Доксорубицин что за лекарство

Доксорубицин

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/5 мл, 50 мг/25мл

Состав

1 мл раствора содержит

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 10%, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицина выведение характеризуется трехфазным выведением его из плазмы с конечным полувыведением около 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 70%. Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, с образованием основного метаболита 13-дигидрогеназы доксорубицинола, который является менее активным. В течение пяти дней, примерно 5% находится в моче, в то время как 40-50% выводится с желчью через 7 дней. Снижение функции печени приводит к более медленному выведению препарата.

Фармакодинамика

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается во взаимодействии с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, это имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает максимума в течение S-фазы и митоза, однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.

Показания к применению

— рак молочной железы

— неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы

— прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых

— мелкоклеточный рак легких (МРЛ)

— неходжскинские злокачественные лимфомы последней стадии

— индукционная и консолидирующая терапия острой лимфатической лейкемии

— острый миелобластный лейкоз

— прогрессирующая множественная миелома

— прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия

— прогрессирующая или рецидивирующая папиллярная / фолликулярная

карцинома щитовидной железы

— анапластическая карцинома щитовидной железы

— систематическое лечение прогрессирующего или метастазирующего рака

— интравезикулярная профилактика рецидивов поверхностных опухолей

мочевого пузыря после трансуретральной резекции

— рецидивирующий рак яичников

— опухоль Вильмса (II стадия высокозлокачественных типов, все

прогрессирующие стадии [III-IV])

Доксорубицин часто используется в сочетании режимов дозирования химиотерапии с другими цитостатиками.

Способ применения и дозы

Только для внутривенного и интравезикулярного применения.

Перед прокалыванием иглой ампулу нагреть до комнатной температуры.

Доксорубицин вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечения с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

В связи с высоким риском фатального исхода по причине кардиомиопатии, перед каждым введением препарата учитывать риски и пользу для каждого пациента индивидуально.

Перед началом лечения рекомендуется проверить функции печени при помощи стандартных тестов, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза и билирубин. Также необходимо проверить функции почек.

Выполнить анализ фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью ультразвука или сердечной сцинтиграфии, чтобы определить сердечную проводимость пациента. Такую проверку необходимо осуществлять до начала лечения и после каждой накопленной дозы около 100 мг / м ².

Внутривенное (IV) введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Рекомендуется вводить лекарственное средство вместе со свободно текучим внутривенным раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в течение 3-5 минут. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которые могут вызвать серьезную подкожную флегмону, образование волдырей и некроз тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде разовой дозы, в течение часа в виде короткой инфузии или в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии. Прямое внутривенное вливание не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти, даже если после аспирации очевиден допустимый ретроградный кровоток.

НЕ вводить доксорубицин внутримышечно, подкожно, орально или интратекально.

Внутривенное введение

Доза обычно зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Схема дозирования для введения доксорубицина может варьироваться в зависимости от показаний (твердые опухоли или острый лейкоз), в зависимости от применения в определенных схемах лечения (в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками или в составе многопрофильного лечения, которое включает в себя химиотерапию, хирургию, лучевую терапию и гормональное лечение).

Монотерапия

Рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или в виде отдельных доз на 2-3 последующих дня, вводимые внутривенно с интервалом 21 день. Схему дозирования и дозировку можно адаптировать по протоколу.

Комбинированная терапия

Если гидрохлорид доксорубицина вводится вместе с другим цитостатиком, дозировку необходимо уменьшить до 30-60 мг/м² каждые 3 до 4 недели.

Максимальная суммарная доза

Максимальная суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м² поверхности площади тела. Включая применение сопутствующих препаратов, таких как даунорубицин.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые ранее получали лучевую терапию средостения и/или сердца, у пациентов, получавших лечение алкилирующими препаратами и у пациентов с высокой степенью операционного риска (например, пациенты с артериальной гипертонией, длительностью более 5 лет, пациенты с коронарным заболеванием сердца, с пороком сердца или миокардиальным заболеванием сердца или пациенты в возрасте старше 70 лет) максимальная суммарная доза не должна превышать 400 мг/м², также необходимо следить за функционированием сердечно-сосудистой системы таких пациентов.

Специальная группа пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

У пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей:

Источник

Доксорубицина гидрохлорид : инструкция по применению

Что собой представляет препарат, и для чего его применяют

Доксорубицина гидрохлорид применяется для лечения многих видов рака, включая рак крови (лейкоз), лимфомы, злокачественные опухоли мягких тканей и костей, рак молочной железы, рак легких и рак мочевого пузыря.

Доксорубицина гидрохлорид используется для лечения и взрослых, и детей. Доксорубицина гидрохлорид часто применяется с другими противоопухолевыми лекарственными средствами. Способ его применения зависит от вида злокачественной опухоли.

Не применяйте препарат, если

• у Вас аллергия на доксорубицина гидрохлорид или другие компоненты препарата, указанные в разделе «Состав»;

• у Вас аллергия на другие антрациклины или антрацендионы, такие как даунорубицин, эпирубицин, идарубицин;

• у Вас низкое количество клеток крови;

• у Вас после приема последней дозы образовались язвы, или Вы чувствовали жжение во рту;

• у Вас какая-либо инфекция;

• у Вас серьезные проблемы с печенью;

• Вы перенесли инфаркт сердца, у Вас нарушен сердечный ритм, воспаление сердца (миокардит) или другие серьезные проблемы с сердцем;

• Вы раньше получали лечение доксорубицином или другими подобными препаратами, такими как даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, в высокой дозе;

• Вы кормите ребенка грудью.

Доксорубицина гидрохлорид нельзя вводить в мочевой пузырь через катетер (гибкую трубку), если:

• опухоль врастает в стенку мочевого пузыря;

• у Вас инфекция мочевыводящих путей;

• у Вас воспаление мочевого пузыря;

• имеются трудности при введении катетера в мочевой пузырь;

• у Вас есть примеси крови в моче;

• Вы кормите ребенка грудью.

Если Вы не уверены, относится ли к Вам что-либо из выше перечисленного, сообщите лечащему врачу перед применением препарата Доксорубицина гидрохлорид.

Особые указания и меры предосторожности

Перед применением препарата Доксорубицина гидрохлорид проконсультируйтесь с лечащим врачом, если:

• Вам проводили или собираются проводить лучевую терапию в области грудной клетки;

• Вам сделали или собираются делать прививку с использованием живой или живой ослабленной вакцины (например, против полиомиелита и малярии).

До и во время лечения препаратом Доксорубицина гидрохлорид Вам нужно будет сдавать анализ крови и проходить обследование сердца, чтобы подтвердить, что лечение безопасно для Вас.

Ваш лечащий врач будет контролировать состояние Вашего сердца на всем протяжении лечения, потому что:

• Доксорубицина гидрохлорид может вызывать повреждение сердечной мышцы;

• Доксорубицина гидрохлорид может приводить к развитию сердечной недостаточности;

• риск повреждения сердца повышается, если Вы раньше принимали препараты, которые оказывают негативное влияние на сердце, или получали лучевую терапию в области верхней части туловища.

Выполнение анализа крови на протяжении лечения необходимо, так как:

• Доксорубицина гидрохлорид сильно снижает образование новых клеток крови. Это повышает риск инфекций и кровотечения;

• анализ крови позволит контролировать состояние Вашей печени. Нарушение работы печени может приводить к усилению побочных реакций;

• Доксорубицина гидрохлорид может повышать уровень мочевой кислоты в крови, что приводит к развитию подагры и повреждению почек. Если уровень мочевой кислоты будет слишком высоким, Ваш лечащий врач назначит препарат для предотвращения негативных эффектов.

Доксорубицина гидрохлорид можно применять для лечения злокачественных опухолей у детей и подростков до 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать любые другие препараты. Это относится к любым растительным препаратам и препаратам, отпускаемым без рецепта врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если Вы принимаете:

• другие противоопухолевые препараты, такие как трастузумаб, антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С, таксаны (например, паклитаксел), меркаптопурин, метотрексат, стрептозоцин, сорафениб;

• препараты для лечения заболеваний сердца, такие как блокаторы кальциевых каналов, верапамил и дигоксин;

• препараты, которые снижают уровень мочевой кислоты в крови (например, аллопуринол);

• барбитураты, включая фенобарбитал;

• препараты для лечения эпилепсии, такие как карбамазепин, фенитоин, вальпроат;

• клозапин, который применяется для лечения шизофрении;

• гепарин, который предотвращает образование тромбов;

• антиретровирусные препараты, которые применяются для лечения ВИЧ-инфекции;

• хлорамфеникол, сульфониламиды (антибактериальные препараты);

• прогестерон (например, при риске невынашивания беременности);

• амфотерицин В (противогрибковый препарат).

Доксорубицина гидрохлорид с пищей, напитками и алкоголем

Доксорубицина гидрохлорид не взаимодействует с пищей, напитками и алкоголем.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Доксорубицина гидрохлорид проникает через плаценту и может нанести вред плоду. Если Вы беременны, врач назначит Вам этот препарат, только если преимущества от лечения явно перевешивают возможный риск для плода.

Откажитесь от грудного вскармливания на время лечения препаратом Доксорубицина гидрохлорид, так как он проникает в грудное молоко и может нанести вред Вашему ребенку.

Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания.

У мужчин Доксорубицина гидрохлорид может приводить к необратимой стерильности. Проконсультируйтесь с врачом по поводу консервации спермы.

Во время лечения препаратом Доксорубицина гидрохлорид может наблюдаться нарушение менструального цикла. После окончания лечения менструальный цикл нормализуется, однако возможна ранняя менопауза.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Доксорубицина гидрохлорид часто вызывает тошноту и рвоту. Откажитесь от вождения на время лечения препаратом.

Способ применения и дозы

Доксорубицина гидрохлорид должен назначать квалифицированный врач, имеющий опыт лечения противоопухолевыми препаратами. Данный препарат должен применяться в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача.

При появлении сомнений либо вопросов, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Доза препарата будет зависеть от вида и распространенности опухоли, Вашего роста, веса и общего состояния. Лечащий врач рассчитает площадь поверхности Вашего тела и подберет ту дозу, которую Вы будете принимать. Доза Доксорубицина гидрохлорида также будет зависеть от того, принимаете ли Вы другие противоопухолевые препараты.

Продолжительность лечения определит Ваш лечащий врач. Обычно требуется проведение нескольких курсов с интервалом от 1 до 4 недель.

Перед применением квалифицированный специалист подготовит раствор препарата Доксорубицина гидрохлорид.

Препарат вводят внутривенно в виде «капельницы» в течение 3-10 минут.

В редких случаях препарат может вводиться внутриартериально.

Если Вы страдаете раком мочевого пузыря, Доксорубицина гидрохлорид могут вводить в мочевой пузырь через катетер (гибкую трубку). В этом случае препарат будет находиться в мочевом пузыре 1–2 часа. Вам потребуется не пить в течение 12 часов до начала процедуры и опорожнить мочевой пузырь сразу после ее окончания.

Применение у детей и подростков

Детям и подросткам может потребоваться меньшая доза Доксорубицина гидрохлорида, чем взрослым. Необходимую дозу определит врач.

Если Вы применили препарата больше, чем следовало

Ваш лечащий врач будет контролировать Ваше состояние во время лечения и после его окончания. Если Вы получите слишком высокую дозу препарата, то могут усилиться нежелательные реакции, которые обычно наблюдаются при лечении препаратом Доксорубицина гидрохлорид (нарушения крови, проблемы с сердцем и желудочно-кишечным трактом). Проблемы с сердцем могут возникать в течение 6 месяцев после передозировки. При появлении любых из этих симптомов немедленно обратитесь к врачу. Врач примет необходимые меры, такие как переливание крови и лечение антибиотиками.

Если Вы досрочно прекращаете применение препарата Доксорубицина гидрохлорид

Ваш лечащий врач определит, когда Вам следует прекратить лечение. Если Вы досрочно прекращаете применение препарата, это может снизить эффективность терапии. Если Вы желаете закончить ее раньше, обратитесь к Вашему врачу, чтобы обсудить с ним другие варианты Вашего лечения. При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам Доксорубицина гидрохлорид может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Немедленно обратитесь к врачу, если Вы чувствуете любую из приведенных ниже нежелательных реакций – Вам может понадобиться неотложная медицинская помощь:

• признаки аллергии, такие как зуд, затрудненное дыхание, головокружение, снижение артериального давления, кожная сыпь по всему телу или отек век, губ или горла;

• усталость и вялость, синяки, кровотечения, язвы во рту или признаки инфекции, такие как воспаленное горло, высокая температура, озноб;

• покалывание или жжение в месте введения препарата. Просачивание препарата из вены может приводить к отмиранию тканей, из-за которого Вам может понадобиться хирургическая операция.

Могут возникать следующие нежелательные реакции:

Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):

инфекция, низкое количество клеток разных типов в крови, снижение аппетита, воспаление слизистых оболочек кишечника и полости рта, тошнота, рвота, диарея, покраснение, отек и боль в ладонях и подошвах ног, выпадение волос (у мужчин также может прекращаться рост бороды; обычно волосы отрастают снова после окончания лечения), лихорадка, слабость, озноб, нарушение работы сердца, изменение электрокардиограммы (ЭКГ), повышение уровня печеночных ферментов в крови, увеличение массы тела.

Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):

заражение крови (сепсис), воспаление слизистой оболочки глаза, сердечная недостаточность, учащение сердцебиения, воспаление пищевода, боль в животе, крапивница, сыпь, изменение цвета кожи и ногтей, реакции в месте введения препарата.

Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):

закупоривание кровеносных сосудов.

рак крови, тяжелая аллергическая (анафилактическая) реакция, обезвоживание, повышение уровня мочевой кислоты в крови, воспаление роговой оболочки глаза, усиление слезотечения, шок, кровотечение, воспаление вен, прилив крови, желудочно-кишечное кровотечение, воспаление желудка, воспаление кишечника, изменение окраски слизистых оболочек, повышенная чувствительность кожи к солнечному свету, возвращение симптомов радиационного поражения, зуд, нарушения со стороны кожи, окрашивание мочи в красный цвет из-за цвета препарата (Обратитесь к врачу, если нормальный цвет мочи не восстановится через несколько дней, или Вам кажется, что в моче есть примеси крови!), прекращение менструаций, отсутствие или снижение количества сперматозоидов в сперме, чувство недомогания.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении МЗ РБ», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Хранение препарата

Храните препарат в недоступном и невидимом для детей месте.

Храните в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Храните препарат в оригинальной упаковке.

Срок годности

Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности является последний день месяца.

Состав

Действующим веществом препарата является доксорубицина гидрохлорид. Каждый флакон содержит 10 мг доксорубицина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: маннитол (маннит).

Внешний вид препарата и содержимое упаковки

Доксорубицина гидрохлорид, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения представляет собой пористую массу красного цвета, гигроскопична.

Доксорубицина гидрохлорид выпускается по 10 мг во флаконах стеклянных, укупоренных пробками резиновыми. Каждый флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: 40 флаконов с листком-вкладышем в групповые коробки.

Условия отпуска

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16,

Источник

Доксорубицин эбеве : инструкция по применению

Инструкция

Количественный и качественный состав

1 флакон с 5 мл раствора содержит 10 мг доксорубицина гидрохлорида (2 мг/мл).

1 флакон с 25 мл раствора содержит 50 мг доксорубицина гидрохлорида (2 мг/мл).

Другие вспомогательные вещества с известным эффектом: 1 мл содержит 9 мг натрия хлорида.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Описание

Прозрачный раствор красного цвета

Показания к применению

Терапевтические показания для лечения взрослых, подростков и детей:

рак молочной железы;

неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы;

распространенная саркома мягких тканей у взрослых;

мелкоклеточный рак легкого (МРЛ);

высокозлокачественная неходжкинская лимфома;

индукционная и консолидационная терапия при острой лимфатической лейкемии;

острый миелобластный лейкоз;

распространенная множественная миелома;

распространенный или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия;

распространенная или рецидивирующая папиллярная/фолликулярная карцинома щитовидной железы;

анапластическая карцинома щитовидной железы;

системное лечение местного распространенного или метастазирующего рака мочевого пузыря;

внутрипузырная профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции;

рецидивирующий рак яичников;

Доксорубицин часто используется в комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками.

Дозы и способ применения

Только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Флакон следует нагреть до комнатной температуры перед прокалыванием его иглой. Доксорубицин следует вводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения цитостатиками. Кроме того, пациент должен находиться под тщательным наблюдением и часто обследоваться во время лечения.

В связи с риском кардиомиопатии, которая нередко приводит к смерти, риски и пользу для конкретного пациента следует оценивать перед каждым введением.

Рекомендуется до начала лечения обследовать функцию печени с использованием обычных анализов, таких как определение уровней АСТ, АЛТ, ЩФ и билирубина. Функцию почек также необходимо контролировать (см. раздел «Особые указания»).

Чтобы определить состояние функции сердца у пациента, необходимо проводить анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвукового исследования или сердечной сцинтиграфии. Этот контроль следует проводить до начала лечения и каждый раз, когда суммарная доза доксорубицина, полученная пациентом, составляет приблизительно 100 мг/м2 (см. раздел «Особые указания»)

Внутривенное введение (в/в) доксорубицина должно выполняться с большой осторожностью. Препарат рекомендуется вводить внутривенно в течение 3–5 минут с использованием свободно текущего физраствора или 5%-ного раствора глюкозы. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которая может привести к серьезному гиподермиту, образованию пузырей и некрозу тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде болюса, в течение до одного часа путем кратковременной инфузии или в течение 24 часов путем непрерывной инфузии. Прямая внутривенная инъекция не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти даже в присутствии соответствующего обратного тока крови после прокалывания иглой.

Доксорубицин НЕЛЬЗЯ вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

Доза обычно рассчитывается на площадь поверхности тела (мг/м2). Режим дозирования при введении доксорубицина может варьировать в зависимости от формы заболевания (солидные опухоли или острый лейкоз), в зависимости от его использования в конкретных схемах лечения (в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками, или в рамках комплексной терапии, которая включает химиотерапию, оперативное вмешательство, лучевую терапию и гормональное лечение).

Рекомендуемая доза составляет 60–75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или разделенными дозами 2–3 дня подряд, которые вводят внутривенно с 21-дневными интервалами. Режим дозирования и дозировку можно корректировать с учетом рекомендаций протокола. Для получения более детальной информации см. текущие протоколы.

Если доксорубицина гидрохлорид вводят в комбинации с другими цитостатиками, то дозировка должна быть уменьшена до 30–60 мг/м2 раз в 3–4 недели.

Максимальная кумулятивная доза

Не допускается превышение максимальной общей дозы, полученной пациентом, в 450–550 мг/м2 площади поверхности тела. При расчете суммарной дозы необходимо учитывать использовавшиеся родственные препараты, такие как даунорубицин.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получали лучевую терапию на область средостения и/или сердца, пациенты, которые лечились алкилирующими препаратами, и пациенты с высоким риском (например, больные артериальной гипертонией, длящейся более 5 лет, пациенты, в анамнезе которых имеются повреждения коронарных сосудов, клапанов или миокарда сердца, а также пациенты старше 70 лет) не должны превышать максимальную общую дозу 400 мг/м2, и коронарную функцию этих пациентов необходимо контролировать (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациенты с иммунодефицитом

При лечении пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15–20 мг/м2 площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушенной функцией печени

В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей:

Доксорубицин противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушенной функцией почек

Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 10 мл/мин) следует назначать 75 % от запланированной дозы.

Пациенты с риском нарушения сердечной функции

Если у пациента повышен риск сердечной токсичности, следует рассмотреть возможность введения однократной дозы в виде 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Этот метод снижает частоту сердечной токсичности без снижения терапевтической эффективности. У этих пациентов фракцию выброса следует определять перед каждым курсом лечения.

Пациенты с ограниченными резервами костного мозга

Доза может быть снижена у больных, в анамнезе которых отмечено лечение миелосупрессивными препаратами. У таких больных резерв костного мозга бывает недостаточным.

У тучных пациентов может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос об уменьшении начальной дозы или увеличении интервала дозирования (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Дозировка может быть снижена у пожилых пациентов.

Учитывая существенный риск кардиотоксичности при применении у детей доксорубицина, необходимо соблюдать определенные суммарные максимальные дозы, в зависимости от возраста пациента. У детей (до 12 лет) максимальная суммарная активная доза составляет 300 мг/м2, а у подростков (в возрасте 12 лет и старше) максимальная суммарная доза составляет 450 мг/м2. У маленьких детей максимальные суммарные дозы пока не определены; однако очевидно, что переносимость у таких пациентов существенно снижена.

У детей доза должна быть уменьшена, поскольку они имеют более высокий риск кардиотоксичности, особенно отсроченной. Миелотоксичность можно ожидать со значениями минимальных уровней форменных элементов крови на 10–14-й день после начала лечения. Для получения более детальной информации рекомендуется обратиться к текущим протоколам и специальной литературе.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря с целью предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР) доксорубицин можно вводить внутрипузырно. Рекомендуемая доза при внутрипузырном лечении поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30–50 мг в 25–50 мл физиологического раствора путем инстилляции. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого времени пациента нужно поворачивать на 90° каждые 15 минут. Чтобы предотвратить нежелательное разбавление мочой, пациенту не следует пить в течение 12 часов перед инстилляцией, что позволяет уменьшить выработку мочи до приблизительно 50 мл/час. В зависимости от цели процедуры – профилактической или терапевтической инстилляции можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца.

Повышенная чувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам либо антрацендионам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Противопоказания при внутривенном введении

выраженная продолжающаяся миелосупрессия и/или тяжелый стоматит, вызванный предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением (в том числе у пациентов с повышенным риском кровотечения);

предшествующее лечение антрациклинами (напр., дауноробуцин, эпирубицин, идарубицин) в максимальных суммарных дозах;

острая системная инфекция;

тяжелое нарушение функции печени;

сердечная недостаточность 4-й степени;

тяжелые аритмии, влияющие на гемодинамику, нарушения сердечной деятельности, острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда в анамнезе, острые воспалительные заболевания сердца;

воспаление слизистой оболочки полости рта;

кормление грудью (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Противопоказания при внутрипузырном введении

инвазивные опухоли с прорастанием в просвет мочевого пузыря (T1 и выше);

воспаление мочевого пузыря;

невозможность катетеризации мочевого пузыря;

кормление грудью (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);

инфекции мочевыводящих путей.

Доксорубицин следует вводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения цитостатиками. Кроме того, пациент должен находиться под тщательным наблюдением и часто обследоваться во время лечения.

Тщательный мониторинг должен проводиться на предмет возможных клинических осложнений, особенно у пожилых пациентов, больных с болезнью сердца или подавлением функции костного мозга в анамнезе, а также у пациентов, которые ранее получали антрациклины или радиационную терапию на область средостения.

Последующий мониторинг рекомендуется до или во время лечения доксорубицином (частота этих обследований зависит от состояния пациента, дозы и сопутствующей терапии):

рентгенография органов грудной клетки, а также ЭКГ;

регулярный мониторинг сердечной функции (фракция выброса левого желудочка, например, посредством ЭКГ, УЗИ и радионуклидной ангиографии);

ежедневный осмотр полости рта и горла на предмет изменений в слизистой оболочке;

анализы крови: гематокрит, тромбоциты, лейкоцитарная формула, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубин, мочевая кислота.

У пациентов с гепатитом B или C в анамнезе (при необходимости подтверждается тестами на антитела) показатели функции печени должны контролироваться во время и после лечения. Кроме того, не может быть исключена возможность реактивации заболевания.

Доксорубицин нельзя вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

Пациент должен быть проинформирован о том, что после введения препарата моча может приобрести красный цвет.

Тошнота, рвота и воспаление слизистой оболочки зачастую могут развиваться в крайне тяжелой форме; их следует лечить соответствующим образом.

Если максимальная суммарная доза превышена (у взрослых – 550 мг/м2 площади поверхности тела, в случаях предыдущей радиотерапии на область грудной клетки или в ходе сопутствующей терапии в дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела), частота вызванной антрациклинами кардиомиопатии увеличивается даже в отсутствие факторов риска. В отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении гораздо более низких доз. После получения суммарной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела пациенты подвержены приблизительно 5%-ному риску развития сердечной недостаточности.

Суммарная доза должна быть принята во внимание, если препарат применяется у получающих дополнительную радиотерапию детей, которые переносят только низкую суммарную дозу в течение всей жизни. Начало терапии в молодом возрасте и применение агрессивной сопутствующей терапии приводят к особенно высокому риску развития опасной для жизни кардиотоксичности с дисфункцией желудочков, сердечной недостаточностью и/или аритмиями на более поздних этапах. По сравнению с мальчиками, девочки особенно предрасположены к отсроченному началу кардиотоксичности после терапии доксорубицином. Особое внимание показано при лечении детей в возрасте до 2 лет и пациентов, ранее получавших кардиологическую терапию (по поводу ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности) или у пациентов, которые получали в прошлом или будут получать терапию методом гипертермии.

До, во время и после химиотерапии доксорубицином сердечную функцию следует контролировать методами ЭКГ, эхокардиографии и радионуклидной вентрикулографии.

При наличии тяжелой миелосупрессии доксорубицин назначать не следует. Требуется снижение дозы или отсрочка введения.

Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить быстрое и эффективное лечение тяжелых инфекций и/или кровотечений. Лечение существующих инфекций следует производить до начала терапии доксорубицином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рекомендуется профилактика рвоты.

Примечание. В случае воспаления, язвы или диареи доксорубицин применять не следует.

Мониторинг показателей крови

Перед каждым циклом лечения следует выполнять общий и развернутый анализ крови с определением уровней лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Доксорубицина гидрохлорид вызывает подавление функции костного мозга, что в первую очередь влияет на уровень лейкоцитов и требует тщательного гематологического мониторинга, поскольку тяжелая миелосупрессия может привести к суперинфекции и кровотечениям. В дозах, которые рекомендуются для лечения солидных опухолей, может развиться серьезная лейкопения. Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом в полной дозе уровень лейкоцитов может опуститься до 1000/мм3 и ниже. Лейкопения наиболее выражена через 10–14 дней после лечения, и уровень лейкоцитов обычно возвращается к нормальным значениям на 21-й день. Если количество многоядерных гранулоцитов составляет менее 2000/мм3, врач может принять решение не начинать или прекратить лечение. В зависимости от обстоятельств, при лечении острых лейкозов эта величина может быть уменьшена. Кроме того, в связи с риском вторичного лейкоза после лечения онколитическими препаратами необходим регулярный гематологический контроль. Ремиссия острого лейкоза может быть достигнута, если она диагностируется на ранней стадии и применяются соответствующие схемы химиотерапии.

Мониторинг функции сердца

Существует известный риск развития вызванной антрациклинами кардиомиопатии, зависящей от накопленной дозы. Исходя из этого, суммарная доза не должна превышать 450–550 мг/м2. При дозах, превышающих данные значения, риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Индуцированная доксорубицином кардиотоксичность обычно имеет место во время лечения или в течение двух месяцев после окончания лечения; однако имеются сообщения о задержке развития осложнений на срок от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Поэтому сердечная функция должна быть обследована до начала лечения и тщательно контролироваться на протяжении всего лечения. До и после каждого цикла лечения рекомендуется записывать ЭКГ. Изменения на ЭКГ, такие как снижение амплитуды зубца Т, отрицательный зубец Т, снижение сегмента ST или аритмия, как правило, указывают на острые или преходящие (обратимые) токсические эффекты; они не являются показаниями для прекращения терапии доксорубицином. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и увеличение систолического интервала указывают на кардиотоксичность, вызванную антрациклинами.

Лучшим показателем, используемым для прогнозирования кардиомиопатии, является снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), определяемое при помощи УЗИ или сцинтиграфии сердца. Определение ФВ ЛЖ должно проводиться до начала лечения и повторяться каждый раз, когда суммарная доза, полученная пациентом, достигает приблизительно 100 мг/м2, или при наличии клинических признаков сердечной недостаточности. У пациентов с нормальными начальными значениями ФВ ЛЖ, как правило, абсолютное уменьшение ≥ 10 % или снижение до менее 50 % считаются признаком нарушения функции сердца. В таких случаях вопрос о продолжении лечения доксорубицином должен быть тщательно проанализирован. Риск кардиотоксичности повышается у пациентов, ранее получавших радиотерапию на область перикарда или средостения, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте старше 70 лет или моложе 15 лет, или у пациентов с наличием расстройств функции сердца в анамнезе. При определении общей дозы доксорубицина, вводимой одному пациенту, следует учитывать всю предыдущую или сопутствующую терапию с применением других потенциально кардиотоксических препаратов, таких, как высокие дозы внутривенного циклофосфамида, облучение на область средостения или лечение соответствующими антрациклиновыми соединениями, такими как даунорубицин.

Имеются данные о развитии тяжелых аритмий во время или в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

У женщин, которые получали доксорубицин в течение предшествующих 20 лет, во время беременности сердечные симптомы могут проявляться даже при полном отсутствии признаков сердечно-сосудистых нежелательных эффектов. Описаны случаи застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщин, которые в прошлом получали доксорубицин и в настоящее время беременны, следует контролировать на предмет развития нежелательных эффектов со стороны сердца. См. также раздел «Побочное действие».

Мониторинг функции печени:

Доксорубицин преимущественно выводится через гепатобилиарную систему. Следовательно, выведение препарата может быть замедлено с последующей общей токсичностью, если нарушена функция печени или ингибируется секреция желчи. До и во время лечения функцию печени следует контролировать посредством обычных анализов, таких как определение уровней АСТ, АЛТ, ЩФ и билирубина, поскольку может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Дозы и способ применения»). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени соотношение затрат и результатов лечения доксорубицином нужно оценивать перед введением. У пациентов, ранее получавших радиотерапию на область средостения, возможно развитие тяжелой гепатотоксичности, иногда с летальным исходом.

У пациентов, получавших антрациклины, в том числе доксорубицин, иногда отмечался вторичный лейкоз, сопровождающийся прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз развивается чаще, если препарат применяется в сочетании с цитостатическими агентами, изменяющими конфигурацию ДНК (например, алкилирующие вещества, производные платины), с радиотерапией или если пациент ранее получал интенсивную терапию цитостатиками либо если доза антрациклинов увеличивалась.

Эти случаи могут иметь короткий латентный период, 1–3 года.

Мониторинг содержания мочевой кислоты в сыворотке крови

Во время терапии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может возрастать. В случае гиперурикемии должна применяться антигиперурикемическая терапия.

Уровни мочевой кислоты в крови нужно контролировать. Следует обеспечить достаточное ежедневное потребление жидкости – не менее 3 л/м2. При необходимости можно вводить ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Внутрипузырное введение доксорубицина может вызывать симптомы химического цистита (например, дизурию, частое мочеиспускание, странгурию, никтурию, гематурию, некроз стенки мочевого пузыря).

Особая осторожность требуется при трудности катетеризации мочевого пузыря (т. е. при обструкции уретры, вызванной инвазией внутрипузырных опухолей).

При опухолях, прорастающих в просвет мочевого пузыря (свыше T1), внутрипузырное введение противопоказано.

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инвазивными опухолями, проросшими в просвет мочевого пузыря, при инфекциях мочевыводящих путей и при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

Особое внимание необходимо, если пациент ранее получал радиотерапию, получает ее в настоящее время или получение лучевой терапии планируется. При применении доксорубицина эти пациенты попадают в группу повышенного риска развития местных реакций в области облучения (местная воспалительная реакция в ранее облученной области). Имеются сообщения о развитии у таких больных серьезной гепатотоксичности, иногда с летальным исходом. Предыдущая радиотерапия на область средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. У таких больных суммарная доза 400 мг/м2 не должна превышаться ни в коем случае.

Комбинации с химиотерапией при карциноме

Доксорубицина гидрохлорид может увеличить токсичность других химиотерапевтических препаратов, используемых при лечении злокачественных опухолей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и иные виды взаимодействия»). Доксорубицин повышает токсичность радиотерапии для сердечной мышцы, слизистых оболочек, кожи и печени.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

Тесты in vitro и in vivo показали, что доксорубицин обладает генотоксическим и мутагенным влиянием.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение периода лечения. Доксорубицин способен вызывать аменорею. После окончания терапии овуляции и менструации возобновляются; однако возможна преждевременная менопауза.

Доксорубицин является мутагенным и может привести к повреждению хромосом в сперме человека. Олигоспермия или азооспермия могут носить постоянный характер. Тем не менее, имеются данные о том, что в некоторых случаях показатели спермы возвращаются к норме. Это может произойти спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, получающие лечение доксорубицином, должны использовать эффективные контрацептивные средства. Мужчинам, которые получали доксорубицин, не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения и до 6 месяцев после лечения; им нужно пройти консультацию относительно криоконсервации спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия в результате лечения доксорубицином. Женщины не должны беременеть во время и до 6 месяцев после лечения.

Жжение в месте введения может свидетельствовать о незначительной экстравазации. Экстравазация приводит к тяжелому и прогрессирующему некрозу ткани. При наличии подозрения на экстравазацию или если она произошла, инъекцию необходимо прервать и начать введение в другую вену. Охлаждение места введения в течение 24 часов способно облегчить реакцию. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением в течение нескольких недель. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

Рекомендуется избегать вакцинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и иные виды взаимодействия»). Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом пациенты не должны контактировать с лицами, недавно вакцинированными против полиомиелита.

У тучных пациентов (> 130 % от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина снижается (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах доксорубицина

Это лекарство содержит около 133,8 мг натрия на м2 площади поверхности тела. Если пациент применяет диету с уменьшенным содержанием натрия, это обстоятельство следует принимать во внимание.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и иные виды взаимодействия

Связанная с доксорубицином кардиотоксичность усиливается у пациентов, которые ранее получали или получают в настоящее время сопутствующую терапию с использованием других антрациклинов или иных потенциально кардиотоксичных лекарственных средств (например, 5-фторурацил, циклофосфамид или паклитаксел) либо лекарственных препаратов, которые влияют на сердечную функцию (например, блокаторы кальциевых каналов). Если доксорубицин применяется вместе с вышеуказанными лекарственными средствами, сердечная функция должна тщательно контролироваться.

Использование трастузумаба в комбинации с антрациклинами (например, доксорубицином) связано с высоким риском кардиотоксичности.

Врачи должны по возможности избегать использования терапии на основе антрациклинов в течение 24 недель после прекращения терапии трастузумабом. При применении антрациклинов сердечная функция пациента должна тщательно контролироваться. Одновременное использование антрациклинов и трастузумаба должно быть ограничено строго анализируемыми клиническими исследованиями с контролем сердечной функции. Для пациентов, которые ранее получали антрациклины, лечение трастузумабом представляет риск кардиотоксичности, но этот риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Предшествующее лечение лекарствами, которые влияют на функцию костного мозга (например, цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), может привести к серьезным гемопоэтическим расстройствам. При необходимости доза доксорубицина должна быть изменена. Токсические эффекты терапии доксорубицином могут усиливаться при лечении в комбинации с другими цитостатиками (например, цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом).

Сочетанного введения доксорубицина с амфотерицином следует избегать, так как это может привести к выраженной нейротоксичности.

При сочетанном введении доксорубицина и ритонавира отмечались повышенные уровни доксорубицина в сыворотке.

Гепатотоксичность доксорубицина может усиливаться при применении с другими гепатотоксичными средствами (например, с 6-меркаптопурином).

Барбитураты способны вызывать ускорение плазменного клиренса доксорубицина. Одновременное применение лекарственных средств, снижающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамидов и некоторых диуретиков), может привести к гиперурикемии.

В сочетании с циклоспорином может потребоваться корректировка дозы доксорубицина гидрохлорида. При сочетанном применении с циклоспорином клиренс доксорубицина снижается почти на 50 %. AUC доксорубицина увеличивается на 55 %, a AUC доксорубицинола – на 350 %. Для данной комбинации рекомендуется снижение дозы на 40 %. Подобно верапамилу, циклоспорин ингибирует CYP3A4 и Р-гликопротеин; этим можно объяснить взаимодействие и связанное с ним усиление нежелательных эффектов.

Ингибиторы цитохрома P-450 (например, циметидин) также снижают плазменный клиренс и увеличивают AUC доксорубицина, возможно, посредством механизмов, аналогичных тем, через которые, предположительно, действует циклоспорин; поэтому ингибиторы цитохрома P-450 способны усиливать нежелательные эффекты. И наоборот, индукторы цитохрома P-450 (например, фенобарбитал и рифампицин) увеличивают плазменные уровни доксорубицина и, следовательно, могут уменьшать его эффективность.

Доксорубицин в значительной степени усиливает чувствительность к облучению («радиосенсибилизирующее вещество») и способен вызывать угрожающие жизни местные воспалительные реакции в ранее облученной области. Каждый случай предшествующей, сопутствующей или последующей радиотерапии может увеличить кардиотоксичность или гепатотоксичность доксорубицина. Это касается также сопутствующей терапии с применением кардиотоксичных или гепатотоксичных лекарственных средств. Если после терапии доксорубицином следует введение циклофосфамида, это может не только увеличить кардиотоксичность, но и усугубить геморрагический цистит.

Если паклитаксел вводят перед доксорубицином, это может привести к увеличению плазменной концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что этот эффект носит более ограниченный характер, если антрациклин вводят до паклитаксела.

Терапия доксорубицином способна привести к увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. В связи с этим может потребоваться корректировка дозы лекарственных средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Доксорубицин способен также уменьшить пероральную биодоступность дигоксина. Всасывание противоэпилептических лекарственных средств (таких, как карбамазепин, фенитоин, вальпроат) после одновременного применения доксорубицина гидрохлорида снижается.

Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом пациентам не разрешается вакцинироваться с применением активных вакцин, они также должны избегать контакта с лицами, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. В связи с этим возможна преципитация и потеря эффективности обоих веществ. Более подробная информация приведена в разделе «Несовместимость».

Фертильность, беременность и лактация

Доксорубицин не следует назначать в период беременности. Цитостатические препараты, как правило, могут применяться во время беременности только при наличии четких показаний и если польза для матери превышает возможный вред для плода. В исследованиях на животных было показано, что доксорубицин оказывает эмбриотоксичные, фетотоксичные и тератогенные эффекты (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Мужчины и женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время и до 6 месяцев после окончания лечения (см. раздел «Особые указания»).

Было показано, что доксорубицин проникает в материнское молоко. Риск для ребенка, пребывающего на грудном вскармливании, не может быть исключен. Поскольку применение доксорубицина в период грудного вскармливания противопоказано, грудное вскармливание на время лечения доксорубицином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Литература, посвященная исследованиям на животных, показывает, что доксорубицин влияет на фертильность и оказывает эмбриотоксичные, фетотоксичные и тератогенные эффекты. Другие данные свидетельствуют в пользу того, что доксорубицин оказывает мутагенный эффект.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако распространенными побочными эффектами являются тошнота и рвота, и пациенты должны быть предупреждены о рисках при вождении или работе с механизмами.

Побочное действие

Лечение доксорубицином часто вызывает нежелательные эффекты, часть из которых относится к достаточно серьезным и обуславливает необходимость тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип нежелательных эффектов зависит от скорости введения и дозы. Подавление функции костного мозга является острым ограничивающим дозу нежелательным эффектом, но он обычно носит преходящий характер.

Внутрипузырное введение может вызывать следующие нежелательные эффекты: гематурия, раздражение мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, бывают средней тяжести и длятся недолго.

Внутрипузырное введение доксорубицина иногда способно вызывать геморрагический цистит. Это может привести к снижению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может привести к серьезному гиподермиту, везикуляции, тромбофлебиту, лимфангиту и некрозу местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантации кожи.

Нежелательные эффекты перечислены ниже в разрезе классов систем органов и абсолютной частоты (все отмеченные явления). Частоты определяются следующим образом:

Передозировка

Специфический антидот доксорубицина отсутствует.

Острая интоксикация может проявляться в течение 24 часов, например, в виде сердечной недостаточности, сопровождающейся болью в груди, стенокардии и инфаркта миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Другие признаки передозировки включают серьезную миелосупрессию, которая обычно наступает спустя 10–14 дней после начала терапии, и тяжелое воспаление слизистых оболочек. Лечение выраженной миелосупрессии требует госпитализации. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать мероприятия, направленные на повышение количества гранулоцитов и тромбоцитов в периферической крови, и антибиотикотерапию. Может потребоваться помещение пациента в стерильную палату. При появлении признаков интоксикации введение доксорубицина следует немедленно прекратить. К признакам хронической интоксикации относятся, прежде всего, вышеупомянутые признаки кардиотоксичности. В случае развития сердечной недостаточности необходима консультация кардиолога.

Гемодиализ при интоксикации доксорубицином, скорее всего, будет неэффективным, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распределения, и только 5 % дозы выводится через почки.

Перивенозная инъекция приводит к местному некрозу и тромбофлебиту. Жжение в области введения иглы свидетельствует о перивенозном введении.

В случае экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить. Игла должна быть оставлена в месте инъекции в течение короткого времени, а затем удалена после короткой аспирации.

В случае экстравазации внутривенное вливание дексразоксана следует выполнить не позднее, чем через 6 часов после экстравазации. Дополнительная информация о дозировании содержится в «Краткой характеристике препарата» для дексразоксана. При наличии противопоказаний к дексразоксану рекомендуется применять 99%-ный диметилсульфоксид (ДМСО), который наносится локально – на область, в два раза превышающую площадь пораженного участка (4 капли на 10 см площади поверхности тела), и повторять эту процедуру в течение не менее 14 дней, по три раза на день. При необходимости следует выполнить некрэктомию. В связи с антагонистическим механизмом после применения ДМСО участок кожи должен быть охлажден (сужение против расширения сосудов), чтобы уменьшить боль.

Если пациент получал дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами, то ДМСО применять не следует.

Другие меры в литературе оцениваются по-разному, и их значение окончательно не определено.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства, цитотоксические антибиотики и родственные им соединения.

Доксорубицин является антибиотиком, обладающим цитостатическим действием и принадлежащим к группе антрациклинов; он был выделен из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина обусловлена связыванием с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, что имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает своего максимума в S-фазе и во время митоза; однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.

После внутривенного введения элиминация доксорубицина характеризуется трехфазным выведением из плазмы с периодом полувыведения в конечной фазе продолжительностью 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы составляет приблизительно 70 %.

Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, и его основным метаболитом является менее активный 13-дигидропроизводное доксорубицинола. В течение пяти дней примерно 5 % определяется в моче, в то время как 40–50 % выводится с желчью в течение 7 дней. Снижение функции печени приводит к замедлению элиминации вещества.

Доклинические данные по безопасности

Литература, посвященная исследованиям на животных, показывает, что доксорубицин влияет на фертильность и оказывает эмбриотоксичные, фетотоксичные и тератогенные эффекты. Другие данные свидетельствуют, что доксорубицин оказывает мутагенный эффект.

Перечень вспомогательных веществ

Натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций

Избегать контакта со щелочными растворами, так как это вызывает гидролиз доксорубицина. Не смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, так как это может вызвать преципитацию.

Не рекомендуется смешивать доксорубицин с другими лекарственными средствами, за исключением приведенных в разделе «Специальные меры предосторожности при утилизации и обработке».

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Стабильность после разведения

Были установлены следующие характеристики химической и физической стабильности полученного раствора при 2–8 °C и при комнатной температуре:

концентрация 1,0 мг/мл: 28 дней,

концентрация 0,1 мг/мл: 4 дня.

Условия хранения после разведения

Во избежание микробиологического загрязнения препарат должен быть использован немедленно. В противном случае ответственность за длительность и условия хранения несет пользователь. После разведения хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Раствор из флакона следует набирать только непосредственно перед использованием.

Специальные меры предосторожности при хранении

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (от 2 до 8 °C). Хранить в недоступном для детей месте.

Примечание. Внимательно осматривать каждый флакон перед применением! При хранении в холодильнике раствор может загустеть до гелеобразного состояния. Такие флаконы необходимо выставить на комнатную температуру (15–25 °C) максимально на 2–4 часа до исчезновения признаков геля. При применении раствор препарата должен быть жидкий или только слегка вязкий.

Характер и содержимое упаковки

Флаконы из стекла янтарного цвета с хлорбутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой откидной крышкой.

Флакон упакован в маркированную картонную пачку вместе с листком-вкладышем.

Размер упаковки: 1 флакон х 10 мг/5 мл

1 флакон х 50 мг/25 мл

Специальные меры предосторожности при утилизации и обработке

Лечение проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Для приготовления раствора для инфузии можно использовать физиологический раствор или 5%-ный раствор глюкозы.

Доксорубицин можно разбавлять до концентраций от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл в 9 мг/мл (0,9 %) физиологического раствора для инфузии или в 50 мг/мл раствора глюкозы (5 %).

Препарат токсичен и требует соблюдения особых мер предосторожности при обращении и утилизации.

Только для однократного применения.

Персонал должен быть обучен работе с цитостатиками и носить защитную одежду, очки, одноразовые перчатки и маску.

Беременным сотрудницам следует избегать контакта с доксорубицином.

При случайном контакте препарата с кожей или глазами необходимо немедленно промыть соответствующие участки большим количеством воды, смыть с мылом или раствором бикарбоната натрия. Обратиться к врачу.

Пролитый доксорубицин следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (1 % доступного хлорита), который желательно оставить на ночь, а затем промыть водой.

После использования все материалы, использовавшиеся для инъекции (включая перчатки), а также неиспользованные остатки препарата и первичная упаковка должны быть утилизированы как опасные отходы в соответствии с местными нормативными требованиями для цитостатиков или сожжены при высокой температуре (700 °C).

Статус отпуска из аптек

Применять только в условиях стационара.

Отпускается по рецепту врача.

Владелец регистрационного удостоверения и производитель

Источник