Доксорубицин или адрибластин что лучше
Доксорубицин или адрибластин что лучше
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
Врач в третьем поколении. Закончил в 1998 году с отличием Санкт-Петербургскую государственную медицинскую академию им. И.И. Мечникова, после чего сразу же поступил в клиническую ординатуру по хирургии этой же академии. Во время обучения в клинической ординатуре, которую с отличием закончил в 2000 году, получил специализацию по онкологии (1999). Начиная с 1999 года, обучение проводилось на базе Ленинградского областного онкологического диспансера (отделение общей онкологии). С 2000 по 2004 год проходил обучение в аспирантуре и в 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Хирургическое и адъювантное лечение ранних форм рака молочной железы». Имею действительные сертификаты по хирургии (2021) и онкологии (2018), реконструктивной и пластической хирургии (2019). Являюсь лучшим маммологом Санкт-Петербурга 2016 года по версии сайта НаПоправку, лучшим маммологом Санкт-Петербурга в 2020 и 2021 годах по версии Prodoctorov.Ru
Лечу рак молочной железы по федеральным квотам в Клинической больнице Российской академии наук, принимаю и лечу пациентов в клинике онкологических решений ЛУЧ
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном клиническом онкологическом диспансере, клинике онкологических решений ЛУЧ.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон +7921 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Телефон администратора +7 981 710 40 41
Химиотерапия с доксорубицином
Как и большинство антибиотиков, а лекарство доксорубицин — противоопухолевый антибиотик, синтезировали его колонии стрептомицетовых грибов, правда, сегодня его производят синтетическим способом. Препарат имеет изумительный алый цвет, за что больные называют «красная химиотерапия».
Механизм действия доксорубицина
Химиотерапия доксорубицином несколькими способами доводит раковые клетки до смерти. Во-первых, он внедряется между закрученными в спираль нитями ДНК, образуя внеплановые соединения, что в конечном итоге спутывает её пространственную структуру. Во-вторых, антибиотик связывается с липидными молекулами на поверхности клеточных мембран, извращая их проницаемость. В-третьих, взаимодействует с ферментом топоизомераза II, которая уже не может избавить ДНК от лишних витков. Не исключено, что есть ещё и в-четвёртых, но это микроскопическое действие не столь важно, а важен эффект химиотерапии.
Доксорубицин: показания
Нет в химиотерапии второго такого лекарственного средства как доксорубицин, эффективного при нескольких десятках злокачественных новообразований. Препарат используют при лейкозах и лимфомах, раке молочной железы и злокачественных опухолях всех репродуктивных органов мужчин и женщин, при всех саркомах и опухолях желудочно-кишечного тракта, при распространённых и редких онкозаболеваниях. Проще сказать, когда его не применяют — это меланома и некоторые опухоли мозга.
Способ введения
Препарат вводят внутривенно, доза зависит от режима лечения и сочетания с другими лекарственными средствами. Можно раз в 21 день вводить одну большую дозу или раздробить её на два раза через неделю или от трёх до пяти подряд, а после повторить этот ритм через те же 3 недели. Вариантов множество и при каждом онкозаболевании отработано несколько комбинаций химиотерапии с доксорубицином.
Доксорубицин при раке мочевого пузыря вводят внутрипузырно еженедельно от 30 мг до 50 мг. Препарат не требует капельного введения, наоборот, в капельнице на свету он теряет активность, поэтому его вводят струйно и медленно в большом разведении, а до него и после продолжают капельное введение физиологического или другого раствора.
Побочные реакции
Самое грозное осложнение — повреждение миокарда со снижением силы сокращений сердца. Препарат не применяется у пациентов с кардиологическими болезнями, а у всех остальных суммарная доза ограничена 550 мг на квадратный метр площади тела. Для примера, женщина ростом 170 см и весом 65 кг за все годы лечения может получить не более 960 мг антибиотика и при этом ей регулярно надо проходить специальное обследование у кардиолога, чем часто пренебрегают в городских онкологических отделениях и институтах.
Антибиотик повреждает белый росток кроветворения — лейкоциты, особенно, фракцию палочко-ядерных нейтрофилов. Максимальное снижение их достигается к началу второй недели после введения, в некоторых случаях требуется применение колоние-стимулирующих факторов, подстёгивающих производство клеток крови в костном мозге. При исходно низком резерве костномозгового кроветворения химиотерапия может подавить лейкоцитарный росток.
Препарат нельзя применять при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Пациенты опасаются «красной химиотерапии» из-за тошноты и рвоты, и полного облысения. Можно отметить, что после волосы вырастут снова, зачастую волосы становятся гуще, но цвет может не вернуться к первоначальному.
Доксорубицин или адрибластин что лучше
У больных операбельным раком молочной железы остается актуальным вопрос о возможности замены антрациклин-содержащих комбинаций на менее токсичную адъювантную химиотерапию паклитакселом. Не менее важным является определение оптимальной продолжительности такой терапии. В США очень часто больным рекомендуется 4 курса адъювантной химиотерапии, в то время как в Европе считается стандартным подходом проведение 6 курсов. Эти вопросы особенно актуальны у больных пожилого возраста, не требующих по своим прогностическим признакам интенсивной адъювантной химиотерапии.
Именно это послужило основанием для проведения большого рандомизированного исследования, в которое было включено 3185 больных операбельным раком молочной железы. Они рандомизировались на проведение 4 или 6 курсов адъювантной химиотерапии либо комбинацией доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 недели, либо еженедельное введение паклитакела в дозе 80 мг/м 2 в течение 12 или 18 недель. Рандомизация в группу 6 курсов лечения была прекращена досрочно в связи с медленным набором.
Статистическая гипотеза исследования основывалась на предположении, что еженедельный паклитаксел будет не хуже (non-inferior) комбинации АС. Для подтверждения этой гипотезы верхняя граница доверительного интервала относительного риска прогрессирования заболевания не должна быть больше 1,30.
Из включенных больных у 90% отсутствовали метастазы в подмышечные лимфоузлы, у 68% опухоль содержала рецепторы стероидных гормонов и у 16% отмечена гиперэкспрессия HER2 (для этих больных было разрешено добавлять трастузумуаб к проводимой адъювантной терапии).
Показатели безрецидивной и общей выживаемости для 4 и 6 курсов химиотерапии были одинаковы и свидетельствуют о равной эффективности короткой и стандартной продолжительности адъювантной терапии у этой прогностически благопрятной группы больных.
Ожидаемо токсичность, в первую очередь нейтропения 3-4 степени, была выше в группе АС при проведении 4 курсов (26%) и особенно в группе 6 курсов химиотерапиии (33%) в сравнении с паклитакселом (3% в обеих по продолжительности группах). У больных, получавших паклитаксел, чаще наблюдали периферическю нейропатию 3-4 степени при коротком (6%) и продленном (12%) введении по сравнению с АС (менее 1% в обих группах). В процессе лечения 9 больных погибли от осложнения терапии и все в группе, получавшей АС (были включены в анализ безрецидивной и общей выживаемости). В процессе наблюдения у 7 больных из группы АС развился миелоидный лейкоз или миелодиспластический синдром и все они погибли от этих заболеваний (также включены в анализ отдаленных результатов).
Таким образом, исследователи делают вывод, что еженедельное введение паклитаксела не укладывается в характеристику «не хуже» (т.е. возможно хуже) комбинации доксорубицина и циклофосфана при проведении адъювантной химиотерапии больным операбельным раком молочной железы. Поэтому использование еженедельного введения паклитаксела в качестве единственного препарата для адъювантной химиотерапии может быть рекомендовано только у больных с наличием серьезных сопутствующих заболеваний, у которых следует избегать возможных осложнений химиотерапии. Проведение 4-х курсов химиотерапии комбинацией АС может быть одной из стандартных опций адъювантной химиотерапии у больных с хорошим и умеренным прогнозом. Другим режимом адъювантной химиотерапии у этой группы больных может быть комбинация доцетаксела и циклофосфана (ТС). В сравнении с комбинаций АС комбинация ТС демонстрировала лучшие отдаленные результаты, но большую токсичность, особенно гематологическую. Проведение 4 курсов адъювантной химиотерапии у больных с Т1-2 и числом метастазов в подмышечные лимфоузлы менее 4 является достаточным и оптимальным с точки зрения эффективности и токсичности.
Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная химиотерапия, паклитаксел, антрациклин-содержащие комбинации, доксорубицин.
Доксорубицин или адрибластин что лучше
Ранний визит к врачу может спасти жизнь человека, но иногда осторожность доходит до абсурда. Пациенты рискуют залечить себя во вред здоровью, и врачи не имеют право отказать в опасных процедурах. Бывает, что незнание — тоже сила.
Медикам и ученым еще предстоит выяснить, где проходит золотая середина между осмотрительностью и излишним усердием. Проблемная область — онкологические заболевания.
Границы разумного
Еще задолго до пандемии медицина стала одной из главных тем в поисковиках и новостных заголовках. Коронавирус обострил ситуацию, и теперь каждый стал «экспертом» в вопросах профилактики и лечения любых недугов. При этом многие люди по-разному реагируют на поток информации. Кем-то завладевает тревожность, и вперед выступает бэконовский лозунг «Знание — сила». Внутренний голос подсказывает, что пора бы сходить в больницу на проверку, даже если нет симптомов. Сперва кажется, что подобная осторожность спасительна. Но так ли это?
«В самой практике обращения к врачу с беспокоящими вопросами и прохождении периодических медицинских обследований нет ничего плохого. Во многих случаях это позволяет выявить проблемы со здоровьем на ранней стадии, в том числе не касающиеся онкологии, и предотвратить развитие более серьезных заболеваний и состояний. Вредной эта практика становится, если обращения и обследования выходят за рамки разумного и не соотносятся с клиническими рекомендациями», — рассказал врач-онколог Консультативно-диагностического центра НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Игорь Якубенко.
«Рамки разумного» — субъективное понятие. И все же медицинской практике известны конкретные примеры. Один из них — проверка здорового человека на онкомаркеры. Большинство тестов не используются в диагностике злокачественных новообразований. Анализ может показать отклонения от нормы, которые на деле связаны с другими проблемами в здоровье. Рак здесь не при чем. Пациент же паникует, и требует все новые и новые исследования, пока не залечится во вред себе.
«Другой частый пример — выполнение КТ или МРТ без показаний. Достаточно часто выявляются разного рода отклонения, которые, вероятнее всего, были у человека с рождения или представляются доброкачественными, но однозначно определить их истинную природу можно только с помощью сложных инвазивных методов, а иногда даже операций. Это некомфортно и страшно для любого пациента, дорого для системы здравоохранения и можно было бы легко избежать», — уверен Игорь Якубенко.
Безвредное соседство
Представьте, что в вашем организме прижилась опухоль, о которой вы не знаете. Она вас совсем не беспокоит, самочувствие как всегда приподнятое, ничего не болит. Захотите ли вы узнать об ее существовании? Большинство людей ответят утвердительно, и понять такую позицию можно. Чем раньше обнаружить рак, тем больше шансов справиться с ним и продолжить полноценную жизнь.
И все же есть опухоли, с которыми человек может спокойно жить. Скорее всего, в конечном итоге он умрет вместе с ними, а не от них. И порой к лечению лучше не прибегать. Лучше было бы совсем не знать о недуге.
«Гипердиагностика — это выявление злокачественного новообразования у человека, которое не способно причинить вред здоровью, вызвать серьезные симптомы и привести к смерти. Существуют некоторые виды опухолей, которые характеризуются медленным развитием, латентным течением и чаще всего обнаруживаются случайно. При их выявлении, например, у пожилого человека с множеством других заболеваний назначение противоопухолевого лечения, связанное с этим обследование и постоянные визиты к врачу могут существенно повлиять на его комфорт и подвергнуть рискам, а опухоль при этом и так не стала бы причиной каких-либо существенных проблем со здоровьем», — объяснил Игорь Якубенко.
Его коллега из Городского клинического онкодиспансера Петербурга (ГКОД) Александр Алборов подтвердил проблему и привел несколько примеров. Один из них — проверка людей без симптомов на рак предстательной железы. По итогам анализа врач может обнаружить несколько неагрессивных опухолей, не требующих лечения.
«Однако пациент, у которого выявлено подобное заболевание, с большой долей вероятности захочет быть прооперированным, то есть пролеченным радикально. При этом операция — также с большой долей вероятности — может повлечь за собой такие осложнения, как недержание мочи и импотенция, — рассказал заведующий амбулаторно-поликлиническим отделением ГКОД Александр Алборов. — Еще один пример — рак щитовидной железы. Скрининг заболевания позволяет выявить огромное количество опухолей, большинство из которых также медленно растут, не метастазируют, не приводят к смерти. В результате пациентам выполняются операции и радиойодтерапия, ухудшающие их качество жизни».
Дорогое «нечто»
Насколько масштабна в России гипердиагностика, никто не знает. Качественные исследования не проводились. Вместе с тем известен опыт Австралии. Результаты, полученные учеными по пяти видам опухолей, опубликованы в 2019 году.
Выяснилось, что ежегодно в стране «гипердиагностируют» 11 тыс. женщин и 18 тыс. мужчин. На рак молочной железы приходится 22% случаев, на рак простаты 42%, на рак почек 42-58%, а на меланому и опухоли щитовидной железы — 54-58% и 73% соответственно. Цифры разнятся в зависимости от пола пациентов.
«Причина парадоксальна — чем выше технические и лабораторные возможности, чем более продвинутые методы мы используем, тем больше шанс найти „нечто“. Само по себе это хорошо, потому что помогает выявлять заболевания на ранних стадиях. Но продвинутые технологии способны нанести вред, если проводить подобные обследования без показаний. Именно по этой причине, а не потому что им „жалко“, врачи не отправляют пациентов на исследования без реального повода. Наша задача — решить, нужен ли конкретный тест в конкретной ситуации. Чтобы нивелировать различия в образовании или личном мнении, эти решения должны приниматься на основе исследований, доказавших целесообразность в конкретной ситуации», — отметил Александр Алборов.
Гипердиагностика оборачивается не только вредом для пациентов из-за инвазивных процедур. Проверять каждого на недуг без веской причины выходит в копеечку, и это проблема носит системный инфраструктурный характер.
«Речь не только о деньгах за платные анализы. Время в больнице и работа медиков тоже дорого стоят, и иногда они расходуются впустую — а могли быть потрачены на человека, в жизни которого обследование и лечение действительно бы что-то изменили. Чтобы гипердиагностики не происходило, главное, что может сделать врач, — это следовать клиническим рекомендациям и принципам доказательной медицины, — рассказал Александр Алборов. — В идеальном мире было бы достаточно посоветовать пациентам не заниматься самолечением и самодиагностикой и следовать советам врачей — правда, остается открытым вопрос о том, что далеко не все работники руководствуются клиническими рекомендациями. Поэтому как минимум не стоит стесняться задавать вопросы о своем здоровье и о том, для чего нужен тот или иной анализ».
Шаткий баланс
Программы скрининга считают достижением современной системы здравоохранения. Обследования помогают людям без каких-либо симптомов обнаружить опухоль и вовремя начать лечение. В итоге если в целом уровень заболеваемости никак не меняется, то процент смертности, очевидно, снижается. В первую очередь речь идет о раке шейки матки, раке молочной железы и колоректальном раке, уточнил Александр Алборов.
«Однако любой скрининг — это всегда балансирование между потенциальной пользой и вредом для пациента, будь то лучевая нагрузка или осложнения агрессивных методов лечения при гипердиагностике, которые существенно снижают качество жизни, не влияя на ее продолжительность», — добавил онколог.
Ученым и чиновникам предстоит в ближайшие годы понять, как найти золотую середину между тем, чтобы спасти жизнь пациента за счет подобных обследований, и последствиями гипердиагностики. Ее масштабы больше, чем кажется, уверены эксперты.
«Можно рекомендовать придерживаться только одобренных программ скрининга и проходить обследование в специализированных центрах, которые помогут принять правильное решение по поводу того, какое обследование и лечение необходимо в каждом конкретном случае», — уверен Игорь Якубенко.
Его коллега Александр Алборов уповает на сочетание массового и выборочного скрининга, качественный сбор анамнеза для понимания групп риска и внедрение новых технологий, в том числе молекулярно-генетического.
Доксорубицин: вклад в современную противоопухолевую терапию
Доксорубицин впервые выделен из гриба Streptomyces peucetius в ходе исследований, проведенных компанией Farmitalia Research Laboratories в начале 1960-х гг. В 1974 г. доксорубицин был зарегистрирован для клинического применения в США [1, 2]. Впоследствии были предприняты неоднократные попытки модификации препарата, однако производные доксорубицина уступали ему по степени противоопухолевой активности.
Доксорубицин представляет собой антрациклиновый антибиотик I класса, он одинаково подавляет синтез ДНК и РНК. Наиболее чувствительны к препарату клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Существуют два основных механизма действия препарата, которые вызывают гибель опухолевой клетки.
Кроме того, в результате метаболизма препарата вырабатываются свободные радикалы кислорода, повреждающие ДНК и нарушающие синтез последней [1, 2].
Абсорбция препарата высокая, распределение происходит равномерно. Доксорубицин не преодолевает гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы составляет 74–76%.
Доксорубицин метаболизируется в гепатоцитах с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием внутриклеточных оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что обуславливает кардиотоксичность препарата. После внутривенного введения вещество быстро исчезает из сыворотки крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Период полувыведения (T1/2) для доксорубицина и доксорубицинола составляет 20–48 часов. Выведение: 40% препарата выводится в неизмененном виде с желчью в течение 5 дней, 5–12% (в том числе с метаболитами) – с мочой в течение 5 дней.
Доксорубицин (в том числе Доксорубицин-Эбеве) – одно из наиболее часто применяемых противоопухолевых средств. Препарат обладает активностью как в отношении солидных эпителиальных и неэпителиальных опухолей, так и в отношении некоторых миелопролиферативных заболеваний.
Показаниями к применению Доксорубицина-Эбеве являются практически все злокачественные новообразования: рак молочной железы, рак легкого, мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, инсулинома, карциноид, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, трофобластические опухоли, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши [1, 2].
В научной литературе первые сообщения о доксорубицине появились еще в 1972 г., когда начались активные клинические исследования препарата в терапии злокачественных опухолей. Одним из первых было проведено исследование эффективности доксорубицина в монотерапии метастатического рака молочной железы. Объективный ответ на лечение доксорубицином сравнивался с результатами, достигнутыми при использовании цитостатиков, являвшихся в те годы стандартом лечения рака молочной железы, – циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила. Объективный ответ в группе пациентов, получавших доксорубицин, составил 36% (44 из 121); при применении циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила – 34, 33, 26% соответственно. Кроме того, сравнение проводилось с группой, в которой применялись комбинации стандартных цитостатиков. Эффективность доксорубицина в монотерапии оказалась аналогичной различным комбинациям цитостатиков [4].
Тогда же было проведено исследование по сравнению эффективности доксорубицина в монотерапии и пятикомпонентной «схемы Купера» (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин, преднизолон), применявшейся в прерывистом и непрерывных режимах для лечения метастатического рака молочной железы. Было установлено, что эффективность доксорубицина составила 55%, по сравнению с 59% при использовании прерывистого варианта «схемы Купера» и 65% при назначении непрерывного варианта. Таким образом, терапевтический потенциал доксорубицина оказался аналогичным пятикомпонентному режиму, при этом последний характеризуется значительной токсичностью [4].
Высокая противоопухолевая активность нового препарата побудила исследователей к разработке и изучению комбинаций препаратов, основой которых являлся доксорубицин.
В рандомизированном исследовании II фазы Е2104 больные раком молочной железы были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия бевацизумаба в составе схемы лечения, причем базовым являлся следующий режим: доксорубицин 60 мг/м 2 + циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 14 дней в течение 4 циклов с последующей терапией таксанами. Несомненно, ведущей целью данного исследования было определение эффективности и токсичности бевацизумаба, тем не менее актуальность доксорубицина в лечении рака молочной железы осталась неоспоримой [19].
Чуть позже доксорубицин впервые был исследован в лечении рака легкого. Препарат использовался в монотерапии, а объективный ответ, полученный при анализе данных, сравнивался с результатами применения наиболее распространенных на тот момент препаратов, используемых для лечения рака легкого, – ломустина, циклофосфамида, метотрексата, гексаметилмеламина, мехлоретамина. Частота объективного ответа при применении этих препаратов в монотерапии составила 27, 23, 25, 20, 36% соответственно. Частота объективного ответа в группе пациентов (n = 226), получавших доксорубицин, составила 26%, что сравнимо с результатом, полученным в других группах [7].
В нескольких последующих клинических исследованиях описана активность доксорубицина в комбинации с другими препаратами (этопозид, винкристин, циклофосфамид, цисплатин) в отношении диссеминированного мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого. Все комбинации препаратов на основе доксорубицина продемонстрировали большую частоту объективного ответа и некоторое увеличение времени до прогрессирования опухоли по сравнению с монотерапией доксорубицином [8, 9].
В нескольких клинических исследованиях продемонстрирована эффективность доксорубицина в терапии диффузной мезотелиомы плевры. Частота объективного эффекта составила 15%. Применение доксорубицина в комбинации с другими препаратами позволило увеличить выживаемость пациентов по сравнению со стандартной химиолучевой терапией [10, 11].
В комбинации с этопозидом и цисплатином доксорубицин применялся в химиотерапии диссеминированного и местно-распространенного рака желудка. В исследовании по изучению эффективности предоперационной химиотерапии при местно-распространенном и нерезектабельном раке желудка проводилось лечение в режиме доксорубицин + этопозид + цисплатин. Частота объективного эффекта составила 70% (23/33), а частота полной регрессии – 21% (7/33). 19 пациентам, у которых наблюдался объективный эффект, было выполнено хирургическое лечение. Медиана выживаемости составила 18 месяцев, а в группе пациентов с полной регрессией опухоли, подтвержденной морфологически, медиана выживаемости составила 24 месяца [12].
Многоцентровое исследование II фазы показало также высокую эффективность комбинации доксорубицин + этопозид + цисплатин у больных с метастатическим раком желудка. Объективный эффект составил 64%, частота полной регрессии – 21%. Медиана выживаемости для всех пациентов составила 9 месяцев. В группе пациентов, достигших полной регрессии, выживаемость увеличилась до 17 месяцев, а среди больных с полной морфологической регрессией медиана выживаемости составила 23 месяца [13].
Активность доксорубицина в отношении опухолей женской репродуктивной системы была продемонстрирована в исследовании эффективности препарата в комбинации с цисплатином и циклофосфаном в лечении рака яичников по сравнению с комбинацией без доксорубицина. В исследовании III фазы участвовали 125 пациентов, которым до этого было проведено хирургическое лечение.
В группе пациентов, получавших доксорубицин в составе комбинации, отмечалось значительное увеличение частоты объективного эффекта – 56,2% (40,6% полной регрессии) по сравнению с 46% в группе пациентов, получавших цисплатин и циклофосфамид, а также небольшое увеличение общей выживаемости [14].
J.E. Ang и соавт. опубликовали данные исследования доксорубицина в химиотерапии опухолей женской репродуктивной системы, в котором пациентки с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия и карциносаркомой получали так называемую дублетную схему: четыре цикла карбоплатин (AUC-5) и доксорубицин (50 мг/м 2 ) + четыре цикла карбоплатин (AUC-5) и паклитаксел (175 мг/м 2 ) с 21-дневными интервалами. Были получены высокие результаты лечения: объективный ответ был зарегистрирован у 82,1 и 66,7% больных раком эндометрия и карциносаркомой соответственно. При среднем сроке наблюдения 21 месяц медиана времени до прогрессирования составила 15,3 и 12,0 месяцев для больных раком эндометрия и карциносаркомой соответственно. При этом было показано, что данный режим не сопровождался усилением токсичности и удовлетворительно переносился пациентами [18].
Эффективность доксорубицина, как и других противоопухолевых агентов, одной из первых была исследована в лечении метастатического рака мочевого пузыря. Объективный эффект на лечение доксорубицином составил 33% (15/52). Аналогичной доказанной эффективностью на тот момент обладал лишь 5-фторурацил (объективный ответ 35%) [16].
Помимо системного применения доксорубицина в лечении рака мочевого пузыря возможно также внутрипузырное введение препарата в режиме адъювантной терапии. В качестве химиотерапевтического агента при лечении рака эндометрия доксорубицин был исследован в комбинации с цисплатином (1991). Данный подход продемонстрировал наибольший объективный эффект [17].
К списку нозологий, для лечения которых применяется доксорубицин, необходимо добавить саркому Капоши. Результаты исследований эффективности препарата при лечении этого заболевания были впервые опубликованы в 1984 г.
В терапии гемобластозов применение препарата показано при остром лимфобластном лейкозе, остром миелобластном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах, множественной миеломе.
Стоит отметить, что относительно небольшая стоимость доксорубицина в сравнении с другими препаратами позволяет широко применять его в современной онкологической практике. Так, по данным литературного анализа H.A. Azim и соавт., при лечении больных неходжкинскими лимфомами добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии в режиме циклофосфамид + винорельбин + адриамицин + преднизолон улучшало результаты терапии, однако по экономическим соображениям применение ритуксимаба было не всегда возможным. В таких случаях, согласно данным исследований 1990-х гг., именно интенсивность дозы доксорубицина в составе различных схем лечения является ключевым фактором увеличения выживаемости пациентов, подчеркивается в обзоре [20].
Таким образом, исследования доксорубицина сыграли огромную роль в разработке различных режимов химиотерапии солидных опухолей, при этом препарат по-прежнему не теряет своей актуальности в лечении многих нозологий.
Доксорубицин-Эбеве обладает умеренной токсичностью, которая эффективно контролируется.
Из основных побочных эффектов препарата следует отметить следующие.
Со стороны органов кроветворения возможна лейкопения и нейтропения (пик нейтропении приходится на 10–14-е сутки цикла); реже возникает тромбоцитопения и анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы в качестве ранней кардиотоксичности возможна синусовая тахикардия, неспецифические изменения волн ST-T; также возможна тахиаритмия, желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.
Поздними проявлениями токсического поражения миокарда может быть снижение фракции выброса левого желудочка с проявлениями застойной сердечной недостаточности или без них. Образующиеся вследствие метаболизма доксорубицина свободные радикалы вызывают повреждение актино-миозинового комплекса мышечных волокон с последующим развитием дилатационной кардиомиопатии.
Со стороны пищеварительной системы токсичность препарата может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, стоматитом, эзофагитом, диареей, колитом. Возможно также повышение уровня общего билирубина и печеночных ферментов.
Со стороны кожи и кожных придатков основным побочным эффектом является полная обратимая алопеция.
В заключение необходимо отметить, что на сегодняшний день доксорубицин остается одним из приоритетных препаратов в лечении многих опухолевых заболеваний. Доксорубицин стал основой для различных комбинаций противоопухолевых лекарств, многие из которых являются стандартами терапии солидных опухолей.