Дулоксетин или миртазапин что лучше

Выбор антидепрессанта по эффективности и переносимости

Представлена классификация побочных эффектов антидепрессантов и семь категорий переносимости. С помощью этих категорий можно искать наиболее эффективный и переносимый антидепрессант и решать иные практические задачи.

Резюме

Представлена классификация побочных эффектов антидепрессантов. Побочные эффекты могут быть токсическими или нейрональными. Нейрональные побочные эффекты разделяются на «внелечебные» (стойкие или обратимые), а также «паралечебные». Определены семь категорий переносимости антидепрессантов. В самую низкую VII категорию вошли кломипрамин, имипрамин, мапротилин, агомелатин. К VI категории относится амитриптилин, к V – пипофезин, тразодон, миансерин и миртазапин, к IV – вортиоксетин, к III – венлафаксин и дулоксетин, к II – сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин и милнаципран, к I – пирлиндол и моклобемид. Из числа наиболее эффективных антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах) лучшая категория переносимости оказалась у венлафаксина. Этот препарат является наиболее эффективным и переносимым антидепрессантом. Обсуждаются иные варианты практического использования классификаций.

Summary

A classification of the side effects of antidepressants is presented. Side effects can be toxic or neuronal. Neuronal side effects are divided into «extratherapeutic» (persistent or reversible), as well as «paratherapeutic». Seven antidepressant tolerability categories have been identified. The lowest VII category included clomipramine, imipramine, maprotiline, agomelatine. Amitriptyline belongs to the VI category, pipofezin, trazodone, mianserin and mirtazapine to the V category, vortioxetine belong to the IV category, venlafaxine and duloxetine to the III category, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine and milnacipran to the II category, and pirlindole and moclobemide to the I category. Among the most effective antidepressants (amitriptyline, imipramine, venlafaxine in high daily doses), venlafaxine was in the best category of tolerability. This drug is the most effective and tolerable antidepressant. Other options for the practical use of classifications are discussed.

В предыдущей статье была представлена характеристика механизма действия различных антидепрессантов (трициклических – ТцА, сертонинмодулирующих – СмА, четырехциклических – ЧцА, обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа «А» – ОИМАО-А, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН, норадреналиновых и селективных серотониновых – НаССА, мелатонинэргических – МэА, мультимодальных – МмА) (табл.1).

Таблица 1. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (1-4).

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности, **- в высоких дозах, ИОЗ – ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов, СВРР – средства, влияющие на регуляторные рецепторы, ОИМАО-А – обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа «А».

Все эти препараты в разной степени способствуют активизации серотониновых (↑С или ↑с), норадреналиновых (↑Н или ↑н), дофаминовых (↑Д или ↑д) или мелатониновых (↑М или ↑м) нейронов, «тонус» которых снижается при депрессии. Но наиболее выраженно на жизнедеятельность нейронов влияют ↑СНд-антидепрессанты: амитриптилин и имипрамин (ТцА), а также венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Не случайно многие эксперты относят к их наиболее эффективным препаратам для лечения депрессий (5).

Конечно, выбор любого антидепрессанта должен быть связан не только с его лечебными свойствами (эффективность), но и с побочными эффектами (переносимость). Подавляющее большинство авторов согласны с тем, что переносимость лучше всего у СИОЗС и хуже у ТцА (6-9), а остальные препараты располагаются между ними (1). Такая оценка переносимости антидепрессантов является правильной, но носит обобщенный характер. Для ее уточнения следует обратиться к данным о механизмах формирования побочных эффектов.

Меньшая их часть обусловлена токсическим влиянием антидепрессантов на органы и ткани пациентов. Такие «токсические» побочные эффекты очень опасны (10). Например, на фоне приема некоторых ТцА (кломипрамин, имипрамин), а также МэА (агомелаптин) наблюдаются лекарственные гепатиты, которые приводят к смерти больных (10, 11). Серьезные токсические побочные эффекты имеются и у мапротилина, который вызывает агранулоцитоз и лейкопению (12). К счастью, токсические побочные эффекты наблюдаются очень редко и могут быть своевременно выявлены по результатам анализов.

Например, когда выяснилось, что агомелатин вызывает тяжелые и лекарственные гепатиты, в его инструкцию внесли подробные указания о мерах предосторожности (11). Они включают биохимический анализ крови, который назначают всем больным (без исключения) до назначения препарата, а также на фоне его приема. Аналогичный анализ требуется и пациентам, получающим кломипрамин и имипрамин (13,14). Однако при назначении этих антидепрессантов биохимический анализ требуется только больным с уже имеющимися заболеваниями печени. Наконец, регулярные общие анализы крови, направленные на выявление агранулоцитоза и лейкопении, необходимы и при лечении мапротилином (12).

Очевидно, что потребность в проведении дополнительных анализов может существенно затруднить использование антидепрессантов. К счастью, это требуется только при использовании перечисленных препаратов. При назначении остальных антидепрессантов не нужно прибегать к дополнительным обследованиям. Однако их переносимость может ухудшаться из-за неблагоприятного влияния препаратов на нейроны. В результате формируются «нейрональные» побочные эффекты, которые, впрочем, не угрожают напрямую жизни больных и легко диагностируются по их жалобам.

Некоторые из нейрональных побочных эффектов обусловлены воздействием антидепрессанта на гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны, которые не снижают своей активности при формировании психических расстройств, являющихся показаниями для назначения антидепрессантов (2,15). Соответственно, такие фармакологические свойства можно обозначить как «внелечебные» (лишние, не имеющие отношения к лечебному процессу) побочные эффекты. Они лишь увеличивают количество нейрональных систем, которые страдают у больного. Чаще всего «внелечебные» побочные эффекты являются стойкими. Они могут наблюдаться в течение всего курса лечения, в частности тогда, когда антидепрессант блокирует возбуждающие рецепторы на гистаминовых и ацетилхолиновых нейронах (15).

Такой механизм действия, свойственный скорее нейролептикам, нежели антидепрессантам, приводит к резкому падению активности (торможению) указанных нервных клеток (↓Г и ↓А) (1,2). Причем нормальные гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны не могут восстановить свои функции, поскольку для этого нет эффективных компенсаторных механизмов. Соответственно, у больных появляются стойкие психические и соматические симптомы, которые серьезно затрудняют лечение (табл. 2).

Таблица 2. Основные «внелечебные» побочные эффекты антидепрессантов, связанные с блокадой возбуждающих рецепторов на гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов (1,2)

Характерны сонливость, утомляемость, ухудшение памяти и внимания. Появляются жалобы на сухость во рту, нарушения аккомодации и мочеиспускания, запоры, боли в глазах из-за роста внутриглазного давления, нарушения ритма сердца, повышение аппетита и прибавку веса.

Существует, однако, антидепрессант, у которого «внелечебные» побочные эффекты не носят стойкого характера. Этим препаратом является вортиоксетин. Он не тормозит гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны (за счет блокады возбуждающих рецепторов), а повышает их «тонус» за счет влияния на регуляторные рецепторы (16). С одной стороны это обеспечивает вортиоксетину уникальный характер «внелечебных» побочных эффектов. В частности, при приеме этого антидепрессанта могут наблюдаться возбуждение, гнев, «необычные» сновидения, бессонница (табл. 3).

Таблица 3. «Внелечебные» побочные эффекты вортиоксетина (16,17).

Характерны кетоацидоз, соматические жалобы на головокружение, зуд (включая генерализованный), потливость, приливы, тошноту, диарею, рвоту. С другой стороны, указанные побочные явления принципиально обратимы, поскольку у нейронов есть специальные механизмы, которые направлены на борьбу с излишней активизацией. Для этого они могут, например, снизить чувствительность своих регуляторных рецепторов (механизм, известный как саморегуляция). Поэтому «внелечебные» побочные эффекты вортиоксетина часто редуцируются самостоятельно в первые недели две недели лечения (16).

Переходя теперь к остальным антидепрессантам, укажем, что у подавляющего большинства из них вообще нет «внелечебных» побочных эффектов, которые увеличивают число пораженных нейрональных систем (2). Многие препараты не влияют на гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны. Более того, они повышают активность лишь тех нейронов (серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых), чей «тонус» снижается при психических расстройствах, являющихся показаниями для назначения антидепрессантов. Однако даже эта особенность не может избавить антидепрессанты от «нейрональных» побочных эффектов. Последние будут возникать из-за того, что в пределах любой пораженной системы нейронов снижается активность только части нервных клеток, а функции другой части не нарушаются. Антидепрессанты как активизируют «пораженные» нейроны и создают терапевтические эффекты, так и повышают «тонус» нормально функционирующих нервных клеток и вызывают побочные эффекты.

При этом переносимость антидепрессантов парадоксальным образом оказывается «заложником» их терапевтических свойств. Чем эффективнее препарат активизирует пораженные нейроны, тем больше он воздействует на аналогичные нервные клетки, которые все еще функционируют на должном уровне. Поэтому рассматриваемые побочные эффекты целесообразно обозначить как «паралечебные». Они проявляются беспокойством, неусидчивостью, бессонницей и тревогой (табл. 4).

Таблица 4. Основные «паралечебные» побочные эффекты антидепрессантов (15)

Представленные данные по токсическим и нейрональным побочным эффектам могут быть использованы для распределения антидепрессантов по семи категориям переносимости, где последняя, седьмая, является худшей, а первая – лучшей (табл. 5).

Таблица 5. Категории переносимости антидепрессантов с учетом токсических и нейрональных побочных эффектов.

Так, антидепрессанты из самой низкой VII категории (кломипрамин, имипрамин, мапротилин, агомелатин) обладают токсическими побочными эффектами, которые непосредственно угрожают жизни пациентов. Более того, при их назначении требуется дополнительное обследование больных. Проблемы с переносимостью остальных антидепрессантов обусловлены уже нейрональными побочными эффектами. Все они не носят фатального характера, и для их выявления обычно не требуется дополнительного обследования.

Нейрональные побочные эффекты делятся на «внелечебные» и «паралечебные». Первые, как о том уже указывалось выше, связаны с «дополнительным» нарушением функций гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов, которые не снижают своей активности при психических расстройствах, являющихся показаниями для назначения антидепрессантов. Соответственно, «внелечебные» побочные эффекты, расширяющие круг пораженных нейрональных систем, определяют принадлежность препаратов к более низким категориям переносимости (VI, V и IV). В частности, амитриптилин способствует стойкому снижению активности гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов и поэтому отнесен к VI категории переносимости. «Внелечебные» побочные эффекты у антидепрессантов, отнесенных к V категории, носят более ограниченный характер. Ведь пипофезин, тразодон, миансерин и миртазапин способствуют стойкому снижению активности только гистаминовых нейронов. К следующей – более высокой IV категории переносимости – отнесен вортиоксетин. Этот антидепрессант обладает способностью повышать активность гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов. Однако связанные с этим побочные эффекты зачастую обратимы.

К наиболее высоким I – III категориям переносимости отнесены антидепрессанты, которые воздействуют только на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны, которые страдают при психических расстройствах, являющихся показаниями для назначения препаратов. Для этих препаратов характерны «паралечебные» побочные эффекты, которые не увеличивают число пораженных нейрональных систем (табл. 5). Они возникают вследствие активизации части серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов, которые все еще сохраняют нормальный «тонус» (2). При этом выраженность «паралечебных» побочных эффектов зависит, в первую очередь, от способности антидепрессанта воздействовать на серотониновые и норадреналиновые нервные клетки, поскольку на дофаминовые все они действуют слабо (табл. 1).

Соответственно, к III категории переносимости отнесены антидепрессанты, которые одновременно эффективно активизируют серотониновые и норадреналиновые нейроны. Этими препаратами являются венлафаксин и дулоксетин (табл. 1 и 5). Первый их них в зависимости от дозы является ↑СН- или ↑СНд-антидепрессантом. Что же касается дулоксетина, то он обладает свойствами ↑СН-препарата. Во II категорию включены антидепрессанты, которые способствуют выраженной активизации только серотониновых или только норадреналиновых нейронов (табл. 1 и 5). К ним относятся все ↑С-антидепрессанты (сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин), а также ↑сНд-антидепрессант – милнаципран. Наконец, самой высокой I категорией переносимости обладают препараты, которые не способны на сильную активизацию серотониновых, норадреналиновых нейронов (табл. 1 и 5). Это два ↑снд-антидепрессанта – пирлиндол и моклобемид.

В заключении следует указать, что представленная классификация антидепрессантов по переносимости не претендует на всеобъемлющий характер. Однако она дает ясные критерии для оценки основных побочных эффектов, которые позволяют сопоставлять различные препараты между собой. Представляется, что это особенно значимо в ситуации, когда отсутствуют какие-либо четкие рекомендации по учету побочных эффектов при назначении антидепрессантов. Например, в настоящее время в различных публикациях и инструкциях используется обобщенная формула. Антидепрессант предлагается использовать «только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациентов» (11). Но результаты такой «тщательной оценки», как правило, оказываются в пользу назначения препарата.

В частности, об агомелатине пишут, что если соблюдены все требования инструкции по назначению антидепрессанта, то риск развития лекарственного гепатита становится минимальным (19). При этом уникальный механизм действия, приписываемый агомелатину, позволяет заявить, что пользы от назначения антидепрессанта значительно больше, нежели определенных неудобств, которые связаны с его гепатотоксичностью (19). Между тем, вся уникальность механизма действия агомелатина сводится к возможности влияния на нейроны супрахиазмального ядра, нейромедиатором которых является мелатонин. А данный эффект вовсе не требуется для лечения депрессий, поскольку компенсировать дефицит мелатониновой активности может любой антидепрессант, активизирующий серотониновые и норадреналиновые нейроны (20).

Представленные рекомендации по «тщательной оценке» вовсе не являются единственным примером легковесных суждений относительно переносимости антидепрессантов. Некоторые авторы считают, что побочные эффекты слабо связаны с механизмом действия препаратов. Утверждается, что побочные эффекты носят неспецифический, вероятностный характер и потому почти непредсказуемы (18). Другие авторы хотя бы ищут причины формирования побочных эффектов для того, чтобы учесть их при назначении антидепрессантов. К сожалению, эти причины они находят не в механизмах действия препаратов, а в особенностях депрессий, общественном мнении или психологии больного.

Так, сообщается, что даже при применении любых «наиболее легко переносимых препаратов у 80% больных с легкими и умеренно выраженными депрессиями» (21), отмечаются разнородные неблагоприятные явления. Чаще всего они встречаются при дистимии, первых депрессивных состояниях, с тревогой и соматическими симптомами (21, 22), у лиц старше 45 лет, с высоким дефицитом массы тела (22), отрицательными реакции на плацебо в анамнезе (23). Сообщается, что плохая переносимость антидепрессантов связана с высокими требованиями пациентов к качеству жизни (24), их беспокойством по поводу социальной дезадаптации (25). Свой вклад в проблему вносит также изначально негативное отношение к психиатрии со стороны общественного мнения, малая информированность больного о собственной болезни и рекомендуемой врачом терапии, неудовлетворительным опытом предыдущего лечения и т.д. (22, 26).

Умозрительность таких построений очевидна. Для их опровержения достаточно сказать, что побочные эффекты лекарств, согласно определению ВОЗ, вызываются их фармакологическими свойствами (37). Трудно представить, чтобы торможение гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов возникало из-за высоких требований пациента к качеству жизни, чрезмерная активизация серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов из-за негативного отношения к психиатрии со стороны общественного мнения, а лекарственный гепатит из-за беспокойства по поводу социальной дезадаптации.

Таким образом, представленная классификация антидепрессантов по категориям переносимости позволяет вернуть изучение побочных эффектов в русло биологической психиатрии. К тому же, данную классификацию легко использовать в практической медицине. В частности, чем ниже категория переносимости антидепрессанта, тем больше потребность в специальном обосновании для его назначения (эффективность, положительный опыт лечения в прошлом, желание больного и т.д.). В свою очередь, появление такого развернутого обоснования в истории болезни позволит избежать многих проблем (психологических, социальных и иных), возникающих в процессе лечения между врачом его пациентом.

С помощью представленной классификации легко решить вопрос о выборе наиболее эффективного и переносимого антидепрессанта. Для этого требуется лишь сопоставить категории переносимости у наиболее эффективных препаратов: амитриптилина (ТцА), имипрамина (ТцА) и венлафаксина (СИОЗСН) (5). Первый из них (амитриптилин) относится к VI категории переносимости (табл. 5). Побочные эффекты второго антидепрессанта (имипрамин) еще серьезнее. Этот препарат относится к VII категории переносимости. Что же касается венлафаксина, то побочные эффекты у этого антидепрессанта гораздо слабее, и этот препарат относится к III категории переносимости. Таким образом, венлафаксин при его использовании в высоких дозах является самым эффективным и переносимым препаратом при лечении депрессий.

Венлафаксин хорошо известен в нашей стране под торговым наименованием Велаксин (Эгис). Этот препарат изучен в ведущих научных организациях, осуществляющих передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (28,29). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (30), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (31). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (32).

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://www.youtube.com/watch?v=SwtO_bC_838&t=11s

Список литературы

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России. Контактная информация – dmyu2001@mail.ru

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

1 Вероятно, существуют и побочные эффекты, обусловленные излишней активизацией мелатониновых нервных клеток. Однако они пока не описаны даже в инструкции агомелатина – мелатонинэргического препарата, который оказывает на них прямое воздействие (11).

2 Теоретически, «паралечебные» побочные эффекты могут наблюдаться даже на фоне «внелечебных». Ведь любые антидепрессанты в разной степени активизируют серотониновые, норадреналиновые или дофаминовые нейроны. Однако у препаратов доминируют «внелечебные» побочные эффекты, хотя бы потому, что чаще всего носят стойкий характер. В то же время «паралечебные» побочные эффекты всегда обратимы. К тому же далеко не все антидепрессанты, обладающие, «внелечебными» побочными эффектами способны на серьезную активизацию серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов.

Источник

Новый способ определения наиболее эффективного антидепрессанта связан с сопоставлением механизма действия препарата и активности нейронов мозга при депрессии.

Резюме

Доказательная медицина не смогла представить убедительных доказательств того, что антидепрессанты различаются по своей эффективности при лечении депрессий. Поэтому ученые основывают свои суждения об эффективности препаратов на «личном опыте». Существует и другой способ определения наиболее эффективного антидепрессанта. Для этого надо сопоставить данные об активности нейронов при депрессии и способность антидепрессантов воздействовать на эти нейроны. Такое сопоставление свидетельствует о том, что наиболее эффективными антидепрессантами являются амитриптилин, имипрамин и венлафаксин (в высоких суточных дозах). Но лишь венлафаксин используется в нашей стране в терапевтических дозах. Поэтому венлафаксин является самым эффективным антидепрессантом.

Упорные попытки фармацевтических компаний с помощью доказательной медицины подтвердить, что именно их антидепрессант является самым эффективным при лечении депрессий, до сих пор не имеют успеха. С этим согласны не только отдельные критики таких исследований, но и большие коллективы ученых, составляющих рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств. Во всяком случае, они исходят из того, что данные доказательной медицины свидетельствуют о сопоставимой активности антидепрессантов при лечении депрессий (1, 2, 3). Поэтому для определения наиболее эффективных препаратов ученые прибегают к накопленному при лечении больных «личному опыту» (4), который всегда носит субъективный характер. Данный способ определения наиболее эффективных антидепрессантов уязвим для критики. Альтернативой «личному опыту» является сопоставление механизмов формирования депрессий (патогенез) и лечебных свойств препаратов.

Известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 1).

Таблица 1. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5, 6, 7).

Главные из этих симптомов, отражающие ухудшение (снижение) настроения (3, 6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, все депрессии могут быть разделены на три класса. Первый из них включает ↓НД-депрессии. Они протекают с ослаблением положительных эмоций. Второй вариант охватывает ↓СН-депрессии. Для них характерно усилением отрицательных эмоций. Наконец, третий – включает ↓СНД-депрессии. Они сопровождаются как ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций. При всех трех указанных вариантах депрессий могут наблюдаться явления психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматические симптомы (↓СНД или ↓СНМ). Из представленных данных следует, что для успешного лечения любой депрессии требуется повысить активность, прежде всего, норадреналиновых, дофаминовых и серотониновых нейронов (↑СНД). Соответственно, именно так должны действовать наиболее эффективные антидепрессанты. Иными словами, они должны быть ↑СНД-препаратами.

Для повышения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов у антидепрессантов есть всего три механизма. Они могут быть ингибиторами обратного захвата (ИОЗ) нейромедиаторов, средствами, влияющими на регуляторные рецепторы (СВРР) или препаратами, обратимо ингибирующими моноаминоксидазу типа «А» (ОИМАО-А) (табл. 2).

Таблица 2. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (4, 5, 6, 8).

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности,

Впрочем, подавляющее большинство антидепрессантов, использующихся в России, относятся к ИОЗ (табл. 2). Именно это фармакологическое свойство определяет способность активизировать нейроны у 66,7% препаратов, относящихся к трициклическим (ТцА) и четырехциклическим (ЧцА) антидепрессантам, а также к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Еще три препарата (14,3%) совмещают свойства ИОЗ и СВРР. Таким смешанным механизмом действия обладают тразодон (серотонин модулирующий антидепрессант – СмА), милнаципран (СИОЗСН) и вортиоксетин (мультимодальный антидепрессант – МмА).

Аналогичная ситуация наблюдается и во всем мире. Большинство антидепрессантов являются ИОЗ. Например, в США к ним относятся 8 из 10 чаще всего назначаемых препаратов (дулоксетин, дезвенлафаксин, циталопрам, сетралин, флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин) (9). Еще один – вилазодон – совмещает свойство ИОЗ с другим механизмом действия. В некоторых странах (например, в США) репутация ИОЗ столь высока, что стараются вообще не регистрировать антидепрессанты, которые не обладают таким механизмом действия (10).

ИОЗ не только пропускают на рынок медицинских услуг в приоритетном порядке, но и считают их неким «эталоном». Ведь их механизм действия оставляет нейромедиаторы (серотонин, норадреналин или дофамин) там, где они обычно реализуют свои эффекты – «между» нейронами в т.н. «межсинаптической щели» (5). В результате серотонин, норадреналин или дофамин действуют на нервные клетки более продолжительное время, и нейроны активизируются сильнее, чем обычно. Важно также, что данный механизм действия носит вполне обратимый характер, поскольку не способствует созданию новых нейромедиаторов (их синтезу) и не угнетает их распад (метаболизм). А это очень важно для безопасности лечения.

Но не все антидепрессанты является сильными ИОЗ (4, 5). У некоторых препаратов этот механизм действия гораздо менее выражен (табл. 2). Так, пипофезин (ТцА), который показан только при легких и умеренных депрессиях (11), вероятнее всего, умеренно активизирует серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Тразодон (СмА) и вортиоксетин (МмА) являются ИОЗ серотонина (табл. 2). Но этот механизм действия выражен у них слабее в сравнении с СИОЗС (4, 12).

Антидепрессанты могут быть сильными ИОЗ только в отношении серотонина (СИОЗС: сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, ТцА: кломипрамин), норадреналина (ЧцА: мапротилин; СИОЗСН: милнаципран) или обоих этих нейромедиаторов (ТцА: амитриптилин, имипрамин; СИОЗСН: венлафаксин и дулоксетин) (4, 5, 13, 14). В отношении дофамина все современные препараты являются лишь слабыми ИОЗ (ТцА: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин; СИОЗСН: венлафаксин в высоких суточных дозах), или же вовсе не действуют на обмен этого нейромедиатора (4, 5, 6, 13, 14). К тому же у некоторых ИОЗ возможность влияния на разные нервные клетки зависит от дозы (7).

Так, венлафаксин (СИОЗСН), особенно в низких суточных дозах (75-150 мг), является скорее ИОЗ серотонина и влияет на серотониновые нейроны. В то же время, у него есть активный метаболит дезвенлафаксин. Это вещество за рубежом само по себе является антидепрессантом, и его свойства отличаются от венлафаксина. Дезвенлафаксин является мощным ИОЗ серотонина и норадреналина, а в высоких дозах является слабым ИОЗ дофамина. Считается, что количество дезвенлафаксина составляет половину от назначенной суточной дозы венлафаксина. При увеличении дозировки последнего, растет и концентрация в крови его активного метаболита. Соответственно, венлафаксин, назначаемый в дозе 150-225 мг/сут., за счет дезвенлафаксина превращается в ИОЗ серотонина и норадреналина. В результате он эффективно активизирует серотониновые и норадреналиновые нейроны (табл. 2). Если суточную дозу повышать и далее, то венлафаксин (вместе с дезвенлафаксином) приобретет свойства ИОЗ дофамина. Тогда препарат будет активизировать не только серотониновые и норадреналиновые нейроны, но и дофаминовые, хотя и гораздо слабее (табл. 2).

Переходя теперь к СВРР (миансерин – ЧцА, миртазапин – норадреналиновый и селективный серотониновый антидепрессант – НаССА, агомелатин – мелатонинэргический антидепрессант) укажем на причину, из-за которой они проигрывают, по крайней мере, сильным ИОЗ в эффективности воздействия на нейроны (табл. 2). С помощью РР осуществляется не возбуждение нервных клеток, а скорее «точная настройка» их «тонуса» (5, 8, 15). Поэтому «чистые» СВРР достаточно редко встречаются среди антидепрессантов.

Зато существует много ИОЗ, у которых влияние на РР является дополнительным механизм действия. Но из-за его относительной слабости о нем даже не упоминают в инструкциях препаратов (16, 17, 18). Например, милнаципран (СИОЗСН) относится к ИОЗ серотонина и норадреналина (16). Это свойство дает антидепрессанту возможность эффективно активизировать норадреналиновые нейроны и слабее – серотониновые (6). В то же время милнаципран за счет влияния на РР способствует умеренному повышению «тонуса» дофаминовых нервных клеток (19). Однако об этом свойстве не упоминается в инструкции препарата. И лишь у некоторых ИОЗ о влиянии на РР все же говорится в руководствах по медицинскому применению антидепрессантов. Эта особенность характерна для тразодона (СмА) и вортиоксетина (МмА) (5, 8, 20). Оба антидепрессанта являются ИОЗ серотонина. Это свойство позволяет им умеренно активизировать серотониновые нейроны (табл. 2). А за счет влияния на РР они немного повышают «тонус» норадреналиновых и дофаминовых нервных клеток.

Наконец, еще два препарата (ОИМАО-А: пирлиндол и моклобемид) для активизации нейронов угнетают (ингибируют) работу фермента – моноаминоксидазы, который разрушает нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин) (5, 20, 21, 22, 23), как внутри нейронов, так и вне их – в межсинаптической щели. Казалось бы, этот механизм действия должен быть очень сильным, ведь в результате повышается количество серотонина, норадреналина и дофамина как внутри нейрона, так и вне него. Однако такой эффект характерен, прежде всего, для т.н. необратимых ингибиторов моноаминоксидазы, которые образуют с этим ферментом стойкие химические связи (24). После этого он уже не может выполнять свои функции и распадается, а вместо него организм вынужден синтезировать новый фермент, на что обычно уходит около двух недель. В результате необратимые ингибиторы моноаминоксидазы действительно является высокоактивными антидепрессантами. Однако в силу высокой эффективности механизма действия они плохо переносятся, могут быть даже тосксичными, и их использование в нашей стране практически прекратилось.

Иная картина наблюдается в случае пирлиндола и моклобемида (20, 22). Влияние этих препаратов на фермент носит обратимый характер (ОИМАО). Дело в том, что их связь с ферментом лишь относительно стабильна. Ее постепенное исчезновение приводит к высвобождению моноаминоксидазы, причем сам фермент остается неповреждённым (24). Кроме того, пирлиндол и моклобемид селективно угнетают активность только один из типов моноаминоксидахы – «А» (ОИМАО-А), тогда как другой тип «В» продолжает работать почти с прежней силой. Все эти особенности значительно снижают эффективность ОИМАО-А, из-за чего рассматриваемый механизм действия встречается гораздо реже, чем ИОЗ (табл. 2). В то же время указанные особенности делают ОИМАО-А более переносимыми препаратами, которые слабо активизируют серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны.

Представленные особенности механизмов действия антидепрессантов можно представить в виде буквенной формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые он действует (↑с, ↑н, ↑н, ↑м). Причем в случае выраженной активизации нервной клетки можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д, ↑М), а при слабой – строчную (↑с, ↑н, ↑д, ↑м). Получается индивидуальная «формула» механизма действия антидепрессанта (далее просто «формула»), которая гораздо точнее названия группы отражает его фармакологическую активность.

Такие «формулы» свидетельствуют о существовании препаратов «тройного» действия. К ним относятся:

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

Представленные данные позволяют легко определить, что самыми эффективными будут являться антидепрессанты «тройного» действия, чья формула содержит наибольшее число прописных букв. Это ↑СНд-антидепрессанты, активно влияющие на серотониновые и норадреналиновые нейроны и слабее на дофаминовые: амитриптилин (ТцА), имипрамин (ТцА), венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Этот набор фармакологических свойств позволяет им влиять на все три варианта депрессий (↓НД с ослаблением положительных эмоций; ↓СН с усилением отрицательных эмоций; ↓СНД-депрессии с ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций), которые могут сопровождаться явлениями психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматическими симптомами (↓СНД или ↓СНМ).

Представленный очень короткий список наиболее эффективных антидепрессантов хорошо соотносится с «личным опытом» зарубежных экспертов, создающих рекомендации. Выше уже упоминалось, что наиболее мощными препаратами там признаются ТцА и СИОЗСН (4). В некоторых рекомендациях есть и более точные указания. Там сообщается, что наряду с ТцА самым эффективным является только один СИОЗСН – венлафаксин (3). Но всегда эксперты оговариваются, что не могут представить какие-либо объективные доказательства своей точки зрения. Остается только пожалеть, что они не захотели обратиться к особенностям формирования симптомов депрессии и механизму действия антидепрессантов. Если учитывать соотношения между ними, то «личный опыт» экспертов становится вполне понятным и даже «общественным».

Проведенный анализ ставит в исключительное положение венлафаксин, особенно в нашей стране. Хорошо известно, что в России ТцА (амитриптилин и имипрамин) назначаются очень «экономно» в низких дозах, которые, как правило, меньше терапевтических (25, 26). Это связано с выраженными побочными эффектами, свойственными амитриптилину и имипрамину. Между тем любой препарат, включая ТцА, при его назначении в дозах, не достигающих терапевтического диапазона, теряет свою эффективность. В результате в нашей стране лишь венлафаксин может претендовать на роль самого эффективного антидепрессанта. И этот препарат широко используется и в нашей стране в виде Велаксина (Эгис). Его рекомендовали ведущие научные организации, осуществляющие передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (27, 28). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (29), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (30). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (31). Остается рекомендовать как можно шире использовать этот антидепрессант при лечении депрессий.

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://youtu.be/C4J_SaQb1uw

Список литературы.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

Источник