Для чего таблетки интеленс
Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное или группировочное наименование
Лекарственная форма
Состав
Действующее вещество: каждая таблетка содержит 25 мг этравирина.
Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза – 75 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) – 12,5 мг.
Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный – 0,4 мг, кроскармеллоза натрия – 10 мг, магния стеарат – 1 мг, лактозы моногидрат – 40 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) – 36,1 мг.
Действующее вещество: каждая таблетка содержит 100 мг этравирина.
Вспомогательные вещества порошка, полученного распылительной сушкой: гипромеллоза – 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая (PH-105) – 50 мг.
Вспомогательные вещества таблетки: кремния диоксид коллоидный – 1,6 мг, кроскармеллоза натрия – 40 мг, магния стеарат – 4 мг, лактозы моногидрат – 160 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-302) – 144,4 мг.
Описание
Овальные таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «ТМС» на одной стороне и риской на другой стороне.
Овальные таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «Т125» на одной стороне и «100» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
противовирусное (ВИЧ) средство
Код ATX
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин проявляет активность в отношении ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первичной культуре клеток с медианой значений средней эффективной концентрации (ЕС50) от 0,9 до 5,5 нмоль. Этравирин обладает активностью в отношении широкого круга возбудителей ВИЧ-1 группы М (подтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов ВИЧ-1 группы О, для которых значения ЕС50 варьируют от 0,3 до 1,7 нмоль и от 11,5 до 21,7 нмоль, соответственно. Хотя этравирин демонстрирует активность in vitro в отношении дикого типа ВИЧ-2 с медианой значений ЕС50 от 5,7 до 7,2 мкмоль, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторам протеазы (ИП). В дополнение, этравирин демонстрирует кратное изменение ЕС50 ≤3 против 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ННИОТ.
Эффективность этравирина в отношении резистентности к другим ННИОТ в начале терапии в основном была проанализирована с этравирином, применявшимся в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-1 и DUET-2). Усиленные ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показывают более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Пограничное значение сниженной эффективности этравирина (>2 мутаций, связанных с этравирином, в начале терапии) применяется, когда этравирин используется в комбинации с усиленным ИП. Это пограничное значение может быть ниже при применении схемы комбинированной антиретровирусной терапии, которая не содержит усиленный ИП.
В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые наиболее часто развивались у пациентов с вирусологической неудачей, принимавших схемы терапии, содержащие этравирин, были VI081, V179F, VI791, Y181C и Y181I и обычно возникали на фоне множества других мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Во всех других исследованиях, проведенных с этравирином у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, наиболее часто возникали следующие мутации: L100I, E138G, V179F, VI791, Y181C и Н221Y.
Не рекомендуется проводить лечение эфавирензом и/или невирапином у пациентов после вирусологической неудачи при применении этравирин-содержащих схем.
Фармакокинетика
Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Концентрация этравирина в плазме была немного ниже (35-50%) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 по сравнению со здоровыми добровольцами.
Расчётные параметры популяционной фармакокинетики этравирина 200 мг 2раза в сутки у взрослых с инфекцией ВИЧ-1 (объединённые данные исследований фазы III на неделе 48)*
| Параметры | Этравирин 200 мг 2 раза в сутки N = 575 |
| Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC12 ч.) (нг*ч/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 4522±4710 |
| Медиана (диапазон) | 4380 (458-59084) |
| Начальная концентрация препарата в крови (С0 ч.) (нг/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 297±391 |
| Медиана (диапазон) | 298 (2-4852) |
* Все пациенты с инфекцией ВИЧ-1, включённые в клинические исследования фазы III, получали комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки в качестве базовой терапии. Таким образом, расчётные параметры фармакокинетики, указанные в таблице, учитывают снижение параметров фармакокинетики этравирина при одновременном применении этравирина и комбинации дарунавир/ритонавир.
Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками EC50 для клеток МТ4, инфицированных ВИЧ-1/IIIВ in vitro, составляет 4 нг/мл.
Абсорбция
Внутривенная форма введения этравирина недоступна, поэтому абсолютная биодоступность этравирина неизвестна. После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в целом в течение 4 часов.
У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение внутрь ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH желудка.
Влияние пищи на всасывание
Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась приблизительно на 50% при приеме натощак по сравнению с применением после приема пищи. Таким образом, препарат Интеленс ® следует принимать после приема пищи.
Распределение
Этравирин примерно на 99,9% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином (99,6%) и альфа-1-кислым гликопротеином (97,66%-99,02%) in vitro. Распределение этравирина в других жидкостях, отличных от плазмы (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов), у человека не изучалось.
Биотрансформация
В экспериментах с микросомами печени человека in vitro было отмечено, что этравирин подвергается в первую очередь окислительному метаболизму цитохромами печени системы CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейством CYP2C, с последующей глюкуронизацией.
Элиминация
После приёма внутрь дозы меченного 14 С-этравирина 93,7% и 1,2% введённой дозы обнаруживалось в кале и моче, соответственно. Неизменённый этравирин в кале составлял от 81,2% до 86,4% от введённой дозы. В моче неизменённый этравирин не был обнаружен. Конечный период полувыведения этравирина составлял примерно 30-40 часов.
Применение в особых популяциях
Дети (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина была изучена у 101 пациента с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела не менее 16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию. Было показано, что системная экспозиция этравирина при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс ® в дозе 200 мг 2 раза в день.
Параметры фармакокинетики этравирина (AUC12 ч. и С0 ч.) представлены в таблице ниже.
Параметры фармакокинетики этравирина (скомбинированы все дозы) у детей от 6 до 18 лет с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение (анализ данных недели 48 исследования PIANO)
| Параметры | Этравирин N = 101 |
| AUC12 ч. (нг*ч/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 3729±4305 |
| Медиана (диапазон) | 4560 (62-28865) |
| С0 ч. (нг/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 205±342 |
| Медиана (диапазон) | 287(2-2276) |
Фармакокинетика этравирина у детей в возрасте младше 6 лет в настоящее время исследуется. На данный момент недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу для пациентов младше 6 лет с массой тела менее 16 кг.
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), при этом 6 субъектов были в возрасте 65 лет или старше.
Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетических параметров между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, раса не оказывала влияния на системную концентрацию этравирина в плазме у представителей европеоидной и негроидной рас, а также латиноамериканцев. Фармакокинетика у других рас изучена недостаточно.
Нарушения функции печени
Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетические показатели при использовании различных доз этравирина не отличались у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Однако, концентрация несвязанного этравирина не измерялась. Можно ожидать повышение концентрации несвязанного этравирина. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется, однако, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Применение препарата Интеленс ® не изучалось у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) и поэтому противопоказано.
Ко-инфекция вирусами гепатита В и/или С
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, отмечалось снижение клиренса (потенциально приводящее к повышению экспозиции и изменению профиля безопасности) этравирина у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и ко-инфекцией вирусами гепатита В и/или С. В связи с тем, что данные о применении у пациентов с ко-инфекцией вирусами гепатита В и/или С ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс ® у указанных групп пациентов.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования 14 С-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2% введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным. Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, возможность его значительного выведения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа маловероятна.
Беременность и послеродовый период
В исследовании ТМС114HIV3015 изучалось применение этравирина в дозе 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у 15 беременных женщин во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Общая системная экспозиция этравирина в плазме после приёма 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для концентрации свободного этравирина.
У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели максимальной концентрации в плазме (Cmax), AUC 12 ч. и минимальной концентрации в плазме (C min ). Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.
Параметры фармакокинетики общего этравирина после приёма этравирина 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и после родов
| Фармакокинетика этравирина Среднее ± стандартное отклонение (медиана) | Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, после родов N = 10 | Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, второй триместр беременности N=13 | Этравирин 200 мг 2 раза в сутки, третий триместр беременности N = 10 a |
| Сmin, нг/мл | 269±182 (284) | 383±210 (346) | 349±103 (371) |
| Сmax, нг/мл | 569±261 (528) | 774± 300 (828) | 785±238 (694) |
| AUC12 ч., нг*ч/мл | 5004±2521 (5246) | 6617±2766 (6836) | 6846±1482 (6028) |
а. n = 9 для AUC12 ч.
Показания к применению
Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых, которые ранее получали антиретровирусные препараты, и детей с 6 лет, которые ранее получали антиретровирусные препараты.
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В качестве общего правила при выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ инфекции у беременных женщин и, как следствие, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные на животных, также как и клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности для плода.
Проникновение через плаценту наблюдался у беременных крыс, но неизвестно, существует ли трансфер этравирина через плаценту у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родоразрешения или постнатального развития. На основании данных, полученных на животных, риск пороков развития у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают беспокойства по поводу безопасности, но они крайне ограничены.
Период грудного вскармливания
Этравирин выделяется с грудным молоком у человека.
В качестве общего правила матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. В исследованиях у крыс не было выявлено влияния на спаривание или фертильность.
Способ применения и дозы
Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ инфекции.
Препарат Интеленс ® всегда должен применяться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Рекомендованная доза этравирина для взрослых пациентов составляет 200 мг (1 таблетка 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки перорально после еды.
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Рекомендованная доза этравирина для детей и подростков (от 6 до 18 лет, с массой тела не менее 16 кг) зависит от массы тела (см. таблицу ниже). Препарат Интеленс ® следует принимать перорально после еды.
Рекомендованные дозы препарата Интеленс ® для педиатрических пациентов от 6 до 18 лет