Для чего таблетки ривароксабан
РИВАРОКСАБАН (RIVAROXABAN) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Фармакокинетика
После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%. C max в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и C max ривароксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92–95%. V d составляет около 50 л.
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У пациентов лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.
Показания активного вещества РИВАРОКСАБАН
Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.
Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.
Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, перенесенный инсульт и транзиторная ишемическая атака.
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от показаний.
Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.
Побочное действие
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Противопоказания к применению
Клинически значимое активное кровотечение (например, внутричерепное, желудочно-кишечное); заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей риск клинически значимого кровотечения; беременность; повышенная чувствительность к ривароксабану.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).
C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
Особые указания
Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).
C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.
Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней C max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней C max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение C max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C max колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и C max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C max колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.
После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Ривароксабан
Химическое название
Химические свойства
Ривароксабан относят к группе пероральных антикоагулянтов, прямых ингибиторов Ха-фактора. Данное вещество было разработано немецкой фарм. фирмой «Байер». Молекулярная масса химического соединения = 435,8 г/моль. Средство выпускают в виде таблеток в пленочной кишечнорастворимой оболочке.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
В процессе коагуляции крови ключевую роль играет фактор свертывания Стюарта-Прауэра, его активация производится внутренней и внешней теназой. В норме данный фактор (фактор свертывания Ха) совместно с неферментным кофактором Va и ионами кальция образует на поверхности тромбоцитов специфический протромбиназный комплекс. Вследствие процесса образования комплекса происходит активация процесса превращения протромбина в тромбин. Тромбин же, в свою очередь, отвечает за реакцию полимеризации фибриногена, растворенного в плазме и формированию тромба (сгустка крови). Ривароксабан же высокоселективно угнетает фактор свертывания крови Ха, что приводит к приостановке процессов тромбообразования.
В организме человека наблюдает дозозависимое ингибирования фактора Ха. Примечательно, что во время лечения данным средство нет необходимости производить периодический мониторинг показателей свертывания крови. Во время клинических исследований пациентов преклонного возраста не наблюдалось удлинения интервала QT на фоне снижения ПТИ.
После приема таблеток в дозировке 10 мг, биологическая доступность средства достигает 90%. Вещество быстро и почти полностью всасывается, достигая своей максимальной концентрации в течение 2-4 часов, после прием таблеток.
Лекарство не меняет своих фармакокинетических параметров при одновременном приеме с пищей. Также вариационный коэффициент, в зависимости от организма составляет от 30 до 40%.
Процесс всасывания препарата зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Происходит заметное снижение на 30-50% максимальной концентрации и AUC, по сравнению с целой таблеткой, если действующее вещество высвобождается в восходящей ободочной кишке или дистальном отделе тонкой кишки.
Степень связывания средства с белками плазмы крови составляет порядка 92-95%, в основном вещество связывается с альбумином. Примерно 0,6% от принятой дозы метаболизируется с помощью изоферментов CYP3A4, CYP2J2. Происходят реакции окисления морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Метаболиты и неизмененный Ривароксабан выводится путем почечной канальцевой секреции и с каловыми массами.
Наблюдаются искажения в фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов. Плазменная концентрация несколько выше, чем у молодых. Также коррекция дозировки может понадобиться при различных отклонениях в работе печени или почек.
Показания к применению
Противопоказания
Препарат противопоказан к приему:
Особую осторожность рекомендуется соблюдать:
Побочные действия
Механизм действия вещества предполагает, что применение данного средства может сопровождаться кровотечениями из любого органа или ткани, что в результате может привести к развитию постгеморрагической анемии. В зависимости от тяжести, продолжительности и органа, в котором возникло кровотечение, симптомы и степень тяжести побочного явления будут значительно отличаться. Нельзя исключать возможность развития летального исхода. Так, у лиц, параллельно принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз или у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, риск возникновения кровотечения выше. Симптомы данной побочной реакции: слабость, бледность, головокружение, головные боли и астения.
Также во время лечения препаратом часто развиваются:
Редко могут проявиться:
Ривароксабан, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки принимают внутрь, во время еды. Схема и продолжительность лечения зависит от вида ортопедического вмешательства.
Инструкция на Ривароксабан
Если у пациента имеются проблемы с проглатывание таблетки целиком, ее, как правило, можно измельчить и смешать с водой или нейтральным жидким питанием. После приема лекарства необходимо сразу же что-нибудь съесть. Также допускается введение препарата с помощью желудочного зонда.
Стандартная дозировка составляет 10 мг. Прием осуществляется один раз в день.
Для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий принимают по 20 мг средства, один раз в сутки. При нарушениях в работе почек рекомендуется скорректировать суточную дозировку до 15 мг. Лечение длительное, определяется лечащим врачом.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата, то выпить таблетку необходимо немедленно. На следующий день прием лекарства осуществляется в обычное время. Пить двойную дозу не следует.
При лечении и профилактике ТЭЛА и ТГВ рекомендуется принимать по 15 мг средства, 2 раза в сутки в течение 3 недель. Затем осуществляется переход на единоразовый прием, 20 мг препарата. Максимальная суточная дозировка в первые 3 недели – 30 мг, во время последующего лечения – 20 мг. Продолжительность лечения – от 3 месяцев, в зависимости от состояния пациента и эффективности проведения терапии.
При пропуске очередной дозы, если суточная дозировка составляет 30 мг, их можно принять за один раз.
При почечной недостаточности тяжелой степени тяжести и печеночной недостаточности может потребоваться коррекция дозировки. Во время перехода с Ривароксабана на прочие антикоагулянты или, наоборот, также может потребоваться коррекция режима дозирования. Необходима консультация лечащего врача.
Передозировка
Прием до 600 мг препарата за раз редко не сопровождается развитием кровотечений или прочих нежелательных побочных реакций.
Лекарство не имеет специфического антидота. В случае передозировки показано промывание желудка и прием Активированного угля. Гемодиализ неэффективен.
Если во время проведения терапии средством у пациента развилось кровотечение, то принимать следующую дозу лекарства нет необходимости. Лечение производится в индивидуально порядке, в зависимости от тяжести и места возникновения кровотечения. При необходимости можно производить механическую компрессию, инфузионную терапию, хирургический гемостаз, вводить эритроцитарную массу, свежезамороженную плазму и т.д. Если перечисленные выше методы не увенчались успехом, рекомендуется назначить специфические прокоагулянты.
Взаимодействие
Прием данного вещества и ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к росту AUC Ривароксабана.
Применение данного вещества и Кларитромицина в дозировке 1 г в сутки приводит к росту плазменного уровня Ривароксабана, однако изменение фармакокинетических параметров не является клинически значимым.
Одновременное применение лекарства с противогрибковыми средствами азолового ряда Кетоконазола или Эритромицином вызывает рост максимальной плазменной концентрации почти в 2 раза, также увеличиваются и остальные фармакодинамические эффекты.
Прием лекарства с ингибиторами ВИЧ-протеазы ритонавиром вызывает увеличение Смах антикоагулянта.
Эффективность препарата снижается под действием Рифампицина – сильнодействующего индуктора CYP3A4 и P-гликопротеина. Также таким эффектом обладает Карбамазепин, Фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя.
Комбинация лекарства с эноксапарином (дозировка 40 мг) допустима и не приводит к искажению фармакокинетических параметров обоих средств.
Не было обнаружено какого-либо взаимодействия препарата с Клопидогрелом, однако во время клинических исследований наблюдалось значительное увеличение времени кровотечения при таком сочетании лек. средств.
С особой осторожностью следует сочетать данное вещество с Напроксеном. В зависимости от индивидуальных особенностей организма, у пациентов может наблюдаться удлинение времени кровотечения.
В дозировке 10 мг в сутки препарат можно принимать как во время приема пищи, так и отдельно от него.
В связи с недостаточным количеством клинических исследований не рекомендуется сочетать данный препарат с дронедароном.
Лекарство оказывает влияние на лабораторные показатели свертываемости крови, такие как АЧТВ, ПВ, ПТИ и результаты HepTest.
Условия продажи
Необходимо иметь рецепт от врача.
Условия хранения
Таблетки хранят в прохладном месте, вдали от света и маленьких детей.
Срок годности
Особые указания
Крайне не рекомендуется прием препарата лицами, у которых имеется почечная недостаточность, а уровень КК не менее 15 мл в минуту.
Также особую осторожность рекомендуется соблюдать во время лечения лиц, страдающих от почечной недостаточности средней степени тяжести, параллельно, принимающих препараты, влияющие на фармакокинетику лекарства.
Строгий контроль состояния пациента должен производиться, если у него тяжелая почечная недостаточность либо он принимает противогрибковые препараты азоловой группы или ингибиторы ВИЧ-протеазы. В таком случае будет возможность своевременно выявить геморрагические осложнения, которые могут развиться во время лечения.
При сочетании данного вещества с НПВС, ингибиторами агрегации тромбоцитов, антитромботическими средствами или лекарствами, влияющими на гемостаз, рекомендуется соблюдать осторожность.
Если во время прохождения курса препарата возникла необходимость проведения инвазивной процедуры или операции, прием лекарства необходимо прекратить за сутки до вмешательства, в соответствии с рекомендацией врача.
Вопрос об использовании эпидурального катетера или проведении срочных оперативных вмешательств должен решать лечащий врач.
Детям
В педиатрической практике средство не используют.
С антибиотиками
При сочетании с некоторыми антибиотиками необходимо скорректировать дозировку или вовсе заменить препарат.
При беременности и лактации
Лекарство противопоказано к приему во время лактации и при беременности.
Риваксан : инструкция по применению
Описание
Таблетки 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета с перламутровым блеском.
Таблетки 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета с перламутровым блеском.
Таблетки 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой темно-оранжевого цвета с перламутровым блеском.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с односторонней насечкой для деления, покрытые оболочкой темно-красного цвета с перламутровым блеском. Таблетки дозировкой 20 мг можно делить на 2 одинаковые части.
Состав
Одна таблетка содержит:
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, натрия стеарила фумарат, лактоза моногидрат;
Таблетки 2,5 мг: гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 4000, калия алюминия силикат (Е555), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172).
Таблетки 10 мг, 15 мг, 20 мг: гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 4000, калия алюминия силикат (Е555), железа оксид красный (Е172).
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Прямой ингибитор фактора Хa.
Фармакологические свойства
Показания к применению
— ривароксабан, совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации АСК плюс клопидогрель или тиклопидин, показан для профилактики атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с повышением сердечных биомаркеров;
— ривароксабан, совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптоматическим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических событий.
— профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших ортопедические операции на коленном или тазобедренном суставах.
Дозировка 15 мг и 20 мг:
— профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст >75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозировка
Острый коронарный синдром
После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку ривароксабана (2,5 мг) два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогреля 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Пациентам, принимающим ривароксабан в дозе 2,5 мг, также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг.
Продолжительность лечения должна определяться индивидуально для каждого пациента на основе регулярной оценки и с учетом риска возникновения тромботических явлений в сравнении с риском развития кровотечения.
У пациентов с острым тромботическим событием или процедурой на сосудах и необходимостью двойной антитромбоцитарной терапии продолжение терапии Риваксаном в дозе 2,5 мг два раза в сутки следует оценивать в зависимости от типа события или процедуры и антитромбоцитарного режима. Безопасность и эффективность терапии ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в сутки в сочетании с АСК плюс клопидогрел / тиклопидин изучалась только у пациентов с недавним ОКС. Двойная антитромбоцитарная терапия не изучалась в комбинации с ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в сутки у пациентов с ИБС / ЗПА.
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен принять следующую дозу в назначенное время в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
Продолжительность терапии зависит от типа крупной ортопедической операции.
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях ривароксабан рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
— 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
— 2 недели после большой операции на коленном суставе.
Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять Риваксан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска дозы.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляиией предсердий неклапанного происхождения
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Риваксана и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Риваксана.
После прекращения применения Риваксана достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после приема последней дозы лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Риваксан
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Риваксана следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Риваксана на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Риваксан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Риваксана.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КК-15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов ривароксабан необходимо использовать с осторожностью. Применение препарата не рекомендовано у пациентов с КК
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Безопасность ривароксабана оценивали в тринадцати исследованиях III фазы с участием 53 103 пациентов, получавших ривароксабан. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих ривароксабан, являлись кровотечения (см. раздел «Меры предосторожности» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже). Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями (>4 %) являлись носовое кровотечение (4,5 %) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (3,8 %).
Перечень нежелательных реакций
А наблюдались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава;
В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин С наблюдались нечасто при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики).
Описание отдельных нежелательных реакций
В связи с фармакологическим механизмом действия ривароксабана его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгемморагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии (см. в разделе «Передозировка» «Лечение кровотечений»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения из мочеполовых путей) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном, по сравнению с терапией антагонистом витамина К. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз (см. «Геморрагический риск» в разделе «Меры предосторожности»). Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.
При применении ривароксабана отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует, учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства;
— активное клинически значимое кровотечение;
— патологическое изменение или состояние, связанное с повышенным риском массивного кровотечения. Таковые могут включать имеющуюся или недавно перенесенную желудочно-кишечную язву, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патологии сосудов головного или спинного мозга;
— сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозировка») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
— заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, которая обуславливает клинически релевантный риск кровотечения;
— беременность и период кормления грудью.
Передозировка
При приеме большей, чем прописано врачом, дозы лекарства следует немедленно обратиться к специалистам для оказания своевременной медицинской помощи!
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием Риваксана следует отложить или при необходимости отменить лечение данным лекарственным средством. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные средства., обратимого действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор Vila (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных средств у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен.
Следует рассмотреть вопрос о повторном применении рекомбинантного фактора VIIa и коррекции его дозы в зависимости от эффективности лечения кровотечения. В случае развития массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации с экспертом по коагуляции.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияние на противосвертывающую активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует таковой для аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического средства десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина
Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг дважды в день) приводило к 2,6 / 2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC и 1,7 / 1,6-кратному увеличению средней Сmах ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов, что может приводить к повышению риска кровотечения. Поэтому применение ривароксабана не рекомендовано у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно Р-гликопротеина (P-gp) (см. раздел «Меры предосторожности»).
Активные вещества, угнетающие только один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению среднего значения AUC ривароксабана и 1,4- кратному увеличению его Сmaх. Это увеличение рассматривалось как клинически незначимое. (Для пациентов с нарушением функции почек: см. раздел «Меры предосторожности»).
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, приводил к 1,8-кратному увеличению среднего значения AUC и Сmах ривароксабана. Это увеличение рассматривалось как клинически незначимое.
У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести при применении эритромицина (500 мг три раза в день) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmах ривароксабана по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным нарушением функции почек на фоне приема эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Сmах ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел «Меры предосторожности»).
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, приводил к 1,4-кратному увеличению среднего значения AUC ривароксабана и 1,3-кратному увеличению средней Сmах. Это увеличение рассматривалось как клинически незначимое. (Для пациентов с нарушением функции почек: см. раздел «Меры предосторожности»)
Учитывая имеющиеся ограниченные клинические данные по дронедарону, следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с ривароксабаном (10 мг однократно) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Хa, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время (ПВ), АЧТВ). Эноксапарин не оказывал влияние на фармакокинетику ривароксабана.
Учитывая повышенный риск кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают другие антикоагулянты (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном приеме ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий выявлено не было.
Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном в дозе 15 мг, но в подгруппе пациентов обнаружено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора.
Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают НПВС (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Меры предосторожности»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)
Как и в случае других антикоагулянтов, может существовать вероятность того, что у пациентов существует повышенный риск развития кровотечения в случае одновременного использования с СИОЗС или СИОЗСН из-за воздействия на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокая частота развития большого или небольшого клинически значимого кровотечения.
При переводе пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) ПВ/МНО (Неопластин) увеличивалось больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Хa и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Хa, протромбиназо-индуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе на ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Хa и на ЭПТ) отражают только влияние ривароксабана.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель.
Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Применение ривароксабана совместно с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило приблизительно к 50%-му снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения ривароксабана с мощными индукторами CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.
Другие виды сопутствующей терапии
При совместном приеме ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразола (ингибитор протонного насоса) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо основные изоформы CYP, такие как CYP3A4.
Влияние на лабораторные показатели
Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) в связи со своим механизмом действия.
В случае одновременного приема других лекарственных средств необходимо проконсультироваться с врачом.
Меры предосторожности
Эффективность и безопасность ривароксабана были исследованы у пациентов с ОКС в сочетании только с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином. Применение комбинации с другими антиагрегантами, такими как прасугрель или тикагрелор не изучено и не рекомендуется.
В соответствии с общепринятыми правилами применения антикоагулянтов, клиническое наблюдение рекомендуется на протяжении всего периода лечения.
Что необходимо знать до начала приема Риваксана
Если вы знаете, что у вас диагностирован антифосфолипидный синдром (нарушение иммунной системы, которое вызывает повышенный риск образования тромбов), сообщите своему врачу, который примет решение о необходимости изменения лечения.
Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие ривароксабан, должны тщательно наблюдаться для выявления признаков кровотечения. Риваксан рекомендуется использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения. Применение ривароксабана должно быть прекращено при возникновении сильного кровотечения.
В клинических исследованиях установлено, что при длительном лечении ривароксабаном в стадии достижения максимального эффекта антитромботической терапии с применением одного или двух лекарственных средств чаще регистрировались кровотечения из слизистых оболочек (носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечений из мочеполовых путей) и анемия. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения.
У определенных категорий пациентов, как указано ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Эти пациенты должны быть тщательно проверены на наличие признаков и симптомов осложнений кровотечения и анемии после начала лечения (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ после плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава, это может быть сделано путем регулярного физического обследования пациентов, тщательного наблюдения за хирургическим дренированием раны и периодического определения уровня гемоглобина. Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения.
Несмотря на то, что при лечении ривароксабаном регулярный контроль за действием лекарственного средства не требуется, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванного количественного анализа анти-фактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда информация об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке и неотложном хирургическом вмешательстве.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК
Применение при беременности и в период кормления грудью
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»>.
Ривароксабан у женщин детородного возраста должен применяться только на фоне эффективных методов контрацепции.
Данные о безопасности и эффективности применения ривароксабана для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»>. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами
Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как обмороки (нечасто) и головокружение (часто) (см. раздел «Побочное действие»>. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Упаковка
По 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или двухслойной пленки (ПВХ/ПВДХ) и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги. По 2 или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
Таблетки 10 мг, 15 мг и 20 мг.
По 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или двухслойной пленки (ПВХ/ПВДХ) и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не использовать по истечении срока годности.