Дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
Дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 21-й хромосоме, включает: антимонголоидный разрез глаз, большие оттопыренные уши, большой нос, мышечную гипертонию, выступающий затылок, микрофтальм, широкое переносье, расщепление язычка, пилоростеноз, пороки сердца и других органов, тромбоцитопению. Больные рождаются с низкой массой, выражены гипотрофия и снижение мышечного тонуса, безусловные рефлексы угнетены. Дети отстают в психо-физическом развитии, низкорослы.
Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 22-й хромосоме, характеризуется отставанием в психическом развитии, эпикантом, двусторонним птозом, синдактилией пальцев ног.
Оба синдрома следует верифицировать кариологическим исследованием и дифференцировать от других врожденных пороков хромосомной и нехромосомной этиологии.
Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы. Группа врожденных пороков развития, возникающих вследствие несбалансированной транслокации между 9-й хромосомой и одной из других аутосом, в результате которой часть генов, локализованных в 9-й хромосоме, имеется в избытке и соответственно имеется недостаток части генов другой хромосомы, участвующей в транслокации. Симптомокомплекс, определяемый такой хромосомной аномалией, может варьировать в зависимости от того, каких генов недостает. Однако при этом описывают ряд постоянных симптомов как неспецифических, так и детерминируемых, по-видимому, частичной трисомией 9-й хромосомы: глубокую задержку психического развития, дисплазию лица, энофтальм, легкий гипертелоризм, шаровидный нос, аномалии противозавитка ушных раковин, гипоплазию III и IV фаланг пальцев.
На дерматоглифах совершенно отсутствуют или слиты трирадиусы b и с, аномалии пальцевых складок соответствуют гипоплазии фаланг.
Синдромы верифицируются кариологически. Кроме этого, необходимо проводить исследование кариотипа родителей с целью выявления носителя сбалансированной транслокации (см. синдром Эдвардса).
Синдром следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.
Синдромы верифицируются кариологически. Кроме этого, необходимо проводить исследование кариотипа родителей с целью выявления носителя сбалансированной транслокации (см. синдром Эдвардса).
Синдром следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.
Синдромы, обусловленные аномалиями половых хромосом. Эта группа врожденных аномалий развития чрезвычайно трудна для диагностики в раннем возрасте, поскольку их основные клинические проявления связаны с первичной дисгенезией гонад, а все остальные симптомы нерезко выражены, встречаются более или менее часто и не патогномоничны. К этой группе патологии относятся синдромы Шерешевского—Тернера, Клайнфельтера, синдром трипло-Х, синдром XYY, а также различные типы мозаицизма по половым хромосомам.
Статьи
Классификация хромосомных болезней
Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге¬нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе¬ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:
1) связанные с нарушением плоидности;
2) обусловленные нарушением числа хро¬мосом;
3) связанные сизменением структуры хромосом.
Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред¬ставлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются пре¬имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение дипло¬идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап¬лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро¬мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите¬лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен¬ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи¬чески повсем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про-явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагмен¬тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро¬вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро¬мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно¬сомией по другой.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом
Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерас¬хождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких слу¬чаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мо¬заичного клона.
Основными диагностическими признаками данного синдрома яв¬ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас¬сивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры су¬ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мо-чевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки серд¬ца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз-вития. Прогноз физического, психического развития и жизни небла¬гоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет.
Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В осно¬ве этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бла¬стулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цито-генетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Му¬тации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко.
Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные гла¬за, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо¬кое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низ¬кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внут¬ренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудис¬той системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного трак¬та. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погиба¬ют в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций.
Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи¬сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный ва¬риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор¬мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.
Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при¬знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса¬женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак-тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе¬речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор¬ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат¬ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз¬расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.
Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Ос¬новными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.
Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающийлоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная груд¬ная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из поро¬ков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой сис¬темы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерма¬тозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако отмечены больные в возрасте 13,5 лет.
Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег¬мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор¬мами не обнаружено.
Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры¬тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе-реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по¬роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер¬дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред¬ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при-вязчивые, послушные и внимательные.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).
Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново¬рожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляю¬щей 50%, встречаются мозаичныеформы, делеции длинного и ко¬роткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY состав¬ляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевс¬кого-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: на¬низм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб¬разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин¬фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Ин¬теллектуальное развитие в пределах нормы.
Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме-чены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинеко¬мастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хруп¬ким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бес-плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.
Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычноони высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синд¬роме имеются некоторые особенности поведения: склонность к аг¬рессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом
Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастич¬ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс¬локации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части ко¬роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболе¬вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи¬чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна¬руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри¬ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%
Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синд¬ром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор-мы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон¬кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо¬женные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Харак¬терно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-¬сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи¬ческом развитии.
Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цито¬генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо¬заичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот «карпа», тон¬кая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.
Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синд¬ром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде¬лециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси¬ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде «полицейской фуражки», аномалии зу¬бов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречают¬ся короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бед¬ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные от¬стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.
Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци¬тогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены моза¬ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при¬знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна¬камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо¬лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдают¬ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч¬ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.
Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель¬ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз¬личны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хро¬мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом¬ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос¬тическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза («глаза лани»), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, от¬мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син-дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от¬сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, на-рушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, вязанных с микроструктурными аномалиями хромосом
В последнее время клинико-цитогенетические исследования ста¬ли опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анали¬за, позволившее подтвердить предположение о существовании мик-рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз¬можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу¬чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли-чительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдро¬мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи¬ей, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик-роструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микрострук¬турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло-качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).
Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома.
Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие бро¬ви, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезыва¬ния и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко располо¬женные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекра¬щается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задер¬жка речевого развития.
Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует¬ дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является нали¬чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология раз¬вития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный.
Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген «инсулиноподобного фактора роста II типа», при дупликации которого обра-зуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков син¬дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.
Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония, умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).
Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли¬хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.
Синдром Энгельмана (синдром «счастливой куклы»). Опи¬сан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: нео¬бычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнско¬го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдро¬мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро¬дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.
Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью
Дубликация длинного плеча 9 хромосомы что это
В последние годы развитие и внедрение в клиническую практику высокоразрешающих геномных технологий, таких как array CGH (молекулярное кариотипирование), привели к выделению новых наследственных психических синдромов, связанных с микроделециями и микродупликациями хромосом [1, 3, 7, 11, 20-22]. Среди них случаи аномалий хромосомы Х занимают особое место в связи с высокой частотой, тяжестью поражения центральной нервной системы и высоким риском повторного рождения больных детей у матерей – асимптоматических носительниц аномалий [1, 9].
Микродупликации Xq приводят к увеличению дозы генов в отдельных участках длинного плеча хромосомы Х, при этом вставку дополнительного хромосомного материала Xq выявляют непосредственно в хромосоме Х [5, 14, 23], значительно реже вставка материала хромосомы Х обнаруживается в одной из аутосом, либо в хромосоме Y [16]. Дистальные дупликации Xq большого размера, определяемые цитогенетическими методами, крайне редки (описано не более 50 случаев). Более частыми являются дупликации малого размера, которые выявляются с помощью высокоразрешающей технологии array CGH и, как правило, захватывают участок Xq28, включая ген MECP2 [5, 6, 14-18, 23]. В исследовании, охватывающем более 5 тысяч детей, было показано, что дистальные дупликации Xq, включающие ген MECP2, являются одними из частых геномных перестроек у мальчиков с недифференцированной умственной отсталостью и аутизмом [4, 14, 16, 19]. В настоящее время описано более 100 индивидуумов из нескольких десятков семей с данной патологией.
Фенотип больных зависит от генного дисбаланса, вызванного микродупликацией, наиболее значимым среди которых принято считать увеличение числа копий гена MECP2. Дупликация, включающая данный ген, формирует распознаваемый симптомокомплекс, носящий название синдрома дупликации гена MECP2, MIM 300260 [16]. При дистальных дупликациях Xq, не захватывающих ген MECP2, фенотип больных неспецифичен. Известно, что с мутациями в гене MECP2 также связан и синдром Ретта (MIM 312750), неврологическое заболевание, поражающее преимущественно девочек. Дупликации гена MECP2 отличаются от известных интрагенных мутаций при синдроме Ретта тем, что при них определяется не дефицит белка MeCP2, а его гиперпродукция. Очевидно, что фенотип больных с дупликациями гена MECP2 отличен от детей с синдромом Ретта [4, 2, 12, 19].
У больных с микродупликацией Xq, захватывающий участок Xq28 и включающий ген MECP2, отмечается следующий фенотип: брахицефалия, широкое лицо с полными щеками, эпикант, гипоплазия средней части лица, заостренный нос, маленький обычно полуоткрытый рот, крупные низко расположенные ротированные назад ушные раковины. Больные страдают иммунодефицитом, что ведет к частым инфекциям верхних дыхательных путей. Отмечаются аномалии гениталий (гипоплазия, гипоспадия и крипторхизм), пороки сердца, маленькие кисти и стопы, аномалии пальцев (синдактилия, клинодактилия), снижение слуха, гипотиреоз 18.
В первые недели жизни у пациентов наблюдаются выраженная диффузная гипотония мышц, нарушение глотания, гастроэзофагальный рефлюкс и избыточное слюнотечение, повышен риск аспирации. Дети плохо набирают массу тела. Далее наблюдаются отставание в росте, микроцефалия, тяжелая задержка психического и моторного развития. У большинства больных отсутствует экспрессивная речь. Может наблюдаться регресс приобретенных двигательных и речевых навыков. Гипотония мышц постепенно сменяется спастичностью с формированием контрактур суставов. Примерно половина детей страдает эпилепсией, возраст манифестации которой широко варьирует. Наблюдаются миоклонии, абсансы, генерализованные тонико-клонические судороги [16]. Большинство больных мужского пола умирают до достижения 25 лет.
Редко дупликация возникает у ребенка de novo. В большинстве случаев больные мальчики наследуют дистальную дупликацию длинного плеча хромосомы Х от своих матерей. Матери-носительницы часто не имеют патологических клинических признаков благодаря выраженному сдвигу инактивации хромосомы Х. Иногда у них могут наблюдаться тревожно депрессивные расстройства, специфические черты личности, недоразвитие речи, а также судороги. Риск передачи микродупликации Xq матерью-носительницей ребенку составляет 50 %. Таким матерям при последующих беременностях рекомендуется пренатальная молекулярно-цитогенетическая диагностика [5, 6, 8, 14-18].
В настоящей работе представлено описание четырёх детей с дистальными микродупликациями Xq, включавшими ген MECP2; продемонстрирована корреляция «генотип-фенотип» в зависимости от генного дисбаланса, вызванного геномной аномалией.
Материалы и методы исследования
В работе обследованы четыре мальчика с микродупликациями длинного плеча хромосомы Х, включавшими ген MECP2, а также некоторые родители. Обследование включало анализ фенотипа, стандартное цитогенетическое исследование; для молекулярного кариотипирования были использованы метафазная сравнительная геномная гибридизация (HR CGH) и серийная сравнительная геномная гибридизация на ДНК-микрочипах (array CGH) [2, 10-13, 20, 22]. Патогенность обнаруженных вариаций генома оценивали с использованием оригинальной биоинформатической технологии [10, 13]. Анализ Х-инактивации у матерей больных детей был основан на метил-чувствительной рестрикции фланкирующих последовательностей экспансии тринуклеотидных (CAG)n – повторов интрона 1 гена андрогенового рецептора (AR) с последующим количественным ПЦР-анализом [1].
Результаты исследования и их обсуждение
Ниже представлены описания случаев микродупликаций длинного плеча хромосомы Х, включавших ген MECP2.
Случай 1. Ребёнок – мальчик 3 лет 5 месяцев, родился от молодых родителей (матери 26 лет, отцу – 29). Настоящая беременность была первой, протекала с угрозой прерывания, многоводием. Роды произошли на 39 неделе, масса тела ребёнка при рождении была 3500 г, длина тела – 53 см. Голову ребёнок держал с 4 месяцев, самостоятельно сидел – с 11 мес., ходил – с 16 мес., с полутора лет появились отдельные слоги. В возрасте полугода отмечались отсутствие зрительного контакта и задержка психомоторного развития. Ребенок часто страдал респираторными вирусными инфекциями (до 8 раз в год). При обследовании в возрасте 3,5 лет физическое развитие пробанда было средним гармоничным; комплекс микроаномалий включал выступающий лоб, широкое лицо, фронтальный загиб волос вверх, эпикант, маленький нос с гипоплазией крыльев, маленький рот, крупные оттопыренные ушные раковины. Наблюдалась гипоплазия гениталий и шалевидная мошонка; выявлялись гипотония мышц, выраженная задержка психоречевого развития; речь была представлена отдельными слогами. При эхокардиографии выявлен пролапс митрального клапана; выраженные нарушения поведения соответствовали умеренно выраженному аутизму.
У мальчика при цитогенетическом исследовании с применением дифференциального окрашивания хромосом по длине не было выявлено аномалий кариотипа. Пациенту было проведено высокоразрешающее молекулярно-цитогенетическое исследование – метафазная сравнительная геномная гибридизация (HR CGH), позволяющая выявлять микроделеции и микродупликации по всему геному размером от 1,7 млн пн [1, 7, 8, 21]. После проведения CGH у мальчика была обнаружена микродупликация хромосомы Х в участке Xq28. Результаты CGH в соответствии с международной классификацией представлены следующим образом: ish cgh dup(X)(q28qter).
У матери пробанда обнаружена неравная инактивация хромосомы Х (82:18), которая вместе со стёртыми клиническими признаками (когнитивные нарушения, широкое лицо, эпикант, маленький рот, крупные ушные раковины) может указывать на носительство ею микродупликации хромосомы Х.
Случай 2. Мальчик родился в срок от I беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, гипотиреоза, хронического пиелонефрита у матери. Ребенок родился с массой тела 3200 г, длиной тела – 51 см, после рождения сосательный рефлекс отсутствовал. Наблюдались множественные микроаномалии развития: широкое лицо, маленькая нижняя челюсть, крупные низкорасположенные ушные раковины, выступающий лоб, эпикант, гипоплазия носа, маленький рот, короткая шея, поперечные ладонные складки, гипоплазия сосков и пупочного кольца; крипторхизм, сужение хоан и ригидность надгортанника. Выявлялись слабая выраженность извилин, расширение межполушарной щели, вентрикуломегалия. Больной был обследован в 11-месячном возрасте, когда отмечалась грубая задержка психомоторного и речевого развития, аутизм; речевое развитие ребенка соответствовало 3 месяцам, познавательное и двигательное – 2 месяцам. Отмечались микроцефалия, выраженная гипотония мышц, общее снижение двигательной активности и синусовая тахикардия. На МРТ головного мозга выявлено умеренное расширение третьего и боковых желудочков мозга, субарахноидального пространства больших полушарий и мозжечка. Таким образом, у ребёнка была грубая задержка психомоторного развития, симптоматическая эпилепсия, правосторонняя пневмония, дыхательная недостаточность II-III степени.
При цитогенетическом исследовании с применением дифференциального окрашивания хромосом по длине было выявлено увеличение терминального участка длинного плеча хромосомы Х. Кариотип ребенка 46,Y,add(X)(q28). После проведения молекулярно-цитогенетического исследования (FISH) хромосомная аномалия определена, как дупликация участка Xq28. Родители пробанда были недоступны для обследования.
Случай 3. Ребенок – мальчик 4,5 лет, родился от четвертой беременности, наступившей у матери в возрасте 36 лет, у отца – в 33 года. Мать имеет здорового сына 12 лет от первого брака, две последующие беременности закончились медицинскими абортами. В связи с тазовым предлежанием плода на 39 неделе настоящей беременности проведено кесарево сечение: масса тела ребёнка была 4000 г, длина – 53 см. У новорожденного установлена дисплазия тазобедренных суставов, подвывих головки левого бедра, в связи с этим проводилась иммобилизация конечностей, после прекращения которой в возрасте 11 месяцев возник рецидив вывихов головок обеих бедренных костей. Голову мальчик начал держать в 5–6 месяцев, наблюдалось отставание психоречевого развития ребёнка (словарный запас к году составлял 1–2 слова). Показатели физического развития оценивались ниже среднего. С 1,5 лет наблюдались приступы судорог, с появлением которых произошёл некоторый регресс в психоэмоциональной сфере: нарушение общения.
При обследовании в возрасте 4,5 лет физическое развитие мальчика было ниже среднего, выявлялись отдельные микроаномалии развития: широкая переносица, маленький рот, заострённый подбородок, крупные ушные раковины. Кроме того, отмечалось нарушение контакта с ребенком, наблюдались разнообразные стереотипные движения (раскачивание, хождение по кругу) и другие аутистические черты в поведении. Речевое развитие было на уровне использования 4–5 простых отдельных слов. Мальчик самостоятельно не ходил, наблюдались гипотония мышц лица и верхних конечностей, нижний вялый парапарез и тонико-клонические судороги в количестве 1–2 приступов ежедневно. На МРТ головного мозга выявлена дилатация желудочков мозга и умеренно выраженные признаки лиссэнцефалии.
У мальчика при цитогенетическом анализе методами дифференциального окрашивания хромосом по длине выявлен кариотип 46,XY,1phqh. Учитывая тяжесть когнитивных нарушений и аномалию развития мозга на МРТ, было решено применить высокотехнологичный метод серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH) для исключения хромосомных микроаномалий. В результате проведенного исследования было обнаружено увеличение числа копий ДНК в длинном плече хромосомы Х, в участке Xq28 от 153 130 000-го нуклеотида до 153 647 227-го нуклеотида хромосомы Х. Дупликация составила примерно 500 000 пн. Были выявлены также микродупликации хромосом 14 и 22 (участки 14q32.2 – 177 тыс. пн и 22q13.1 – 18 тыс. пн).
Необходимо также отметить, что у матери пробанда был обнаружен выраженный сдвиг Х-инактивации (96:4) при нормальном фенотипе, что может указывать на асимптоматическое носительство микродупликации Xq28.
Случай 4. Ребенок – мальчик 1 г. 7 мес. родился в срок от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания. Масса тела при рождении составила 2600 г, длина тела – 53 см. Ребенок на искусственной вентиляции легких находился в течение 2 недель. Отмечалась задержка психомоторного развития: голову держал с 4 мес., не ползал, не ходил. на МРТ головного мозга выявлены истончение мозолистого тела на всем его протяжении, выпячивание варолиевого моста, лобная атрофия без кортикального повреждения.
В 1 год 7 месяцев состояние ребенка расценено как задержка физического развития; отмечалась выраженная микроцефалия. Комплекс микроаномалий включал брахицефалию, эпикант, широкое лицо, микростомию и открытый рот, низко расположенные крупные ушные раковины, короткую шею, двусторонний крипторхизм; кроме того, выявлены гипомимия лица, диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия, отсутствие навыков самостоятельного сидения и ходьбы, импрессивной и экспрессивной речи, обеднение эмоциональной сферы, нарушение контакта с окружающими.
По данным зарубежной клиники, кариотип мальчика – 46,XY. При исследовании методом array CGH, выявлена дупликация участка хромосомы Х – Xq27.3-q28, размером 10,6 Mb (от 144 313 065 до 154 930 046 нуклеотидов хромосомы Х).
Следует отметить, что размер дупликации у мальчика (более 10 млн пн) позволяет обнаружить подобную структурную аномалию цитогенетическим методом на хромосомах высокого разрешения, поскольку этим методом можно обнаружить изменения размером от 4-5 млн пн. Это исследование было проведено пробанду и родителям. Кариотипы родителей ребенка были нормальными, однако у отца ребенка была выявлена хромосомная нестабильность. Учитывая, что большая часть матерей детей с дистальными дупликациями Xq могут быть бессимптомными носителями этой аномалии, матери пробанда было также проведено исследование array CGH, которое не обнаружило патологии. У пробанда при детальном анализе всех хромосом дополнительный участок был обнаружен не на хромосоме Х, как ожидалось, а на длинном плече хромосомы Y. для уточнения локализации дополнительного сегмента хромосомы X на хромосоме Y было проведено FISH исследование с ДНК зондом на ген MECP2, которое подтвердило его расположение на хромосоме Y. Таким образом, кариотип ребенка: 46,X,der(Y)t(X;Y)(q27.3;q12). Поскольку у отца ребенка хромосома Y была нормальной, можно предположить, что транслокация между хромосомами X и Y возникла в процессе мейоза у отца.
В работе проведено клиническое описание наблюдавшихся детей с дупликациями длинного плеча хромосомы Х, включающими ген MECP2. У пациентов отмечался ряд общих клинических признаков: микроцефалия, задержка психомоторного и речевого развития, гипотония мышц конечностей, судороги, нарушения вскармливания, гипоплазия гениталий, рекуррентные инфекции и лицевые микроаномалии (широкое лицо, эпикант, крупные ушные раковины, маленький рот). на основании специфического фенотипа, большинство исследователей предположили считать данное заболевание микродупликационным синдромом [1, 14-18], что следует считать обоснованным, учитывая полученные нами клинические данные. Вместе с тем, отмечена вариабельность фенотипических проявлений синдрома. Некоторые признаки (отсутствие навыков ходьбы, гипотония лицевой мускулатуры, спастичность и др.) наблюдались не у всех, а только у одного либо двух больных. Аутистические проявления, которые не описывались ранее как характерный признак заболевания, возможно, выявлялись у наших детей потому, что ранее представленные дети не были исследованы по аутистическим шкалам.
Отмеченные нами фенотипические различия между детьми, вероятно, зависели от размеров и генного дисбаланса при дупликации длинного плеча хромосомы Х в каждом конкретном случае. Следует отметить, что состояние детей в случаях 1 и 3 с субмикроскопическими дупликациями Xq было более легким (сохранный навык ходьбы, отсутствие задержки физического развития, микроцефалии) по сравнению с детьми при дупликациях большого размера в случаях 2 и 4.
Поскольку больные 3 и 4 были обследованы с помощью высокоразрешающей технологии array CGH, то при оценке полученных результатов, были возможны элементы биоинформатического анализа 12. Так, у больного 3 с относительно легкими клиническими признаками дупликация участка Хq28 составила всего около 500 000 пн по сравнению с дупликацией размером примерно 10 000 000 пн у больного 4 с тяжелым симптомокомплексом. Дуплицированнный участок в наблюдении 3 включал 26 генов, 7 из которых связаны с заболеваниями, описанными в базе данных OMIM. У больного 4 в общей сложности было дуплицировано 155 генов, 23 из которых ассоциированы с указанными в OMIM генетическими синдромами.
Последствия увеличения экспрессии большинства генов хромосомы Х, недостаточно изучены. Однако в последние годы установлено, что увеличение дозы регуляторного гена MECP2 вызывает тяжелую дисфункцию нейронов головного мозга. Принято считать, что к развитию патологии ЦНС и лицевых дизморфий у больных с дистальными дупликациями Xq приводит повышенная экспрессия именно гена MECP2 [16]. Это послужило основанием назвать заболевание синдромом дупликации гена MECP2 [15-18, 23], несмотря на увеличение «дозы» других обычно входящих в состав дупликации генов, таких как SLC6A8, L1CAM, FLNA, GDI1 и др., потенциальный аддитивный эффект увеличения числа копий ДНК которых некоторыми авторами считается небольшим [16]. Так, известно о том, что наиболее тяжелые клинические проявления были выявлены у пациентов с трипликацией гена MECP2 [18]. Кроме того, были описаны непатогенные дупликации Xq28, не включающие ген MECP2 [8, 16-18]. Кроме того, предполагается, что увеличение дозы гена GDI1, который обычно включался в дупликации длинного плеча хромосомы Х большого размера, может быть ассоциировано с наблюдаемой микроцефалией (4 случай). Общими для случаев 3 и 4 дуплицированными генами, помимо MECP2, были гены FLNA, L1CAM, с мутациями которых связывают моногенные формы Х-сцепленной умственной отсталости, а также ген RPL10, экспрессирующийся в клетках головного мозга. Можно предположить, что увеличение «дозы», по крайней мере, части из этих генов могло вносить свой вклад в нарушение функции ЦНС [1, 3, 11].
Полученные в настоящей работе данные указывают на то, что увеличение дозы не только гена MECP2, но и других генов, вносит вклад в патогенез и клинические проявления дупликаций длинного плеча хромосомы Х (таблица). Таким образом, широкое применение термина «синдром дупликации гена MECP2», вероятно, недостаточно корректно во многих случаях. Клинические проявления у наблюдавшихся нами детей широко варьировали и зависели от генного дисбаланса при дупликациях с участием гена MECP2.
Результаты цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований у детей с дистальными дупликациями Xq, включающими ген MECP2