Доцетаксел что это такое

Доцетаксел (Docetaxel)

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Доцетаксел

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного вязкого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G 2 и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Фармакокинетика

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Показания активных веществ препарата Доцетаксел

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при выраженных нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении ( 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадии, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Источник

Доцетаксел Сандоз® (160 мг/16 мл)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/2 мл, 80 мг/8 мл, 160 мг/16 мл

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета

Состав

Один флакон содержит

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96%, азот.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

Фармакокинетика доцетаксела была оценена при лечении пациентов с онкозаболеваниями после введения 20-115 мг/м2 препарата во время исследований I фазы.

Кинетический профиль доцетаксела не является дозозависимым и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения: T1 / 2α = 4 мин, T1 / 2β = 36 мин и T1 / 2γ = 11,1 часов. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферической камеры.

После введения 100 мг/м2 препарата в виде 1-часовой инфузии Cmax составила 3,7 мкг/мл и AUC 4,6 мкг/мл/ч. Первоначальное резкое снижение связано с распределением из периферических камер, и в конце фазы частично из-за относительно медленного возвращения из периферических отделов. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с белками плазмы.

Выведение из организма

После окисления трет-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизменённого лекарственного вещества.

Фармакокинетический анализ населения был проведен с доцетакселом на 577 пациентах. Фармакокинетические параметры, оцененные моделью, были очень близки к оценкам исследований I фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента.

У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.

Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.

ДоксорубицинПри назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Капецитабин Исследования I фазы, оценивающие влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела, и, наоборот, не показали никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и отсутствие воздействия доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

ЦисплатинКлиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизолон и дексаметазон

Эффект преднизолона на фармакокинетику доцетаксела, введенного со стандартной премедикацией дексаметазоном, был изучен у 42 больных.

Преднизон Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Фармакодинамика

Доцетаксел — противоопухолевый препарат. Способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.

В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушаются функции клетки на стадиях интерфазы и митоза.

Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие относительно различных клеточных линий, а также на только что выделенные опухолевые клетки человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высокого уровня и сохраняются в течение продолжительного времени.

Кроме того, доцетаксел активен относительно некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с гиперэкспрессией P-гликопротеина, который кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) относительно распространенных опухолей у мышей и привитых опухолей у человека.

Показания к применению

Рак молочной железы

— Доцетаксел Сандоз в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом используется при адъювантной терапии пациентов

с операбельными формами рака молочной железы с поражением лимфатических узлов

с операбельными формами рака молочной железы без поражения лимфатических узлов

Не следует назначать адъювантную терапию пациентам с операбельными формами рака молочной железы без поражения лимфатических узлов, если такие пациенты могут получить химиотерапию в соответствии с действующими международными критериями первичной терапии на ранней стадии рака молочной железы.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с доксорубицином используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическом раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.

— Доцетаксел Сандоз в монотерапии используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин или алкилирующие препараты.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с трастузумабом используется у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией онкогена HER-2, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастазов.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с капецитабином используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

— Доцетаксел Сандоз в монотерапии используется у пациентов с местно- распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с цисплатином используется у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, которые раньше не получали химиотерапии по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном используется у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

— Доцетаксел Сандоз в комбинированной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом используется у пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.

— Доцетаксел Сандоз в индукционной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом используется у пациентов с местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Способ применения и дозы

Использование Доцетаксела Сандоз должно ограничиваться концентрациями препарата, указанными в назначении цитотоксической химиотерапии и должно осуществляться только под наблюдением врача, имеющего опыт в использовании противоопухолевой химиотерапии.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком желудка, а также раком головы и шеи при отсутствии противопоказаний с целью снижения частоты и тяжести побочных действий может быть назначена пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 суток, начиная за один день до введения препарата Доцетаксел Сандоз, при отсутствии противопоказаний. С целью профилактики гематологической токсичности можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Пациентам с раком предстательной железы, которые получают сопутствующую терапию преднизоном или преднизолоном, рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения препарат Доцетаксел Сандоз.

Препарат Доцетаксел Сандоз вводят в виде одночасовой инфузии с интервалом в три недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфоузлов и без поражения лимфоузлов препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела через 1 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамида в дозе 500 мг/м2 поверхности тела. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели, всего проводят 6 курсов (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).

При монотерапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела. При терапии первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы препарат Доцетаксел Сандоз применяют в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела).

В комбинации с трастузумабом препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели, а трастузумаб — каждую неделю. Первую инфузию препарата Доцетаксел Сандоз проводят на следующие сутки после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем препарат Доцетаксел Сандоз вводят сразу же после завершения инфузии трастузумаба, при условии нормальной переносимости предыдущей дозы трастузумаба. Рекомендации относительно доз и способа введения трастузумаба приведены в соответствующей инструкции по применению препарата.

Немелкоклеточный рак легкого

При химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака легкого препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела, после чего сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-60 мин.

При неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины препарат Доцетаксел Сандоз применяют в виде монотерапии в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.

Рак предстательной железы

Препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют применять в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном перорально по 5 мг 2 раза в сутки продолжительно.

Препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Курсы лечения повторяют с периодичностью в три недели. Необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. С целью профилактики гематологической токсичности необходимо применять Г-КСФ (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).

Необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять Г-КСФ. У всех пациентов, которые получали препарат Доцетаксел Сандоз во время исследований, применяли профилактику антибиотиками.

Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией. При индукционной терапии неоперабельной местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток. Всего проводят четыре курса лечения с периодичностью в три недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)

При индукционной терапии местно-распространенной (неоперабельной, с низкой вероятностью хирургического излечения, с целью сохранения органов) сквамозноклеточной карциномой головы и шеи препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 мин до 3 ч, а затем 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят три курса лечения с периодичностью в три недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиолучевую терапию.

Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.

Коррекция доз в процессе лечения

Препарат Доцетаксел Сандоз можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3. В случае развития фебрильной нейтропении во время лечения препаратом Доцетаксел Сандоз, при продолжительности нейтропении ( 1500 клеток/мм3, а количества тромбоцитов >100 000 клеток/мм3. При продолжительных проявлениях токсичности препарат Доцетаксел Сандоз отменяют.

В таблице ниже приведены рекомендации относительно коррекции доз при комбинированной терапии препарата Доцетаксел Сандоз с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Токсичность

Коррекция доз

Эпизод 1: снизить дозу 5-ФУ на 20%.

Эпизод 2: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз на 20%.

Эпизод 1: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз и 5-ФУ на 20%.

Эпизод 2: прекратить лечение.

Стоматит/ мукозит 3 степени

Эпизод 1: снизить дозу 5-ФУ на 20%.

Эпизод 2: исключить лишь 5-ФУ при всех дальнейших курсах лечения.

Эпизод 3: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз на 20%.

Стоматит/ мукозит 4 степени

Эпизод 1: исключить только 5-ФУ при всех дальнейших курсах лечения.

Эпизод 2: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз на 20%.

Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов. Во время базового клинического исследования при развитии у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи, осложненной нейтропенией (в частности продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения) с целью профилактики было рекомендовано назначать Г-КСФ при всех дальнейших курсах лечения (например, с 6-го по 15-й день каждого курса).

Особые группы пациентов:

Пациенты с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных с доцетакселом в дозе 100 мг / м в виде монотерапии, для пациентов, у которых повышен уровень обеих трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормального диапазона (ВГН) и щелочной фосфатазы больше, чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 (см разделы 4.4 и 5.2). Для тех пациентов с уровнем билирубина> ВГН и / или АЛТ и АСТ в 3,5 раза> ВГН, связанные с щелочной фосфатазой> 6 раз ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано и доцетаксел не следует использовать, если нет строгих показаний.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения больных с аденокарциномой желудка, ключевые клинические испытания исключили пациентов с АЛТ и / или АСТ> 1,5 раза ВГН, связанного с щелочной фосфатазой> 2,5 раза ВГН и билирубина> 1 раз ВГН; для этих пациентов, снижение дозы не может быть рекомендовано и доцетаксел не должен использоваться, если нет строгих показаний. Нет доступных данных о пациентах с печеночной недостаточностью, пролеченных доцетакселом в комбинации с другими показаниями.

Дети и пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность доцетаксела при носоглоточной карциноме у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет не была установлена.Отсутствует достоверная польза применения доцетаксела у детей при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака желудка и рака головы и шеи, не включая тип II и III менее дифференцированного рака носоглотки.

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, специальных рекомендаций относительно лечения препаратом Доцетаксел Сандоз пациентов пожилого возраста нет. При комбинированной химиотерапии в сочетании с капецитабином начальную дозу капецитабина для пациентов в возрасте старше 60 лет рекомендуют снижать до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Приготовление раствора для инфузий препарата Доцетаксел Сандоз

Перед использованием концентрат необходимо развести.

Растворы для инфузий приготавливают путем разведения концентрата Доцетаксел Сандоз, либо 0.9% раствором натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы и вводят в виде внутривенной инфузии.

После первого вскрытия флакона и после разведения

Каждый флакон препарата Доцетаксел Сандоз предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. С микробиологической точки зрения, растворы для инфузий необходимо использовать немедленно, то есть следует вводить сразу же после приготовления. В случае если флакон не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.

Химическая и физическая стабильность после разведения

Химическая и физическая стабильность была установлена в течение 4 часов при температуре от 2 С до 8С в защищенном от света месте или при температуре не выше 25 °C в незащищенном от света месте, если концентрат разведен в 5% растворе глюкозы или в 0.9% растворе хлорида натрия (0.30 мг/мл и 0.74 мг/мл).

При хранении флаконов в холодильнике, оставьте необходимое количество флаконов с концентратом препарата Доцетаксела Сандоз для приготовления раствора для инфузий при температуре ниже 25 °С, пока раствор согреется до комнатной температуры.

Необходимый объем раствора можно набрать непосредственно из флакона.

В некоторых случаях может потребоваться больше одного флакона для получения необходимой дозы для пациента. На основании необходимой пациенту дозы, выраженной в мг, при соблюдении правил асептики извлеките необходимый объем, содержащий 10 мг / мл доцетаксела из соответствующего числа флаконов, используя градуированный шприц с иглой. Например, для приготовления дозы 140 мг доцетаксела потребуется 14 мл концентрата доцетаксела для приготовления раствора для инфузий.

При соблюдении правил асептики из флакона (флаконов) с помощью градуированного шприца с иглой отбирают необходимое количество препарата Доцетаксел Сандоз, затем вводят его в инфузионный мешок или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида, и перемешивают раствор колебательными движениями.

При дозах доцетаксела, превышающих 200 мг, используют большее количество растворов-носителей, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Перемешайте содержимое инфузионного мешка или флакона вручную, осторожно поворачивая и вращая управляемым способом, избегая вспенивания. Следует избегать сотрясения или интенсивного перемешивания во время подготовки и транспортировки.

Полученный раствор для инфузий должен быть использован в течение 4 часов, включая хранение и одночасовую инфузию пациенту. Его вводят при соблюдении правил асептики путем одночасовой внутривенной инфузии при комнатной температуре (ниже 25 °C) и нормальном освещении.

Препарат Доцетаксел Сандоз, раствор для инфузий является перенасыщенным раствором и следовательно через некоторое время может кристаллизироваться/осаждаться. Перед использованием препарат Доцетаксел Сандоз, раствор для инфузий необходимо тщательно проверить визуально. Если раствор для инфузий не прозрачен или имеется осадок, его необходимо уничтожить.

При работе с препаратом Доцетаксел Сандоз не рекомендуется пользоваться оборудованием, которое содержит детали из ПВХ, с целью минимизации экстракции ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) пакетов или наборов для инфузий. Конечный разведенный раствор препарата Доцетаксел Сандоз следует хранить в бутылках или пластиковых пакетах (полипропилен, полиолефин) и вводить через полиэтиленовые системы для инфузий.

С целью минимизации возможности образования осадка в растворе для инфузий, рекомендуется использовать пакеты. Не рекомендуется использовать стеклянные бутылки.

pH и осмоляльность конечного разведенного раствора препарата Доцетаксел Сандоз:

0.3 мг/мл в 5% растворе глюкозы: pH ≈ 3.6; 517 миллиосмоль /кг.

0.74 мг/мл в растворе хлорида натрия 0.9%: pH ≈ 3.3 – 3.6; 849 миллиосмоль /кг.

Побочные действия

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 95%). Хотя формальные исследования взаимодействия доцетаксела in vivo с другими лекарственными средствами не проводили, в исследованиях in vitro выявлено, что вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не влияют на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяется при одновременном назначении этих препаратов. Есть ограниченные данные, полученные во время единственного неконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о взаимодействии между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированной терапии с препаратом Доцетаксел Сандоз клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше, чем ранее полученные показатели при монотерапии карбоплатином.

Сочетание дронедарона с другими ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, противогрибковые азолы и некоторые макролиды) может вызвать обострение побочных действий доцетаксела в связи с сокращением обмена веществ. Рекомендован тщательный клинический контроль. В ходе сопутствующей терапии с дронедароном или ингибитором CYP3A4, корректировка дозы доцетаксела может быть указана.

Одновременное употребление грейпфрута (в виде фруктов или сока) может привести к увеличению частоты доцетаксел индуцированных побочных действий, которые могут быть вызваны увеличением кишечной биодоступности доцетаксела. Таким образом, во время лечения доцетакселом следует избегать употребление грейпфрута.

Особые указания

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого может проводиться пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетаксел Сандоз. Если нет противопоказаний к приему кортикостероидов то премедикация может уменьшить частоту и тяжесть симптомов задержки жидкости в организме, а также тяжесть реакции гиперчувствительности. Пациентам с раком предстательной железы рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения препарата Доцетаксел Сандоз.

Нейтропения является наиболее распространенным побочным действием на доцетаксел. Самый низкий уровень нейтрофильного лейкоцитоза наступает в среднем через 7 дней, но этот интервал может быть короче у предварительно леченых пациентов. Необходимо проводить частый мониторинг и полный анализ крови у всех пациентов, принимавших препарат. Доцетаксел Сандоз можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3.

В случае развития тяжелой нейтропении ( 3.5 раз превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 6 раз превышает верхнюю границу нормы, применять препарат Доцетаксел Сандоз не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.

Пациентов с повышенным уровнем билирубина (выше верхней границы нормы), а также повышенными уровнями АлАТ и/или АсАТ (более чем в 1,5 раза превышающих верхнюю границу нормы) и одновременно повышенным уровнем ЩФ (более чем в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы) не включали в базовое клиническое исследование по изучению комбинированной терапии препарата Доцетаксел Сандоз с цисплатином и 5-фторурацилом аденокарциномы желудка. Применять препарат Доцетаксел Сандоз у таких пациентов не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.

В настоящее время нет данных относительно применения препарата Доцетаксел Сандоз в комбинации с другими препаратами по другим показаниям у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациент с нарушением функций почек

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения Доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушения со стороны нервной системы

При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы препарата.

Были отмечены случаи развития сердечной недостаточности у пациентов, получавших препарат Доцетаксел Сандоз в комбинации с трастузумабом, особенно после предыдущей химиотерапии антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой, а в некоторых случаях приводить к летальному исходу.

Перед началом лечения препаратом Доцетаксел Сандоз в комбинации с трастузумабом необходимо провести тщательное кардиологическое обследование пациента. В процессе лечения необходим регулярный контроль функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью своевременного выявления нарушений сердечной деятельности. Более подробные рекомендации приведены в инструкции по применению трастузумаба.

Сообщалось о случаях кистозного макулярного отека (КMO) у пациентов принимавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. Если диагностирован КMO, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.

Меры контрацепции должны быть предприняты как мужчинами, так и женщинами. Мужчины должны продолжать использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). Избегайте употребления грейпфрута (в виде фруктов или сока).

Дополнительные меры предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы

При развитии осложненной нейтропении (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение доз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе и болезненность при пальпации, высокая температура тела, диарея (с нейтропенией или без нее), могут быть ранними признаками тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Таких пациентов необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Застойная сердечная недостаточность

В период лечения препаратом Доцетаксел Сандоз и после его окончания пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет возникновения признаков застойной сердечной недостаточности.

У пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид для узловой формы рака молочной железы, риск ХСН был выше, в течение первого года лечения.

Учитывая риск развития таких поздних осложнений, как миелодисплазия или миелоидный лейкоз у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию препаратом Доцетаксел Сандоз, доксорубицином и циклофосфамидом, после окончания лечения необходимо периодически контролировать гематологические показатели.

Эффективность терапии у пациентов с поражением 4 и более лимфоузлов

Как преимущество, наблюдавшееся у пациентов с поражением узлов 4+ не было статистически значимым для безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS), положительное соотношение польза/риск для ОДУ у пациентов с поражением узлов 4+ не было в полной мере продемонстрировано в финальном анализе.

Отсутствуют данные относительно использования препарата Доцетаксел Сандоз в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентами старше 70 лет.

Во время исследования 333 пациентов с раком предстательной железы, получавших препарат Доцетаксел Сандоз с интервалом между циклами в три недели, 209 пациентов были в возрасте 65 лет или более, 68 пациентов были старше 75 лет. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших доцетаксел с интервалом между циклами в три недели, изменение ногтей отмечалось на ≥ 10% чаще, по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов в возрасте 75 лет и старше на ≥ 10% чаще отмечались такие побочные действия, как лихорадка, диарея, анорексия и периферический отек, по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Среди 300 пациентов с раком желудка (221 ​​пациентов в части исследования III фазы и 79 пациентов в части исследования II фазы), получавших препарат Доцетаксел Сандоз в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 были в возрасте 65 лет и старше, и 4 пациента в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения серьезных побочных действий была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Такие побочные действия (все классы), как вялость, стоматит, нейтропения заражение на ≥ 10% чаще отмечались у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты, которым назначено 5-фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением.

Препарат Доцетаксел Сандоз содержит 27% (массовая доля) этанола, то есть средняя доза (160 мг доцетаксела) содержит 4100 мг алкоголя, что эквивалентно менее чем 100 мл пива.

Вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать при лечении беременных или кормящих женщин, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени, или эпилепсией.

Этанол в количестве, содержащемся в препарате, может изменять действие других лекарственных средств.

Инструкции по безопасному использованию противоопухолевых средств:

Беременные медицинские сотрудники не должны работать с цитотоксичными препаратами. Все манипуляции с препаратом необходимо выполнять в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками). Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов препарата Доцетаксел Сандоз на кожу и слизистые оболочки; если это все же произошло, пораженный участок тщательно промывают водой с мылом. При попадании препарата в глаза их немедленно промывают большим количеством воды.

Все шприцы и инфузионные системы должны быть с соединителями типа «Луер-Лок». Рекомендуют использовать иглы большого диаметра для минимизации давления и снижения риска распыления препарата. С этой же целью рекомендуют использовать вентиляционные иглы.

Остатки препарата Доцетаксел Сандоз, все инструменты и материалы, контактировавшие с растворами доцетаксела при приготовлении и введении растворов для инфузий, а также уборке, должны собираться в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов, а острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т.п.) в жесткие контейнеры и уничтожаться согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ. Персонал, занимающийся сбором и утилизацией отходов, должен быть проинформирован об их опасности. Любой неиспользованный продукт или отходы должны утилизироваться в соответствии со стандартными процедурами, применимыми в отношении цитостатических веществ. Любой избыток раствора препарата Доцетаксел Сандоз следует промыть прямо в дренажную систему, используя большое количество воды.

Беременость и период лактации

Отсутствуют данные о применении доцетаксела в период беременности. Подобно другим цитотоксическим препаратам, Доцетаксел может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности, поэтому препарат не следует назначать в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста, которые получают доцетаксел, необходимо рекомендовать использовать надежные контрацептивные методы, а при наступлении беременности немедленно информировать об этом врача.

Лактация Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Принимая во внимание возможное развитие побочных реакций у детей грудного возраста, кормление грудью во время лечения доцетакселом необходимо прекратить.

Контрацепция у мужчин и женщин

Следует использовать эффективный метод контрацепции во время лечения.ФертильностьДоклинические исследования показали, что доцетаксел имеет генотоксические эффекты и может изменить мужскую фертильность.

Поэтому пациентам принимающим доцетаксел рекомендовано не заводить детей во время и до 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по сохранению спермы до начала лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет исследований о воздействии на способность управлять транспортными средствами и машинами.

Количество этанола в препарате может изменить способность управлять транспортными средствами и машинами.

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно увеличение выраженности побочных реакций.

Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль за функцией жизненно важных органов.

Назначают Г-КСФ. При необходимости можно применять другие симптоматические меры.

Форма выпуска и упаковка

По 2, 8 или 16 мл препарата помещают в стеклянные флаконы типа I вместимостью 2, 10 или 20 мл соответственно, укупоренные серыми резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми крышками с пластиковыми колпачками типа flip-off.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Ausria

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.

Тел.: 8 (727) 2582437, факс: 8 (727) 2506463, kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

Источник