования. Эффективность и безопасность кофеина также изучены недостаточно. Остаётся непознанным и полный механизм его действия, имеются, в бо́льшей степени, только теоретические предположения.

Учитывая текущее состояние вопроса и данные имеющихся на сегодняшний день исследований, постараемся разобраться кому и когда назначение кофеина наиболее целесообразно.

Подробнее о клинических эффектах кофеина в статье «Кофеин для недоношенных детей».

Кому назначать кофеин?

Кофеин рекомендован всем недоношенным детям ≤28 недель гестации / с массой тела при рождении менее 1250 г. [2—4].

Кофеин может быть рекомендован детям 29—32 недель гестации [2] с проявлениями респираторного дистресс-синдрома и/или апноэ.

Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.

При проявлениях апноэ кофеин также может применяться у детей ≤34 недель гестации, так как даже в этом возрасте сохраняется незрелость дыхательного центра [2].

Когда назначать кофеин?

Наилучшее время начала терапии кофеином не определено [1,5].

Во многих исследованиях показано преимущество раннего введения препарата — в первые трое суток жизни ребёнка — по сравнению с более поздним — после третьих суток жизни [1,6]. И конечно же, показано преимущество введения кофеина в любом возрасте ребёнка по сравнению с плацебо.

В самом крупном исследовании, посвящённому изучению безопасности кофеина «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», средний возраст назначения препарата детям составил 3 суток, общая продолжительность лечения — 37 суток, средний возраст детей при получении последней дозы — 34.4 недели постменструального возраста [7].

В международных рекомендациях [8,9] также отдаётся предпочтение раннему введению кофеина, однако не указано точного желаемого — наиболее эффективного и безопасного — времени (в род зале, в первые часы или в течение первых суток жизни?).

Преимущества раннего введения кофеина [6,10]:

РезультатРаннее vs позднее
назначение
(% детей в группах)
Возникновение БЛД23.1% vs. 30.7%, p

БЛД — бронхолёгочная дисплазия, ОАП — открытый артериальный проток, ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние, РН — ретинопатия недоношенных

Максимально ранее введение кофеина — в первые сутки жизни — показано недоношенным детям при проведении неинвазивной респираторной терапии (СРАР) и детям с высокой вероятностью перевода на инвазивную вентиляцию лёгких (ИВЛ) [8].

В случае поведения ИВЛ наибольшие усилия должны быть направлены на раннее облегчение её прекращения. Однако истинные польза и вред раннего назначения кофеина при проведении механической вентиляции недоношенным детям требуют дальнейшего изучения [2,5].

Имеющие данные в настоящее время противоречивы. Некоторые исследования свидетельствуют о снижении необходимости проведения ИВЛ и меньшей её продолжительности при раннем введении кофеина, другие — о том, что кофеин хоть и имеет преимущества, но не влияет на время экстубации и не сокращает количество дней ИВЛ [1,7,5,11]. Кроме того, не определены долгосрочные последствия раннего назначения кофеина.

Дополнение: если ребёнок менее 30 недель гестации не получал кофеина ранее, то при планируемой экстубации препарат может быть введён за 24 часа до неё, а в случае спонтанной экстубации — в течение 6 часов после [12].

Кофеин является препаратом выбора для профилактики апноэ, снижения вероятности проведения ИВЛ, раннего облегчения прекращения ИВЛ. Однако наилучшее время первого введения препарата до сих пор обсуждается и изучается.

Сколько кофеина назначать?

В международном сообществе до сих пор не определён оптимальный режим дозирования препарата. В самых первых работах по изучению кофеина была предложена схема, которая является наиболее распространённой и в современное время — нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза – 5—10 мг/кг* [7,13].

*Указана доза препарата кофеина цитрата / кофеина бензоата. Содержание кофеина в препарате составляет 10 мг/кг и 2.5—5 мг/кг соответственно.

**В некоторых странах мира доступен кофеина цитрат, в некоторых — не зарегистрирована форма кофеина в виде цитрата, доступна бензоат-натриевая соль кофеина [4].

Использование поддерживающей дозы 5 мг/кг является наиболее изученным как в краткосрочной перспективе, так и в долгосрочной и признано безопасным (см. исследование «САР» [7]). Однако это не означает того, что этот режим является самым эффективным. Имеется значительное количество исследований, подтверждающих бо́льшее преимущество использования высокой нагрузочной и поддерживающей дозы (подробнее в статье «Выбор дозы кофеина для недоношенных»). Однако полученные результаты трудно применять на практике, особенно в свете того, что не известно влияние кофеина на нервную систему и мозг ребёнка и его последующее развитие.

Единственный изученный режим дозирования кофеина — нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза — 5 мг/кг [7].

Как долго назначать кофеин?

Оптимальная продолжительность лечения кофеином не определена.

Отмена кофеина целесообразна после исчезновения проявлений апноэ у недоношенного ребёнка в течение не менее 5—7 дней [2,5] или до достижения постменструального возраста 33—35 недель [3,6].

Кроме того, не определён период наблюдения ребёнка после отмены препарата на предмет повторного возникновения эпизодов апноэ. Концентрация препарата остаётся в терапевтических пределах в течение 5—11 дней после его отмены, вероятно, что по истечении этого срока существует вероятность, хоть и низкая, повторного возникновения симптомов [2,15]. Врачам, планирующих выписку недоношенного ребёнка и принимающим ребёнка под наблюдение на участок, стоит это учитывать.

Имеются ли у вас дополнения? Будем рады, если вы поделитесь своим опытом!

Подробнее о фармакодинамике и фармакокинетике кофеина у недоношенных в статье «Кофеин для недоношенных детей».

Источник

Кофеин для недоношенных детей

Кофеин – один из наиболее часто назначаемых препаратов в неонатологии [1]. Кофеин рекомендуется с целью профилактики и лечения апноэ у недоношенных детей, а также успешного облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [2].

Эффективность кофеина впервые была продемонстрирована в исследовании, выполненном в 1970-х годах с участием 18 недоношенных детей, страдающих апноэ [3].

Использование кофеина при лечении недоношенных детей существенно возросло в последние годы: с 23% в 1990 году до 96% в 2010 году [4].

1. Фармакодинамика кофеина

Кофеин относится к группе метилксантинов и является неспецифическим блокатором двух из четырёх известных аденозиновых рецепторов — А1 и А, расположенных в нескольких отделах головного мозга. Аденозиновые рецепторы также обнаружены и в других органах и тканях, например, в сетчатке, сердце, сосудах, почках, ЖКТ, бронхах и пр. [4,5].

По сравнению с другими препаратами этой же группы — теофиллином — кофеин обладает бо́льшим центральным действием и меньшим периферическим [4].

Механизм действия кофеина

Блокирует активность аденозина*: связывание с А1 ведет к повышению цАМФ [4], а связывание с А2А на ГАМК-ергических нейронах ведет к снижению ГАМК [6].

*Аденозин вызывает депрессию дыхательного центра, прекращение его влияния ведет к активации центра [4]. И также аденозин защищает головной мозг при гипоксии и ишемии. Его низкая концентрация может вести к повышению чувствительности нервных клеток при нехватке кислорода.

Стимулирует / возбуждает дыхательный центр.

Снижение активности аденозиновых рецепторов ведёт к вторичным изменениям баланса других нейромедиаторов: норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и пр. [4].

Повышает концентрацию цАМФ и цГМФ [5].

Вызывает расслабление дыхательных путей (снижает сопротивление) [5] и влияет на воспаление [4].

Освобождает выход ионов кальция из ЭПС [4].

Способствует закрытию артериального протока [4].

Снижает концентрацию простагландинов [4].

Способствует закрытию артериального протока [4].

Эффекты кофеина

Во многих исследованиях установлены предполагаемые эффекты действия кофеина:

Клиническое проявление:

Исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», проведённое в течение длительного времени (наблюдение за детьми, получавшими кофеин в неонатальном периоде, осуществлено до достижения ими 12 лет) дало наиболее ценные результаты о безопасности кофеина (см. выше). Учёные подтвердили, что кофеин не имеет отрицательного воздействия на развивающийся мозг недоношенного ребёнка, но также способствует улучшению его функции через предупреждение гипоксии при его назначении в режиме: нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза — 5 мг/кг.

Остальные схемы введения кофеина или введение кофеина детям, не требующим проведения респираторной терапии, и дальнейшие последствия до конца ещё не изучены.

Клиническое проявление:

Кофеин снижает необходимость использования ИВЛ, которая, с одной стороны, улучшает оксигенацию, а, с другой стороны, оказывает отрицательное влияние на развивающиеся лёгкие и головной мозг недоношенного ребёнка. Однако кофеин не является лекарством, напрямую воздействующим на лёгкие.

Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.

Клиническое проявление:

По данным исследований кофеин имеет следующее влияние:

Снижение
возникновения БЛД
RR 0.67, 95% CI 0.56–0.81*
Снижение смерти
или возникновения БЛД
RR 0.84, 95% CI 0.73–0.95**
Снижение необходимости
лечения ОАП
RR 0.71, 95% CI 0.60–0.84**
Снижение
развития ВЖК
RR 0.75, 95% CI 0.67–0.83**
Снижение необходимости
лечить РН
RR 0.85, 95% CI 0.83–0.88**
Снижение вероятности
использования ГКС
RR 0.65, 95% CI 0.47–0.90**
Отсутствие влияния
на возникновение НЭК
RR 1.03, 95% CI 0.90–1.18**

*качество доказательств умеренное, **качество доказательств низкое [4]

RR – отношение рисков / относительный риск (Risk Ratio / Relative Risk). Чем меньше RR относительно 1, тем более выражен эффект. 1 означает, что эффект лечения в группе сравнения (+кофеин) равен эффекту в группе контроля (+плацебо).

Самым масштабным исследованием по изучению ближайших и отдалённых последствий применения лекарства у недоношенных детей является исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity» («САР») [7].

2. Фармакокинетика

Кофеин имеет два пути введения – внутривенный и пероральный. Путь введения кофеина не влияет на его биодоступность. После приёма per os препарат быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация достигается спустя менее 1 часа после введения/приёма [1].

Большинство исследований, посвящённых изучению фармакокинетики кофеина, проведены в 1970—1990-х годах.

Метаболизм кофеина происходит в печени с участием ферментов семейства цитохромов — CYP1A2 и ксантиноксидазы [12]. Эффективность метаболизма увеличивается с возрастом ребёнка и достигает полной зрелости к 1 году [1]. Зрелость ферментов печени, участвующих в обезвреживании кофеина, во многом зависит от постнатального возраста ребёнка, а не от гестационного возраста или веса при рождении.

У недоношенных детей около 80—86% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [1,5]. Из-за незрелости почек способность к выведению лекарства у новорождённых детей снижена. Скорость выведения зависит от гестационного возраста, постконцептуального возраста, проводимого парентерального питания и сопутствующих заболеваний.

Период полужизни кофеина зависит от активности обезвреживающих ферментов и зрелости почек. У недоношенных детей период полужизни кофеина составляет 40—230 часов [4], уменьшаясь до 2—4 часов к возрасту 6—8 месяцев постменструального возраста [1].

Учитывая особенности обезвреживания и выведения кофеина, следует помнить, что он может сохраняться в терапевтической концентрации спустя несколько дней после его отмены.

После отмены кофеина, вводимого при поддерживающей дозе 5 мг/кг, достижение субтерапевтической концентрации препарата в крови занимает до 5—12 суток [12,13].

Рутинный мониторинг концентрации кофеина в плазме не рекомендован. Однако в некоторых ситуациях он может быть полезен — при почечной и/или печёночной недостаточности, при плохом ответе на лечение [14]. Кофеин может быть измерен в плазме крови, слюне (уровень кофеина в слюне хорошо коррелирует с его содержанием в сыворотке) и моче при помощи ИФА — наиболее доступного метода или при помощи жидкостной хроматографии — более точного метода [1]. И также возможен мониторинг при использовании сухого пятна крови во избежание чрезмерных потерь крови от анализов. Дополнительно см. презентацию в нашем профиле в инстаграм «Профилактика анемии недоношенных».

3. Побочные эффекты

При назначении кофеина в стандартной дозе и режиме введения возможно возникновение побочных эффектов. Наиболее часто отмечаются:

Стандартная доза и режим введения кофеина являются наиболее изученными и признаны безопасными.

Кофеин имеет лучший профиль безопасности по сравнению с теофиллином и аминофиллином [3].

При возникновении побочных эффектов дозу кофеина необходимо уменьшить или отменить препарат [14].

Подробнее о применении кофеина у недоношенных детей — кому, когда и сколько — в статье «Назначение кофеина недоношенным».

Источник

Кофеиновая терапия для недоношенных детей

Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть фото Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть картинку Для чего ставят кофеин новорожденным. Картинка про Для чего ставят кофеин новорожденным. Фото Для чего ставят кофеин новорожденным

Инъекции кофеина при нарушениях дыхания помогают не только взрослым, но и недоношенным младенцам. К таким выводам приходят американские ученые, обнародовавшие предварительные результаты эксперимента, в котором было задействовано 2000 детей, вес которых при рождении составлял в среднем около 500 г.

Кофеин известен как мощный стимулятор дыхательной функции, и широко применяется при лечении ее нарушений у взрослых. Задачей нового исследования являлась оценка долговременного эффекта кофеиновой терапии при уходе за недоношенными детьми, неспособными дышать самостоятельно сразу после появления на свет из-за недоразвитости дыхательной системы.

Задействованные в исследовании младенцы были разделены на две группы, одна из которых получала в течение первых 10 дней после родов инъекции кофеина. Второй группе детей вводились инъекции плацебо.

Состояние детей оценивалось в момент их выписки из больницы. По данным исследователей, 36% детей, получавших инъекции кофеина, нуждались в дополнительном кислороде для облегчения дыхания. Среди детей, получавших плацебо, таковых насчитывалось 47%. Кроме того, дети, получавшие кофеин, в среднем на неделю меньше оставались подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.

По словам координатора исследовательского проекта доктора Барбары Шмидт, первые результаты исследования являются весьма обнадеживающими. Для окончательного подтверждения благотворного влияния кофеиновой терапии и отсутствия отрицательных побочных эффектов ученые намерены отслеживать состояние здоровья детей вплоть до достижения ими 5-летнего возраста.

Код вставки на сайт

Кофеиновая терапия для недоношенных детей

Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть фото Для чего ставят кофеин новорожденным. Смотреть картинку Для чего ставят кофеин новорожденным. Картинка про Для чего ставят кофеин новорожденным. Фото Для чего ставят кофеин новорожденным

Инъекции кофеина при нарушениях дыхания помогают не только взрослым, но и недоношенным младенцам. К таким выводам приходят американские ученые, обнародовавшие предварительные результаты эксперимента, в котором было задействовано 2000 детей, вес которых при рождении составлял в среднем около 500 г.

Кофеин известен как мощный стимулятор дыхательной функции, и широко применяется при лечении ее нарушений у взрослых. Задачей нового исследования являлась оценка долговременного эффекта кофеиновой терапии при уходе за недоношенными детьми, неспособными дышать самостоятельно сразу после появления на свет из-за недоразвитости дыхательной системы.

Задействованные в исследовании младенцы были разделены на две группы, одна из которых получала в течение первых 10 дней после родов инъекции кофеина. Второй группе детей вводились инъекции плацебо.

Состояние детей оценивалось в момент их выписки из больницы. По данным исследователей, 36% детей, получавших инъекции кофеина, нуждались в дополнительном кислороде для облегчения дыхания. Среди детей, получавших плацебо, таковых насчитывалось 47%. Кроме того, дети, получавшие кофеин, в среднем на неделю меньше оставались подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.

По словам координатора исследовательского проекта доктора Барбары Шмидт, первые результаты исследования являются весьма обнадеживающими. Для окончательного подтверждения благотворного влияния кофеиновой терапии и отсутствия отрицательных побочных эффектов ученые намерены отслеживать состояние здоровья детей вплоть до достижения ими 5-летнего возраста.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *