Доцетаксел или паклитаксел что лучше переносится
Материалы конгрессов и конференций
III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
СОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Моисеенко В.М.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Вместе с тем, постоянно ведется поиск новых более эффективных подходов к лечению. По каким направлениям развивается химиотерапия РМЖ в настоящее время?
Наиболее значимыми, как нам представляется, являются три направления:
Выявление новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов (высокодозная химиотерапия, пролонгированные инфузии, еженедельное введение). Прежде всего, это, конечно, высокодозная химиотерапия с трансплантацией периферических стволовых клеток. Этот метод «пришел» в онкологию из гематологии, и на него по началу возлагались большие надежды.
Целесообразность использования высокодозной химиотерапии обусловлена:
При РМЖ этот метод достаточно активно используется с 80-х годов, причем в некоторых странах он рекомендован в качестве стандартного у больных с хорошим лечебным эффектом обычной химиотерапии и с адъювантной целью в случае метастатического поражения 10 и более лимфоузлов. Между тем, несмотря на высокую актуальность проблемы объективная научно обоснованная информация об эффективности этого метода до последнего времени отсутствовала. По данным M. Piccart (1999) с 1990 года опубликованы результаты 104 исследований (с включением 4414 больных), посвященных оценке эффективности высокодозной химиотерапии при РМЖ. В большинстве этих работ показана высокая эффективность метода. Однако 102 из них были не рандомизированными по II фазе. На основании последних, как известно, судить о терапевтической значимости того или другого метода можно только условно.
В 1997 году были опубликованы (Rahman Z. et al.,1997) результаты исследования, в котором проводилось сравнение результатов лечения больных, которые соответствовали критериям включения в протоколы высокодозной химиотерапии(645 чел.) с больными, которым этот вид лечения противопоказан (936 чел.). Пациенты в обеих группах (всего 1581 чел.) получали стандартную химиотерапию CAF. Как показал анализ в группе больных, которые отвечали критериям включения в протокол высокодозной химиотерапии, частота полных регрессий (27%), медиана выживаемости (30 мес.), показатели 5-ти (21%) и 10-ти (7%) выживаемости были достоверно выше, чем у больных, которым высокодозная химиотерапия не могла быть проведена по тем или иным причинам (7%, 17 мес., 65 и 2% соответственно). На этом основании авторами был сделан вывод, что результаты большинства вышеуказанных не рандомизированных исследований не могут быть экстраполированы на всех больных РМЖ в силу фактора подбора (selection bias), а эффективность метода значительно ниже ожидаемой.
В 1999 году на пленарном заседании Американского общества онкологов (ASCO) были представлены результаты четырех рандомизированных исследований оценки эффективности этого метода при РМЖ, причем одно исследование было выполнено у больных метастатическим раком (Stadtmauer E. et al., 1999).
Как видно из таблицы 1 никаких различий в показателях 2-летней выживаемости у больных диссеминированным раком, получавших стандартное лечение и высокодозную химиотерапию, нет.
В двух других исследованиях (Peters W. et al.,1999; Scandinavian Group, 1999) также не зарегистрировано различий в показателях выживаемости при проведении высокодозной и стандартной химиотерапии с адъювантной целью.
Таблица 1.
Результаты рандомизированного исследования эффективности высокодозной химиотерапии у больных метастатическим РМЖ. (Stadtmauer E. et al., ASCO,1999).
Хотя общий вывод конференции достаточно осторожный и заключается в том, что подобные исследования необходимо продолжать, тем не менее, очевидно, что надежды, возлагавшиеся на этот метод, не оправдались. Это не значит, что высокодозная химиотерапия не будет применяться при РМЖ. Возможно будет, но, как нам представляется, по очень ограниченным показаниям, например, у больных воспалительными формами РМЖ, имеющими высоко агрессивное течение.
Таким образом, основными проблемами высокодозной химиотерапии при РМЖ являются:
В настоящее время много делается и в направлении поиска новых эффективных комбинаций и режимов хорошо известных препаратов. Наибольший интерес с этой точки зрения вызывают исследования таксанов. Как было показано ранее доцетаксел в дозе 100 мг/м 2 является наиболее эффективным цитостатиком у больных, резистентных к антрациклиновым антибиотикам, а возможно и у первичных больных. Однако в этом режиме его применение сопровождается достаточно высокой гематологической и не гематологической токсичностью. В настоящее время изучение таксанов идет по следующим направлениям:
Целесообразность еженедельного введения препаратов этой группы связана с:
Eженедельные введения таксанов (как доцетаксела, так и паклитаксела) хорошо переносятся больными и практически не сопровождаются появлением токсических реакций III и IV степени (таблица 2).
Таблица 2.
Частота побочных токсических реакций доцетаксела в режиме еженедельных введений (Burstein et al., ASCO, 1999).
| 1 ст. | 2 ст. | 3 ст. | 4 ст. | |
|---|---|---|---|---|
| Все осложнения | 24% | 48% | 28% | — |
| Гранулоцитопения | 14% | 14% | 14% | — |
| Анемия | 69% | 17% | — | — |
| Неврологические | 14% | 3% | 3% | — |
| Алопеция | 24% | 41% | — | — |
| Тошнота/рвота | 28% | 7% | 3% |
Оценка в этом режиме как доцетаксела, так и паклитаксела показала достаточно высокую эффективность этих препаратов у резистентных больных (таблица 3).
Таблица 3.
Эффективность паклитаксела и доцетаксела в режиме еженедельного введения у больных диссеминированным РМЖ, резистентных к стандартному лечению.
| Число больных | ПР+ЧР | ПР | |
|---|---|---|---|
| Паклитаксел 80 мг/м 2 | |||
| Perez E. et al.,ASCO, 1999 | 130 | 20,7% | 4,6% |
| Seidman A. et al., ASCO, 1999 | 30 | 53% | 10% |
| Доцетаксел 35-40 мг/м 2 | |||
| Burstein et al., ASCO, 1999 | 17 | 41% | — |
| Mey U. et al.,ASCO, 1999 | 13 | 23% | — |
Как видно из вышесказанного, еженедельный режим введения таксанов является весьма перспективным и имеет несомненные «плюсы»:
Однако нельзя пройти мимо и очевидных недостатков этого режима:
Другим перспективным направлением использования таксанов при РМЖ является комбинирование их с антрациклиновыми антибиотиками. Целесообразность этой комбинации обусловлена следующим:
Выявление новых эффективных препаратов для больных диссеминированным РМЖ является вторым важным направлением развития химиотерапии в настоящее время. В таблице 4 представлен список препаратов, для которых в настоящее время завершаются клинические испытания, и они в ближайшее время будут доступны для практического здравоохранения.
Таблица 4.
Эффективность новых цитостатиков при РМЖ.
| Препараты | Частота лечебных эффектов (ПР+ЧР) |
|---|---|
| Антиметаболиты: | |
| Капецитабин | 25-36% |
| УФТ | 24-40% |
| Ралтитрексид | 26% |
| Гемцитабин | 37% |
| Антрациклины, антрапиразолоны: | |
| doxil/caelix (липосомный доксорубицин) | 13-31% |
| идарубицин | 37% |
| лозоксантрон | 35-43% |
| Ингибиторы топоизомеразы I: | |
| Иринотекан | 8-23% |
| Топотекан | 10-36% |
| Платиновые аналоги: | |
| Оксалиплатин | 21% |
| Моноклональные антитела: | |
| Трастузумаб | 15-24% |
Наиболее перспективными на сегодняшний день, с нашей точки зрения, представляются трастузумаб и капецитабин.
Герцептин (трастузумаб) представляет собой гуманизированное (гиперхимерное) рекомбинантное анти-HER-2 антитело, состоящее на 95% из человеческого и на 5% из мышиного белка. Как и все гуманизированные антитела препарат обладает низкой иммуногенностью (нейтрализующие антитела обнаружены только у 1 больной из 903 обследованных). В основе механизма его действия лежит высоко специфическое связывание с наружными мембранными доменами HER-2 белкового рецептора, за которым следует выраженная антиген зависимая цитотоксическая реакция (ADCC). Как показали исследования M. Сobleigh et al. (1998) и D. Slamon et al. (1998) герцептин обладает значительной противоопухолевой активностью у больных с повышенной экспрессией HER-2, резистентных к стандартному цитотоксическому лечению (ПР+ЧР у 25%). В исследованиях in vitro установлен синергизм или аддитивный эффект герсептина и большинства цитостатиков эффективных при РМЖ, что открывает большие перспективы по его комбинированию (таблица 5).
Таблица 5.
Эффективность герсептина в комбинации с некоторыми цитостатиками in vitro. (Nabholtz J., ASCO, 1999).
| Препарат | Взаимодействие с герцептином |
|---|---|
| Цис- и карбоплатин Этопозид Тиофосфамид Доксорубицин Паклитаксел Доцетаксел Метотрексат Винбластин 5-фторурацил | Синергизм Синергизм Синергизм Аддитивный Аддитивный Синергизм Аддитивный Аддитивный Антагонизм |
Вторым очень интересным новым препаратом является капецитабин (кселода). Капецитабин обладает уникальной способностью избирательно активизироваться в опухоли в 5-фторурацил. При этом его концентрация в опухолевой ткани в 30-40 раз превышает таковую в окружающих здоровых тканях. Механизм действия капецитабина существенно отличается от других цитостатиков как с точки зрения уникальной ферментной активизации в опухолевой ткани, так и его цитотоксических мишеней (тимидилат синтетаза). Препарат характеризуется низкой частотой гематологических осложнений. Как показали сравнительные рандомизированные исследования, капецитабин и паклитаксел обладают сопоставимой активностью у больных РМЖ, резистентных к антрациклиновым антибиотикам (частота ПР+ЧР 36% и 26% соответственно). При этом капецитабин имеет несравненно более благоприятный спектр токсичности, что делает его препаратом выбора для больных, получавших несколько линий химиотерапии. Еще одним достоинством препарата является возможность его применения в амбулаторных условиях.
Третьим важным направлением развития современной химиотерапии является поиск путей индивидуализации лечения на основе молекулярных маркеров (HER-2). HER-2-neu является онкогеном, который экспрессируется у 25-30% больных РМЖ.. Амплификация этого онкогена приводит к образованию в избыточном количестве рецепторов HER-2 из семейства эпидермального фактора роста. Установлено, что повышение уровня экспрессии рецепторов HER-2 сопровождается:
Значение уровня экспрессии HER-2 оценивалось в ряде рандомизированных клинических исследований. Их результаты неоднозначны. Однако уже сейчас рекомендуется учитывать его при планировании лечебной тактики наряду с общепринятыми клиническими параметрами и уровнем содержания рецепторов стероидных гормонов (рисунок 1 и 2).
Как следует из сказанного, за последние годы достигнут значительный прогресс в химиотерапии диссеминированного РМЖ. Вместе с тем, проблема лечения этой патологии пока далека от полного разрешения.
Рис.2.
Рис.3.
Доцетаксел или паклитаксел что лучше переносится
Как-то незаметно стихли дискуссионные беседы касательно первой линии химиотерапии больных метастатическим раком молочной железы. Общепринятым является назначение антрациклин-содержащих комбинаций или таксанов у больных с впервые выявленным метастатическим раком. Однако по мере улучшения диагностики растет число больных с ранними раками, которым проводится предоперационная и адъювантная химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов. У этой группы больных выбор химиотерапии первой линии представляется нетривиальной задачей. Усложняют ситуацию появившиеся новые противоопухолевые препараты, которые оспаривают пальму первенства у таксанов. К ним относится препарат иксабепилон и наб-паклитаксел. Иксабепилон полусинтетический аналог эпотилона B, который связывается с тубулином, полимеризуя его. При этом полимеризующая способность иксабепилона в эксперименте во много раз превосходит таковую паклитаксела. Иксабепилон в комбинации с капецитабином продемонстрировал преимущество перед капецитабином только при лечении больных метастатическим раком молочной железы ранее получавших антрациклины и таксаны [1]. Наб-паклитаксел в отличие от обычного паклитаксела использует в качестве растворителя не токсичный и аллергенный кремафор, а альбумин-связанные микрочастицы. Эта лекарственная форма паклитаксела не требует премедикации и вводится в течение одного часа. В рандомизированном исследовании было показано что наб-паклитаксел в дозе 260 мг/м 2 каждые 3 недели эффективнее паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели при лечении больных метастатическим раком молочной железы [2]. Было показано, что еженедельное введение наб-паклитаксела обладает эффективностью в случае резистентности к таксанам.
В исследование было включено 799 больных, из которых у 44% в анамнезе была адъювантная химиотерапия таксанами. Наличие рецепторов стероидных гормонов было подтверждено у 72% пациенток, у 25% имелся тройной негативный рак и у 3% зарегистрирована амплификация HER-2. В таблице 1 представлены сведения об эффективности и токсичности изученных препаратов, а также результаты применения наб-паклитаксела в трехнедельном режиме по данным рандомизированного исследования [2].
Таблица 1. Эффективность и токсичность изученных препаратов [2,3].
| Паклитаксел еженедельно | Наб-паклитаксел еженедельно | Иксабепилон | Наб-паклитаксел трехнедельно | |
|---|---|---|---|---|
| Число больных | 283 | 271 | 245 | 97 |
| Эффективность | ||||
| Объективный эффект | 38% | 34% | 27% | 42% |
| Медиана PFS | 11.0 мес. | 9,3 мес. | 7,4 мес. | 5,5 мес. |
| Медиана OS | 27,4 мес. | 23,5 | 23,6 | 15,0 мес. |
| Токсичность | ||||
| Любая 3-4 ст. | 60% | 84% | 61% | — |
| Нейтропения 3-4 ст. | 18% | 51% | 7% | 30% |
| Сенсорная нейропатия 3-4 ст. | 17% | 25% | 22% | 10% |
Еженедельное введение паклитаксела продемонстрировало достоверную большую эффективность по сравнению с иксабепилоном (набор в эту группу был прекращен досрочно после проведения промежуточного анализа) и тенденцию к лучшим результатам в сравнении наб-паклитакселом. При этом отмечено достоверно меньшая гематологическая токсичность по сравнению с наб-паклитакселом и меньшая частота серьезных сенсорных нейропатий по сравнению с иксабепилоном. Таким образом, данное исследование убедительно показало, что еженедельное введение паклитаксела является оптимальной первой линий химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Иксабепилон проиграл как по эффективности, так и по токсичности и может быть рекомендован только при прогрессировании после таксанов отдельно или в сочетании с капецитабином. Похоже, что для еженедельного введения наб-паклитаксела была выбрана слишком высокая и непереносимая доза.
Еще более важным представляется переход на еженедельное введение паклитаксела при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного исследования Е1199. В это исследование были включены 4594 больных II-III стадиями рака молочной железы, которые получали 4 курса АС и затем 4 курса лечения таксанами [4]. При этом происходила рандомизация больных на получающих паклитаксел и доцетаксел, которые вводили либо еженедельно, либо один раз в три недели. При медиане наблюдения 12 лет не отмечено разницы в отдаленных результатах между больными, получавшей паклитаксел или доцетаксел. При этом было показано, что только еженедельное введение паклитаксела и трехнедельное введения доцетаксела увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных. Еженедельное введение паклитаксела было единственным режимом, улучшившим отдаленные результаты у больных тройным негативным фенотипом. Принимая во внимание меньшую токсичность и равную противоопухолевую эффективность еженедельного введения паклитаксела по сравнению с трехнедельным введением доцетаксела, данный режим введения является предпочтительным при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы.
Таблица 2. Результаты различных режимов введения таксанов при проведении адъювантной химиотерапии.
| Режим | Число больных | 10-летняя выживаемость | |
|---|---|---|---|
| безрецидивная выживаемость | общая выживаемость | ||
| АС × 4 паклитаксел × 4 × 3 нед. | 1250 | 66,5% | 75,3% |
| АС × 4 паклитаксел × 12 нед. | 1231 | 70,7% | 77,7% |
| АС × 4 доцетаксел × 4 × 3 нед. | 1234 | 71,9% | 78,5% |
| АС × 4 доцетаксел × 12 нед. | 1233 | 67,1% | 75,9% |
В российской действительности паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м 2 в/в капельно в течение 3 часов с предварительной премедикацией каждые 3 недели. Очевидно, что еженедельное введение в дозе 60-80 мг/м 2 в/в в течение часа обладает большей противоопухолевой активностью, хорошо переносится, не нуждается в премедикации (если при проведении первого введения не отмечено реакции гиперчувствительности). Низкая популярность еженедельного введения объясняется увеличением трудозатрат персонала, возможностью проводить данное лечение только в дневных стационарах, неудобным режимом для пациентов, которые живут вдали от места лечения. Переход на еженедельное введение паклитаксела является еще одним резервом для улучшения результатов лечения больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел, иксабепилон.
Вопросы-ответы | страница 1
Здравствуйте, Людмила. Я бы не стал менять режим введения паклитаксела. Тем более, что при однократном введении в дозе 175 мг/м2 также можно получить все теже побочные эффекты. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Вера. Да, конечно, это правда. Паклитаксел должен вводиться помощью системы без ПВХ.
Здравствуйте, Анастасия. Премедикация дексаметазоном перед введением таксанов может проводиться как с помощью приема внутрь таблеток, так и с помощью внутримышечных инъекций. Особой разницы нет. Если у пациента была язвенная болезнь или гастрит, то лучше в инъекциях, потому что дексаметазон нередко приводит к обострению гастрита и язвенной болезни. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Наталья. Я бы не стал менять химиотерапию. Лучше делать либо только доуниверсал, либо паклитаксел Подменять их нецелесообразно. Проводить лечение можно в еженедельном режиме, а можно и в режиме 1 раз в 3 недели (больше подходит для амбулаторного лечения). Вас надо поговорить с лечащим врачом. Все таки препараты сейчас доступны, в отличие от ситуации 10 летней давности, когда ни паклитаксел ги таксотер в принципе не закупались в госучреждение.
Здравствуйте, Наталия. В принципе можно поменять доцетаксел на паклитаксел, это препараты из одной группы, но желательно проводить химиотерапию только одним видом препарата. Эффективность у данных преаратов одинаковая.
И тот и другой вариант идентичны. Мне больше нравится схема с паклитакселом. Кардиотоксического эффекта у паклитаксела нет. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Все эти производители зарекомендовали себя очень хорошо.
Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2021. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства
Таксаны в химиотерапии
Таксаны — химиопрепараты, которые относятся к противоопухолевым средствам растительного происхождения. Они начали широко применяться в онкологии с начала годов прошлого столетия. В настоящее время их используют для лечения различных типов злокачественных опухолей. Препараты из этой группы — Паклитаксел и Доцетаксел.
Небольшая историческая справка: препарат, прошедший долгий путь
В начале годов прошлого столетия эксперты из Национального онкологического института США проанализировали более 35 тысяч разных веществ, чтобы проверить, нет ли среди них таких, которые обладали бы противоопухолевой активностью. Оказалось, что экстракт коры тиса способен уничтожать раковые клетки. В 1971 году ученые обнаружили, что активным компонентом в составе экстракта является вещество под названием таксол. В 1980 году появились сообщения о том, что этот препарат обладает уникальным механизмом, обеспечивающим противоопухолевый эффект. В 1983 году началась первая фаза клинических испытаний, которые закончились только примерно 10 лет спустя.
В 1992 году первый препарат из группы таксанов был одобрен в США, а затем и в других странах.
Механизм действия
Таксаны ускоряют полимеризацию тубулина, способствуют образованию стабильных микротрубочек и препятствуют их разрушению. В итоге микротрубочек образуется очень много, но они не могут выстроиться в правильном порядке, образовать нормальное митотическое веретено. Деление клетки прерывается.
Наши врачи вам помогут
Представители группы
Паклитаксел. Другие названия препарата: Таксакад, Таксол, Интаксел, Абитаксел, Митотакс, Синдаксел, Паксен, Пакликап, Паклитера, Пакталек, Канатаксен, Целиксел, Ютаксан. Препарат выпускается только в растворах (таблетированных форм не существует), его вводят внутривенно в виде инъекции или инфузии (через капельницу). Паклитаксел является ирритантом — он раздражает венозную стенку и может вызвать ее воспаление (флебит), при попадании в окружающие ткани повреждает их. Поэтому данный препарат должны вводить только специально обученные медицинские работники. Если в месте введения появилась боль, покраснение, припухлость — об этих симптомах нужно немедленно сообщить врачу.
В каждом конкретном случае врач выбирает дозировки и схему введения препарата, в зависимости от роста и веса пациента, общего состояния его здоровья, наличия тех или иных сопутствующих заболеваний, типа рака.
Как и Паклитаксел, данный препарат предназначен только для внутривенного введения. Премедикацию глюкокортикостероидами начинают за день до введения химиопрепарата и продолжают в течение трех дней.
При каких типах рака применяются таксаны?
Показания к применению Паклитаксела:
Показания к применению Доцетаксела:
Таксаны могут применяться отдельно или в комбинациях с другими химиопрепаратами, таргетными препаратами — это зависит от типа, характеристик рака. Врачи в международной клинике Медика24 составляют оптимальную схему химиотерапии в соответствии с современными международными протоколами лечения.
Советы для пациентов во время лечения
Перед началом химиотерапии врач обязательно консультирует пациента, оценивает его состояние, собирает анамнез. Обязательно расскажите онкологу о том, какими вы страдаете сопутствующими заболеваниями, и какие препараты постоянно принимаете: это поможет скорректировать схему лечения и принять меры, чтобы не допустить развития побочных эффектов.
Таксаны опасны для плода, поэтому лечение нельзя проводить во время беременности. Ни мужчинам, ни женщинам нельзя планировать зачатие ребенка во время курса химиотерапии. Врач порекомендует эффективные средства контрацепции. Если лечение проходит женщина, у которой есть маленький ребенок, придется отказаться от кормления грудью.
Узнать больше о применении таксанов в химиотерапии