Допегит при беременности в 3 триместре для чего
Допегит® (Methyldopa (levorotatory))
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Одна таблетка содержит
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, этилцеллюлоза, тальк, натрия крахмала гликолят (тип А), кислота стеариновая, магния стеарат.
Описание
Белые или серовато-белые круглые плоские таблетки с фаской, на одной стороне гладкие, на другой стороне с гравировкой DOPEGYT, без или почти без запаха.
Фармакотерапевтическая группа
Гипотензивные препараты. Адреностимуляторы центральные. Метилдопа (левовращающая).
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Примерно 2/3 метилдопы выводится с мочой в виде метилдопы или сульфатного конъюгата, а остальное количество выводится с калом в неизменном виде. Выведение носит двухфазный характер. При нормальной функции почек период полувыведения равен 1,8 ± 0.2 часов. Активный компонент препарата полностью выводится из организма в течение 36 часов.
Метилдопа проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.
При почечной недостаточности выведение метилдопы замедляется в соответствии со степенью снижения функции почек. При тяжелом нарушении (без гемодиализа) период полувыведения метилдопы удлиняется в 10 раз.
Фармакодинамика
Допегит не оказывает прямого влияния на функцию сердца, не снижает минутный объем крови, не вызывает рефлекторную тахикардию, а также не снижает скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток, фильтруемую фракцию. В некоторых случаях снижается частота сердечных сокращений. Препарат снижает артериальное давление при положении пациента как лежа, так и стоя и лишь в редких случаях вызывает ортостатическую гипотензию.
Показания к применению
Способ применения и дозы
Таблетки для приема внутрь. Таблетки можно принимать до или после еды.
При недостаточной эффективности препарата в дозе 2г/сут рекомендуется применять комбинацию с другими антигипертензивными препаратами.
После отмены Допегита артериальное давление устанавливается на исходный уровень через 48 часов без явления обратного воздействия.
Допегит может применяться и у пациентов, которые уже принимают другие антигипертензивные препараты, постепенно отменяя предыдущий препарат. В таких случаях рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг в сутки. Для достижения желаемого терапевтического эффекта дозу можно повышать с интервалами как минимум в два дня.
Если Допегит используется как дополнение к начатой антигипертензивной терапии, то возможно, будет необходимо изменить дозу антигипертензивного препарата, чтобы переход к комбинированной терапии проходил без осложнений.
У пациентов пожилого возраста начальная доза должна быть ниже и не превышать 500мг/сут. При необходимости дозу можно постепенно повышать каждые 2 суток до максимальной дозы 2г/сут, которую превышать нельзя.
Чаще наблюдаемые у пожилых пациентов синкопальные состояния (потеря сознания), вероятно, связанные с повышенной чувствительностью пожилых пациентов и с выраженным сужением просвета кровеносных сосудов, можно избежать, используя более низкие дозы.
При нарушении функции почек следует применять сниженные дозы. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации СКФ > 50 мл/мин) следует выдерживать интервал между приемами 8 часов, при почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ = 10-50 мл/мин) с интервалом 8-12 часов, а при почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ
Допегит ®
Лекарственная форма
Состав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: метилдопы сесквигидрат 282 мг (соответствует 250 мг метилдопы);
вспомогательные вещества: этилцеллюлоза 8,8 мг, магния стеарат 1 мг, крахмал кукурузный; 45,7 мг, стеариновая кислота 3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 3,5 мг, тальк 6 мг.
Описание
Белые или серовато-белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой DOPEGYT на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Метилдопа — гипотензивное средство с центральным механизмом действия. При попадании в центральную нервную систему препарат оказывает антигипертензивное действие посредством своего метаболита (альфа-метилнорадреналина) через несколько механизмов:
— снижение симпатического тонуса путём стимуляции центральных тормозных пресинаптических альфа2-адренорецепторов;
— замещение эндогенного допамина в дофаминергических нервных окончаниях (при этом метилдопа выступает в качестве ложного нейромедиатора);
— снижение активности ренина в плазме крови и уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления;
— подавление синтеза норадреналина, уменьшение концентрации допамина, серотонина, норадреналина и адреналина в тканях за счёт угнетения активности фермента ДОФА-декарбоксилазы.
Метилдопа не оказывает непосредственного влияния на работу сердца, не уменьшает сердечный выброс, не вызывает рефлекторную тахикардию, а также не снижает скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток и фильтрационную фракцию. В некоторых случаях метилдопа может уменьшить частоту сердечных сокращений. Препарат эффективно снижает уровень артериального давления как в положении стоя, так и в положении лёжа. Метилдопа редко вызывает постуральную гипотензию.
После приёма разовой пероральной дозы максимальный эффект метилдопа развивается в течение 4-6 ч и продолжается приблизительно 12-24 ч. При многократном применении препарата максимальное снижение артериального давления достигается на 2-3 сутки. После прекращения терапии уровень артериального давления возвращается к исходным значениям в течение 1-2 дней.
Фармакокинетика
Всасывание метилдопы из желудочно-кишечного тракта составляет примерно 50 %. После приёма внутрь биодоступность метилдопа составляет около 25 %. Максимальная концентрация препарата в плазме крови определяется через 2-3 ч.
Связь с белками плазмы крови менее 20 %.
Метаболизм действующего вещества происходит интенсивно. Метилдопа метаболизируется преимущественно в печени. Активный метаболит метилдопы — альфа-метилнорадреналин, образуется в адренергических нейронах центральной нервной системы. Также существуют некоторые другие производные метилдопы, которые выводятся из организма почками.
Приблизительно две трети всосавшейся метилдопы выводятся из организма почками в неизменённом виде, а также в форме сульфатных соединений. Остальная часть препарата выводится через кишечник (также в неизменённом состоянии). Выведение метилдопы имеет двухфазный характер. При сохранной функции почек период полувыведения препарата составляет 1,8 ± 0,2 ч. Действующее вещество полностью выводится из организма в течение 36 ч.
Метилдопа удаляется из организма с помощью диализа. Шестичасовой сеанс гемодиализа приводит к выведению приблизительно 60 % всосавшейся дозы, тогда как в результате 20-30-часового перитонеального диализа удаляется ориентировочно 22-39 % препарата.
Метилдопа проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.
Пациенты с нарушенной функцией почек
При нарушении функции почек выведение метилдопы замедляется пропорционально тяжести почечной недостаточности. При тяжёлой почечной недостаточности (без гемодиализа) период полувыведения препарата увеличивается приблизительно в 10 раз.
Показания
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, острый гепатит, цирроз печени, заболевания печени в анамнезе (на фоне приёма метилдопы), сопутствующая терапия ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), депрессия, гемолитическая анемия, острый инфаркт миокарда, феохромоцитома, детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
Почечная недостаточность (требуется коррекция дозы), пожилой возраст, диэнцефальный синдром, детский возраст (старше 3 лет).
Применение при беременности и лактации
Клинические исследования: после применения метилдопы во время второго и третьего триместров беременности не выявлено признаков повреждения плода или новорожденного. Поскольку не проведены адекватные, надлежащим образом контролируемые исследования в третьем триместре беременности, применять препарат рекомендуется только после тщательного сопоставления всех рисков и полезных эффектов.
Исследование детей, рожденных матерями, принимавшими метилдопу после 26-й недели беременности, не выявило нежелательных эффектов препарата. У беременных, принимавших препарат в третьем триместре, состояние плода было лучше, чем у женщин не принимающих препарат.
Метилдопа выделяется с грудным молоком, поэтому назначать препарат кормящим женщинам рекомендуется только после тщательного сопоставления риска и пользы.
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь. Терапия препаратом Допегит ® требует индивидуального подбора дозы. Препарат можно принимать как до, так и после еды.
Рекомендованная начальная доза препарата Допегит ® в первые 2 дня терапии составляет 250 мг 2-3 раза в сутки. Затем дозу можно постепенно увеличить или уменьшить (в зависимости от степени снижения артериального давления). Продолжительность интервалов между повышением и снижением дозы препарата Допегит ® должна составлять не менее 2 дней. Поскольку в течение 2-3 дней после начала терапии, а также при последующем увеличении дозы может наблюдаться побочное седативное влияние препарата, рекомендуется сначала увеличивать вечернюю дозу препарата.
Стандартная поддерживающая доза препарата Допегит ® составляет 500-2000 мг/сутки. Эта доза делится на 2-4 приёма.
Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 3000 мг.
В случаях, когда на фоне приёма препарата в дозе 2000 мг/сутки отмечается недостаточно эффективное снижение уровня артериального давления, рекомендуется комбинировать Допегит ® с другими антигипертензивными препаратами.
Спустя 2-3 месяца терапии к метилдопе может выработаться толерантность. Эффективное снижение уровня артериального давления может быть достигнуто за счёт увеличения дозы препарата или сопутствующего применения диуретиков.
Спустя 48 ч после прекращения терапии препаратом Допегит ® артериальное давление обыкновенно возвращается к исходному уровню. «Эффект рикошета» при этом не наблюдается.
Препарат Допегит ® можно назначать пациентам, которые уже получают терапию другими антигипертензивными препаратами, при условии постепенной отмены этих препаратов. В таких случаях начальная доза препарата Допегит ® не должна превышать 500 мг в сутки. Увеличение дозы осуществляется по мере необходимости, с интервалами не менее 2 дней.
При применении препарата Допегит ® в дополнение к ранее назначенной антигипертензивной терапии, для того чтобы гарантировать плавный переход, может потребоваться коррекция доз гипотензивных препаратов.
Пожилым пациентам препарат назначается в минимальной начальной дозе, которая не должна превышать 250 мг в сутки. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать. Продолжительность интервалов между повышением дозы препарата составляет не менее 2 дней. Максимальная суточная доза препарата Допегит ® не должна превышать 2000 мг.
Для детей начальная доза препарата составляет 10 мг/кг массы тела в сутки. Суточная доза делится на 2-4 приёма. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать, пока не будет достигнут желаемый эффект. Между повышением дозы препарата необходимо соблюдать интервал не менее 2 дней. Максимальная суточная доза препарата Допегит ® составляет 65 мг/кг массы тела в сутки, но не более 3 г/сутки.
Нарушения функции почек
Метилдопа выводится преимущественно почками, поэтому при лечении больных с нарушенной функцией почек дозу препарата Допегит ® необходимо снижать. При лёгкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации 60-89 мл/мин/1,73 м 2 ) интервал между приёмами препарата рекомендуется увеличить до 8 ч, при почечной недостаточности средней тяжести — до 8-12 ч (скорость клубочковой фильтрации — 30-59 мл/мин/1,73 м 2 ), а при тяжёлой почечной недостаточности до 12-24 ч (скорость клубочковой фильтрации — 2 ).
Метилдопа удаляется из организма при диализе, поэтому рекомендуется использовать добавочную дозу препарата 250 мг для профилактики увеличения уровня артериального давления после сеанса гемодиализа.
Побочные эффекты
Классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто(≥1/10), часто (от ≥1/100 до Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень редко: прогрессирование стенокардии, миокардит, перикардит; отдельные случаи: застойная сердечная недостаточность, длительная гиперчувствительность каротидного синуса, ортостатическая гипотензия (рекомендуется снижение дозы препарата), периферические отёки, увеличение массы тела, синусовая брадикардия.
Периферические отёки и увеличение массы тела обыкновенно регрессируют на фоне терапии диуретиками. Если отеки нарастают или появляются признаки сердечной недостаточности, прием препарата следует прекратить.
Со стороны центральной нервной системы : очень редко: паркинсонизм; отдельные случаи: периферический паралич лицевого нерва (паралич Белла), снижение интеллекта, непроизвольная хореоатетотическая двигательная активность, симптомы недостаточности мозгового кровообращения (возможно, как следствие гипотензии), расстройства психики, (включая кошмарные сновидения, обыкновенно обратимые лёгкий психоз и депрессию), головная боль, седативный эффект (обыкновенно преходящий), общая слабость или повышенная утомляемость, головокружение, парестезии, снижение либидо.
Со стороны дыхательной системы : отдельные случаи: заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы : очень редко: панкреатит; отдельные случаи: колит, рвота, диарея, воспаление слюнных желёз, боль или тёмное окрашивание языка, тошнота, запор, вздутие живота, метеоризм, сухость слизистой оболочки рта, гепатит, некротический гепатит; холестаз, желтуха.
Со стороны кожных покровов : отдельные случаи: токсический эпидермальный некролиз, экзема или сыпь, напоминающая лишай.
Со стороны опорно-двигательной системы : отдельные случаи: лёгкая боль в суставах с отёком или без него, миалгия.
Со стороны эндокринной системы : отдельные случаи: гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея, аменорея.
Со стороны иммунной системы : отдельные случаи: васкулит, волчаночный синдром, медикаментозная лихорадка, эозинофилия.
Лабораторные показатели : очень часто: положительная проба Кумбса; редко: гемолитическая анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; отдельные случаи: угнетение функции костного мозга, положительные результаты тестов на антинуклеарные антитела, LE-клетки и ревматоидный фактор, повышение активности «печеночных» трансмиаз, повышенная концентрация мочевины в крови.
Прочее : отдельные случаи: импотенция, нарушения семяизвержения.
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение, выраженная сонливость, слабость, брадикардия, заторможенность, тремор, атония кишечника, запор, вздутие живота, метеоризм, диарея, тошнота, рвота.
Лечение: вскоре после передозировки — промывание желудка, стимуляция рвоты могут снизить количество всосавшегося препарата. Необходим контроль ЧСС, объёма циркулирующей крови, водно-электролитного баланса, функции кишечника и почек, а также головного мозга. При необходимости можно вводить симпатомиметики (например, эпинефрин). Специфического антидота не существует.
Взаимодействие
Допегит ® нельзя применять одновременно со следующими лекарственными средствами:
Одновременное применение со следующими лекарственными средствами требует особой осторожности:
Препараты, снижающие антигипертензивный эффект таблеток Допегит ® :
Препараты, усиливающие антигипертензивный эффект Допегита ® :
Метилдопа и следующие препараты могут изменить эффекты друг друга:
Особые указания
В редких случаях у пациентов, принимавших метилдопа, развивалась гемолитическая анемия. При появлении признаков анемии необходимо определить концентрацию гемоглобина и гематокрит. Если анемия подтверждается, следует дополнительно оценить степень гемолиза. В случае развития гемолитической анемии терапию препаратом Допегит ® необходимо прекратить. После прекращения терапии (с назначением кортикостероидов или без них) обыкновенно удаётся быстро достигнуть ремиссии. Тем не менее в редких случаях наблюдались летальные исходы. Прием Допегит ® противопоказан пациентам с гемолитической анемией, развившейся на фоне терапии этим препаратом.
Перед началом лечения, а также на 6 и 12 месяце терапии рекомендуется выполнять общий анализ крови и прямую пробу Кумбса.
В редких случаях на фоне терапии метилдопой наблюдалось развитие обратимой лейкопении и гранулоцитопении. После прекращения терапии количество гранулоцитов возвращалось к норме. Кроме того, у пациентов, принимавших метилдопу, регистрировались редкие случаи обратимой тромбоцитопении.
У некоторых пациентов в течение первых трёх недель терапии препаратом наблюдалась лихорадка, которая иногда сопровождалась эозинофилией или повышение активности «печеночных» трансаминаз. Кроме того, прием метилдопы может сопровождаться развитием желтухи. Желтуха обычно появляется в течение первых 2-3 месяцев терапии. В некоторых случаях на фоне желтухи подтверждался холестаз. Очень редко у пациентов развивался фатальный некротический гепатит. Биопсия печени, произведенная у нескольких пациентов с нарушениями функции этого органа, показала микроскопический фокальный некроз, характерный для лекарственной гиперчувствительности.
При появлении лихорадки, желтухи или повышении активности «печеночных» трансмиаз, прием препарата Допегит ® необходимо сразу же прекратить. Если появление этих признаков связано с гиперчувствительностью к метилдопе, то после отмены препарата лихорадка исчезнет, а функциональные печёночные пробы возвратятся к нормальным значениям. Возобновлять прием препарата таким пациентам не рекомендуется.
Пациентам с патологией печени в анамнезе терапию препаратом Допегит ® следует проводить с особой осторожностью.
У некоторых пациентов, принимающих метилдопу, появляются периферические отеки и увеличивается масса тела. Эти побочные явления легко устранить с помощью диуретиков. При нарастании отеков и появлении симптомов сердечной недостаточности терапию препаратом Допегит ® необходимо прекратить.
Поскольку метилдопа удаляется из организма при помощи диализа, после завершения сеанса может наблюдаться рост уровня артериального давления.
У пациентов с двусторонним поражением сосудов головного мозга (цереброваскулярная болезнь) прием метилдопа может сопровождаться непроизвольными хореоатетотическими движениями. В таких случаях терапию препаратом необходимо прекратить.
Препарат Допегит ® необходимо с большой осторожностью применять при лечении больных печёночной порфирией и их близких родственников.
Терапия препаратом Допегит ® может оказывать влияние на результаты измерения концентрации мочевой кислоты (с применением фосфорно-вольфрамового реактива), креатинина (с помощью щелочного пикрата) и аспартатаминотрансферазы (колориметрическим методом) в сыворотке крови. О влиянии терапии метилдопы на спектрофотометрический анализ концентрации аспартатаминотрансферазы не сообщалось.
На фоне терапии метилдопа могут быть получены ложноположительные результаты определения содержания катехоламинов в моче флуоресцентным методом, что осложняет диагностику феохромоцитомы. В то же время метилдопа не оказывает влияния на оценку концентрации ванилилминдальной кислоты в моче.
В редких случаях на воздухе моча пациентов, принимающих метилдопу, может темнеть.
Этот эффект связан с разложением метилдопа и его метаболитов.
Во время приёма препарата Допегит ® не следует употреблять алкогольные напитки.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Терапия препаратом Допегит ® может сопровождаться седативными эффектами, которые обычно носят преходящий характер и развиваются в начале лечения или при повышении дозы препарата. При развитии таких эффектов пациентам не следует осуществлять деятельность, которая требует повышенного внимания, например, управлять транспортными средствами или механизмами.
Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению
Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 4–8 % беременных [6, 7, 8]. К АГ относится целый спектр различных клинико-патогенетических состояний: гипертоническая болезнь, симптоматические гипертензии (почечные, эндокринные), гестоз. По данным ВОЗ, гиперт
Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 4–8 % беременных [6, 7, 8]. К АГ относится целый спектр различных клинико-патогенетических состояний: гипертоническая болезнь, симптоматические гипертензии (почечные, эндокринные), гестоз. По данным ВОЗ, гипертензивный синдром — это вторая после эмболии причина материнской смертности [20, 31], составляющая 20–30 % случаев в структуре материнской смертности [1, 7]. Показатели перинатальной смертности (30–100 0/00) и преждевременных родов (10–12 %) у беременных с хронической гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии [8]. АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты [7, 20].
До недавнего времени считалось, что АГ относительно редко возникает у людей моложе 30 лет. Однако в последние годы при обследованиях населения были обнаружены повышенные цифры артериального давления (АД) у 23,1 % лиц в возрасте 17–29 лет [2]. При этом раннее появление АГ является одним из факторов, обусловливающих неблагоприятный прогноз заболевания в дальнейшем [9]. Важен тот факт, что частота выявления больных с АГ по обращаемости значительно ниже, чем при массовых обследованиях населения. Это обусловлено тем, что значительная часть лиц, в основном с ранними стадиями заболевания, чувствует себя хорошо и не посещает врача. Этим же, по-видимому, в определенной мере объясняется то, что многие женщины узнают о наличии у них повышенного АД только во время беременности, что значительно осложняет диагностику и лечение таких пациенток.
Физиологические особенности сердечно-сосудистой системы, зависящие от развивающейся беременности, иногда создают такую ситуацию, когда оказывается трудно отличить физиологические сдвиги от патологических.
Гемодинамические изменения во время физиологической беременности представляют собой адаптацию к сосуществованию матери и плода, они обратимы и обусловлены следующими причинами [7, 10]:
Физиологическая гиперволемия является одним из основных механизмов, обеспечивающих поддержание оптимальной микроциркуляции (транспорта кислорода) в плаценте и таких жизненно важных органах матери, как сердце, мозг и почки. Кроме того, гиперволемия позволяет некоторым беременным терять в родах до 30–35 % объема крови без развития выраженной гипотонии. Объем плазмы крови у беременных увеличивается примерно с 10-й недели, затем быстро возрастает (примерно до 34-й недели), после чего увеличение продолжается, но медленнее. Объем эритроцитов возрастает в те же сроки, но в меньшей степени чем объем плазмы. Поскольку процентное увеличение объема плазмы превышает увеличение объема эритроцитов, возникают так называемая физиологическая анемия беременных, с одной стороны, и гиперволемическая дилюция, приводящая к снижению вязкости крови, — с другой.
К моменту родов вязкость крови достигает нормального уровня.
Системное АД у здоровых женщин изменяется незначительно. При нормально протекающей беременности систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), как правило, снижаются во II триместре на 5–15 мм рт. ст. Причинами этих изменений являются формирование в эти сроки беременности плацентарного кровообращения и сосудорасширяющий эффект ряда гормонов, включая прогестерон и простагландины Е, вызывающие падение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
Во время беременности наблюдается физиологическая тахикардия. Частота сердечных сокращений (ЧСС) достигает максимума в III триместре беременности, когда она на 15–20 уд./мин превышает ЧСС у небеременной женщины. Таким образом, в норме ЧСС в поздние сроки беременности составляет 80–95 уд./мин, причем она одинакова как у спящих, так и у бодрствующих женщин.
В настоящее время известно, что минутный объем сердца (МОС) увеличивается примерно на 1–1,5 л в минуту в основном в течение первых 10 нед беременности и к концу 20-й недели достигает в среднем 6–7 л в минуту. К концу беременности МОС начинает снижаться.
При физиологически протекающей беременности происходит значительное снижение ОПСС, которое связывают с образованием маточного круга кровообращения с низким сопротивлением, а также с сосудорасширяющим действием эстрагенов и прогестерона. Снижение ОПСС, как и уменьшение вязкости крови, облегчает гемоциркуляцию и снижает постнагрузку на сердце.
Таким образом, индивидуальный уровень АД у беременных определяется взаимодействием основных факторов:
В случае нарушения баланса между этими группами факторов артериальное давление у беременных перестает быть стабильно нормальным.
Классификация АГ
АГ у беременных — неоднородное понятие, объединяющее различные клинико-патогенетические формы гипертензивных состояний у беременных.
В настоящее время классификация представляет собой предмет дискуссий, так как не существует единых критериев и классификационных признаков АГ при беременности [4, 5], нет единой терминологической базы (например, для обозначения одного и того же процесса в России и во многих странах Европы используется термин гестоз, в США и Великобритании — преэклампсия, в Японии — токсемия).
Предложено более 100 классификаций гипертензивных состояний при беременности. В частности, Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) все связанные с беременностью подобные проявления объединены во 2-м акушерском блоке. В России все заболевания шифруются именно в соответствии с этой классификацией, хотя из-за разной терминологии шифрование в соответствии с МКБ-10 вызывает разногласия среди специалистов.
Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy в 2000 г. разработана более лаконичная классификация гипертензивных состояний при беременности [20], которая включает следующие формы:
Под хронической гипертензией подразумевается гипертензия, присутствовавшая до беременности или диагностируемая до 20-й недели гестации. Гипертензией считается состояние с САД равным или выше 140 мм рт. ст. и ДАД — 90 мм рт. ст. Гипертензия, диагностированная впервые во время беременности, но не исчезнувшая после родов также классифицируется как хроническая.
Специфичный для беременности синдром гестоза обычно возникает после 20-й недели гестации. Определяется по возросшему уровню АД (гестационный подъем АД), сопровождающемуся протеинурией. Гестационным повышением АД определяют САД выше 140 мм рт. ст. и ДАД выше 90 мм рт. ст. у женщин, имевших нормальное давление до 20-й недели. При этом протеинурией считают концентрацию белка в моче 0,3 г в сутки и выше при анализе суточного образца мочи. Для диагностики протеинурии может быть использован метод тест-полосок. В случае его применения необходимо получить два образца мочи с разницей в 4 ч и более. Для анализа используется средняя порция мочи или моча, полученная по катетеру. Проба считается положительной, если количество альбумина в обоих образцах достигает 1 г/л.
Ранее подъем САД на 30 и ДАД на 15 мм рт. ст. рекомендовалось считать диагностическим критерием, даже если абсолютные величины АД ниже 140/90 мм рт. ст. Некоторые авторы не считают это достаточным критерием, так как имеющиеся данные показывают, что у женщин этой группы не возрастает количество неблагоприятных исходов. Тем не менее большинство специалистов призывают уделять особое внимание женщинам этой группы, имеющим подъем САД на 30 и ДАД на 15 мм рт. ст., особенно при наличии сопутствующих протеинурии и гиперурикемии [20].
Диагностика
Согласно рекомендациям ВОЗ, измерение АД должно производиться после 5-минутного отдыха, в положении сидя, на обеих руках, с использованием манжетки соответствующего размера.
К наиболее частым ошибкам при измерении АД относятся: однократное измерение АД без предварительного отдыха, с использованием манжетки неправильного размера («манжеточная» гипер- или гипотония) и округление цифр. Измерение должно проводиться на обеих руках. Значение САД определяется по первому из двух последовательных аускультативных тонов. При наличии аускультативного провала может иметь место занижение цифр АД. Значение ДАД определяется по V фазе тонов Короткова. Измерение АД должно производиться с точностью до 2 мм рт. ст., что достигается медленным выпусканием воздуха из манжетки тонометра. При разных значениях истинным АД считают большее [4]. Измерения у беременных предпочтительнее производить в положении сидя. В положении лежа из-за сдавления нижней полой вены могут быть искажены значения АД.
Однократное повышение АД ≥ 140/90 мм рт. ст. региcтрируется примерно у 40–50 % женщин. Очевидно, что случайного однократного измерения АД для постановки диагноза АГ у беременных явно недостаточно. Кроме того, широко известен феномен так называемой «гипертонии белого халата», т. е. высокого АД при измерении в медицинском окружении (офисного АД) в сравнении с амбулаторным (домашним) измерением. Примерно у 30 % беременных с зарегистрированной на приеме у врача АГ при проведении суточного мониторирования артериального давления (СМАД) было получено нормальное среднесуточное АД [4]. До сих пор окончательно не решен вопрос о прогностическом значении феномена «гипертонии белого халата». В настоящее время большинство исследователей считают, что он отражает повышенную реактивность сосудистой стенки, что, в свою очередь, потенциально увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Роль СМАД у беременных также окончательно не определена. Помимо диагностики «гипертонии белого халата», оценки эффективности терапии при установленной АГ, этот метод может применяться с целью прогнозирования развития преэклампсии. АД обычно снижается в ночное время у пациенток с легким гестозом и хронической гипертензией, но при тяжелом гестозе циркадный ритм АД может быть извращенным, с пиком АД в 2 ч ночи [16].
Однако, учитывая сложность техники, высокую стоимость оборудования, а также существование других альтернативных методов прогнозирования преэклампсии, можно считать, что СМАД не входит в группу обязательных (скринирующих) методов обследования беременных с повышенным АД. Вместе с тем он может успешно применяться по индивидуальным показаниям.
Гипотензивная терапия при АГ беременных
Продолжительное назначение гипотензивных средств беременным с хронической гипертензией — предмет споров. Снижение АД может ухудшить маточно-плацентарный кровоток и подвергнуть риску развитие плода [16, 25, 30]. За последние более чем 30 лет были проведены семь международных исследований, в ходе которых проводилось сопоставление групп женщин с легкой хронической гипертензией беременных при использовании различных схем ведения (с назначением гипотензивной терапии и без фармакологической коррекции АГ) [11]. Лечение не уменьшило частоту наслоившегося гестоза, преждевременных родов, отслойки плаценты или перинатальную смертность в сравнении с группами, где терапия не проводилась [20].
Некоторые центры в США в настоящее время оставляют женщин с хронической гипертензией, прекративших прием гипотензивных препаратов, под пристальным наблюдением [32, 36]. У женщин с гипертензией, развивавшейся в течение нескольких лет, с повреждением органов-мишеней, приемом больших доз гипотензивных препаратов терапия должна быть продолжена [25]. Доклады по опыту наблюдения больных с тяжелой хронической гипертензией без адекватной гипотензивной терапии в I триместре описывают потери плода в 50 % случаев и значительную материнскую летальность.
Эксперты Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000, критериями для назначения лечения считают: САД — от 150 до 160 мм рт. ст., ДАД — от 100 до 110 мм рт. ст. или наличие поражений органов-мишеней, таких, как левожелудочковая гипертрофия или почечная недостаточность [20]. Есть другие положения о критериях начала гипотензивной терапии: при АД более 170/110 мм рт. ст. [15, 24] (при более высоком АД повышается риск отслойки плаценты независимо от генеза АГ) [18]. Существует мнение, что лечение АГ при более низких цифрах исходного АД «убирает» такой значимый маркер гестоза, как повышенное АД. При этом нормальные цифры АГ дают картину ложного благополучия [14, 22]. Европейские рекомендации по диагностике и лечению беременных с АГ предлагают следующую тактику ведения беременных с различными вариантами АГ [28].
Основные принципы лекарственной терапии беременных: доказанная эффективность и доказанная безопасность [13].
В России нет классификации лекарственных препаратов по критериям безопасности для плода. Возможно использование критериев американской классификации лекарственных и пищевых препаратов Food and Drug Administation (FDA–2002 г.).
Критерии классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода FDA (2002 г.):
А — исследования у беременных не выявили риска для плода;
В — у животных обнаружен риск для плода, но у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует, но у людей недостаточно исследований;
С — у животных выявлены побочные эффекты, но у людей недостаточно исследований. Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода;
D — у людей доказан риск для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода;
X — опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарственного препарата на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери.
Несмотря на то что спектр лекарственных препаратов, используемых в лечении АГ беременных, достаточно широк (метилдопа, бета-блокаторы, альфа-блокаторы, антагонисты кальция, миотропные спазмолитики, диуретики, клофелин), выбор лекарственной терапии для беременной женщины — это очень ответственное и сложное дело, которое требует строгого учета всех плюсов и минусов этого лечения [32].
Метилдопа
Этот препарат относится к классу В в соответствии с классификацией FDA. Ему отдают предпочтение как средству первой очереди многие клиницисты, основываясь на докладах о стабильности маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, а также на основании 7,5 лет наблюдения с ограниченным числом детей, не имеющих никаких отсроченных неблагоприятных эффектов развития после назначения метилдопы во время беременности их мамам [27].
Адекватных и строго контролированных исследований по другим группам гипотензивных препаратов при беременности не проводилось. Даже при объединении результатов исследований в метаанализ нет четких доказательств эффективности и безопасности гипотензивных препаратов при беременности.
β-адреноблокаторы
Большинство из опубликованных материалов по гипотензивной терапии у беременных поступают в результате исследований эффектов адреноблокаторов, включая β-блокаторы и α-β-блокатор лабеталол. Существует мнение, что β-блокаторы, назначенные на ранних сроках беременности, в особенности атенолол, могут вызывать задержку роста плода [19]. При этом ни один из этих препаратов не давал серьезных побочных эффектов; хотя для того чтобы утверждать это с полной уверенностью, не достает длительного контрольного наблюдения [24, 29].
Преимущество β-блокаторов — постепенное начало гипотензивного действия, характеризующееся снижением частоты протеинурии, отсутствием влияния на ОЦК, отсутствием постуральной гипотензии, уменьшением частоты респираторного дистресс-синдрома у новорожденного.
Недостатки β-блокаторов заключаются в снижении массы новорожденного и плаценты в связи с повышенным сопротивлением сосудов при их назначении в ранние сроки беременности.
В соответствии с классификацией FDA атенолол, метопролол, тимолол окспренолол, пропранолол, лабетолол относятся к классу С, пиндолол, ацебутолол — к классу В.
Dadelszen в 2000 г. провел «свежий» метаанализ клинических исследований по β-блокаторам и сделал очень интересные выводы. Задержка внутриутробного развития плода обусловлена не эффектом β-блокаторов, а снижением АД в результате гипотензивной терапии любым препаратом. Все гипотензивные препараты одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза в сравнении с плацебо. При сравнении различных гипотензивных средств между собой каких-либо преимуществ, касающихся влияния на конечные точки (развитие тяжелой АГ, материнская и перинатальная летальность), не было выявлено [30].
α-блокаторы используются при лечении АГ беременных, но адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проводилось [21]. При ограниченном неконтролируемом применении празозина и β-блокатора у 44 беременных женщин не было выявлено неблагоприятных эффектов. Применение празозина в III триместре у 8 женщин с АГ не выявило клинических осложнений через 6–30 мес, дети развивались нормально [3].
Преимущества этой группы препаратов следующие:
В соответствии с классификацией FDA празозин, теразозин относятся к классу С, доксазозин — к классу В. В нашей стране, согласно инструкциям Фармацевтического комитета РФ, при АГ у беременных α-блокаторы не применяются.
Антагонисты кальция. Опыт применения антагонистов кальция ограничен их назначением в основном в III триместре беременности. Однако мультицентровое проспективное когортное исследование по применению этих препаратов в I триместре беременности не выявило тератогенности [12]. Недавнее мультицентровое рандомизированное исследование с медленновысвобождающимся нифедипином во II триместре не выявило ни положительных, ни отрицательных эффектов препарата при сравнении с контрольной группой, не получавшей лечения [23, 29].
Преимущества антагонистов кальция:
Недостатки антагонистов кальция:
В соответствии с классификацией FDA нифедипин, амлодипин, фелодипин, нифедипин SR, исрадипин, дилтиазем относятся к классу С.
Диуретики (гипотиазид 25–100 мг/сут). Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы. Обеспокоенность медиков в основном понятна. Известно, что гестоз ассоциирован с уменьшением объема плазмы и прогноз для плода хуже у женщин с хронической гипертензией, у которых не произошло увеличение ОЦК. Дегидратация может ухудшить маточно-плацентарное кровообращение.
На фоне лечения могут развиваться электролитные нарушения, повышение уровня мочевой кислоты (а значит, этот показатель нельзя использовать для определения тяжести гестоза) [17]. У женщин, принимающих диуретики, с начала беременности не происходит увеличения ОЦК до нормальных величин. По этой причине из теоретических опасений диуретики обычно не назначаются в первую очередь. Метаанализ девяти рандомизированных исследований, в которых приняли участие более 7000 испытуемых, получавших диуретики, выявил тенденцию к уменьшению развития отеков и/или гипертензии с подтвержденным отсутствием увеличения неблагоприятных исходов для плода. При этом, если их применение оправдано, они проявляют себя как безопасные и эффективные средства, способные заметно потенцировать действие других гипотензивных средств, и не противопоказаны при беременности, кроме случаев снижения маточно-плацентарного кровотока (гестоз и задержка внутриутробного развития плода). Ряд экспертов считают, что беременность не является противопоказанием для приема диуретиков у женщин с эссенциальной гипертензией, предшествовавшей зачатию или манифестировавшей до середины беременности. Однако данных, касающихся применения диуретиков для снижения АД у беременных с АГ, недостаточно.
В соответствии с классификацией FDA гипотиазид относится к классу В. Однако инструкции фармацевтического комитета РФ гласят, что гипотиазид противопоказан в I триместре беременности, во II и III триместрах назначается по строгим показаниям.
Клонидин — центральный α2-адреномиметик имеет ограничения к применению при беременности, а при приеме в послеродовом периоде следует воздерживаться от грудного вскармливания. Препарат не имеет преимуществ перед β-блокаторами. Выявлены расстройства сна у детей, чьи матери получали во время беременности клонидин. При использовании на ранних сроках беременности выявлена эмбриотоксичность [4].
Миотропные спазмолитики в настоящее время не используют для плановой терапии. Они назначаются только в экстренных ситуациях — при гипертоническом кризе [18]. Гидралазин (апрессин) при длительном применении может вызвать: головную боль, тахикардию, задержку жидкости, волчаночноподобный синдром. Диазоксид (гиперстат) при длительном лечении может вызвать задержку натрия и воды у матери, гипоксию, гипергликемию, гипербилирубинемию, тромбоцитопению у плода. Натрия нитропруссид может вызывать цианидную интоксикацию при многочасовом применении [16].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) противопоказаны при беременности в связи с высоким риском задержки внутриутробного развития плода, развития костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа, укорочением конечностей, олигогидрамниона (маловодия), неонатальной почечной несостоятельности (дизгенезия почек, острой почечной недостаточности у плода или новорожденного), гибели плода [20].
Хотя не накоплено данных, касающихся применения антагонистов рецепторов к ангиотензину II, их неблагоприятные эффекты, очевидно, будут сходными с таковыми у ингибиторов АПФ, поэтому стоит избегать назначения и этих препаратов [16].
Лечение острой тяжелой АГ у беременных
Некоторые эксперты подъем ДАД до 105 мм рт. ст. или выше рассматривают как показание для начала гипотензивной терапии [20], другие считают возможным воздерживаться от гипотензивной терапии до 110 мм рт. ст. [15, 18]. Есть данные, что в случае, если исходное диастолическое АД не превышало 75 мм рт. ст., лечение надо начинать уже при его подъеме до 100 мм рт. ст. [16].
Спектр препаратов, применяющихся при лечении острой тяжелой гипертензии у беременных, включает гидралазин (начинать с 5 мг внутривенно или 10 мг внутримышечно). При недостаточной эффективности повторить через 20 мин (от 5 до 10 мг в зависимости от реакции; при достижении желаемых показателей АД повторить по необходимости (обычно через 3 ч); при отсутствии эффекта от общей дозы 20 мг внутривенно или 30 мг внутримышечно, использовать другое средство); лабеталол (начинать с дозы 20 мг внутривенно; при недостаточности эффекта назначить 40 мг 10 мин спустя и по 80 мг через каждые 10 мин еще 2 раза, максимальная доза — 220 мг; если нужный результат не достигнут, назначить другой препарат; не использовать у женщин с астмой и сердечной недостаточностью); нифедипин (начинать с 10 мг per os и повторить через 30 мин при необходимости); нитропруссид натрия (редко используется, когда нет эффекта от вышеперечисленных средств и/или есть признаки гипертензионной энцефалопатии; начинать с 0,25 мг/кг/мин максимальнно до 5 мг/кг/мин; эффект отравления плода цианидом может наступить при терапии, продолжающейся более 4 ч).
Внезапная и тяжелая гипотензия может развиться при назначении любого из этих препаратов, особенно короткодействующего нифедипина. Конечной целью снижения АД в экстренных ситуациях должна быть его постепенная нормализация.
При лечении острой АГ внутривенный путь введения безопаснее, чем оральный или внутримышечный, так как легче препятствовать случайной гипотензии прекращением внутривенной инфузии, чем прекратить кишечную или внутримышечную абсорбцию препаратов [20].
Из вышеперечисленных препаратов для купирования гипертонического криза у беременных в настоящее время в Фармацевтическом комитете РФ зарегистрирован только нифедипин. Однако в инструкции к этому препарату беременность указана в качестве противопоказания к его применению.
Таким образом, проблема артериальной гипертензии у беременных еще далека от разрешения и требует объединения усилий акушеров, клинических фармакологов и кардиологов.
Литература
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
О. Н. Ткачева, доктор медицинских наук, профессор
Л. Е. Мурашко, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Тумбаев
И. Е. Мишина
МГМСУ, ЦАГиП, ИвГМА, Москва, Иваново