Двойная дезагрегантная терапия что это

Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях

Рассмотрена доказательная база применения новых антиагрегантов, в частности тикагрелора, при ведении пациентов с острым коронарным синдромом, после процедуры аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства. Представлен алгоритм выбор

The evidence base of application of new antiplatelet agents, such as ticagrelor in the management of patients with acute coronary syndrome after coronary artery bypass procedures and percutaneous coronary intervention is considered. The algorithm of selection antiplatelet therapy.

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел*, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан*, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

Источник

Несмотря на достаточно широкое применение двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) в медицинской практике, оптимальная длительность ее после установки коронарных стентов с лекарственным покрытием остается спорным вопросом. Ученые провели метаанализ по указанной проблеме, просуммировав данные клинических исходов при более длительной и более короткой ДАТ после стентирования.

Методы
Данные были взяты и проанализированы из медицинских баз MEDLINE и EMBASE с 1996 г по 27 марта 2015 г включительно. Из них были отобраны рандомизированные контролируемые исследования по применению ДАТ различной длительности. Два независимых друг от друга эксперта отбирали необходимые исследования, сравнивали данные различных популяций, исходы лечения, предвзятость исследования.

Результаты
Среди 1010 статей по теме для анализа изначально выбрано 9 исследований с включением в общей сложности 29 531 пациентов. Данные были полными для 28 808 пациентов. Ученые продемонстрировали со средней степенью доказательности, что более длительная ДАТ снижает риск развития инфаркта миокарда (отношение рисков[ОР], 0.73 [95% доверительный интервал ДИ, 0.58 до 0.92]), однако повышение общей смертности (ОР, 1.19 [ДИ, 1.04 до 1.36]). Также с высокой степенью доказательности были получены данные относительно повышения риска развития обширных кровотечений при более длительной ДАТ в сравнении с менее длительной (ОР, 1.63 [ДИ, 1.34 to 1.99]).

Однако ученые подчеркивают, что в метаанализе имеются ограничения, в частности неточность в связи терапии с исходами заболевания (например, инфарктом миокарда), риск предвзятости в отношении ДАТ вследствие неслепых исследований, коими являлись 7 из 9, различие в установленных коронарных стентах (первого и второго поколения). Также в некоторых случаях было отмечено внепротокольное применение ДАТ.

Заключение
Согласно метаанализу данных из 9 исследований, более продолжительное применение ДАТ связано с приблизительно 8-кратным уменьшением заболеваемости инфарктом миокарда на 1000 пролеченных пациентов в год, однако с 6-кратным увеличением риска развития обширных кровотечений, в сравнении с более короткой ДАТ. Ориентируясь на эти данные, специалисту необходимо взвесить риск и пользу от ДАТ, а также, возможно, обсудить ее с пациентом.

Frederick A. Spencer; Manya Prasad; Per O. Vandvik. Longer Versus Shorter Duration Dual-Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stent Placement: A Systematic Review and Meta-analysis.. Ann Intern Med. May 2015FIRST

Источник

Досрочное прекращение приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома: клинические последствия и современные подходы к решению проблемы

Достигнутое улучшение прогноза больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), обусловлено более частым достижением реперфузии миокарда, в первую очередь за счет механической реваскуляризации, а также длительного применения оптимальной лекарственной терапии (ОЛТ). Так, результаты относительно недавно выполненных исследований свидетельствовали о том, что смертность в течение 1 мес после развития ОКС составляет 4,6% [1, 2], а в ходе выполнения крупного исследования TRITON-TIMI 38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) [3] смертность в течение 15 мес наблюдения при использовании современной тактики лечения составляла лишь 3,1%.

Результаты рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о том, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), β-блокаторов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и тиенопиридиновых антиагрегантов приводит к статистически значимому улучшению прогноза больных, перенесших ОКС- Однако частота использования таких препаратов в реальной клинической практике отличается от оптимальной- Результаты анализа данных регистра SAMI (Secondary prevention after Acute Myocardial Infarction) свидетельствуют о том, что при выписке из стационара больных, перенесших ОКС, частота назначения АСК, β-блокаторов, статинов, блокаторов РААС и тиенопиридиновых антиагрегантов составляет 89, 90, 84, 81 и 70% соответственно [4]- Через 1 год после выписки частота применения препаратов, относящихся к указанным классам, снижалась.

Роль блокаторов рецепторов P2Y₁₂ в лечении больных, перенесших острый коронарный синдром

Тромбоциты: играют важную роль в патогенезе ОКС [7]. Наиболее тяжелые последствия недостаточно высокой эффективности приема антиагрегантов могут быть именно у больных с ОКС и особенно в ранние сроки после выполнения первичных чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА), поскольку подавление повышенной активации тромбоцитов в таких случаях особенно важно [8]. Аденозиндифосфат (АДФ), основной вторичный агонист, который выделяется из плотных гранул тромбоцитов после активации первичными агонистами, взаимодействует с рецепторами P2Y₁₂ и играет центральную роль в устойчивой активации тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, которая приводит к образованию стабильных тромбов, содержащих большое количество тромбоцитов в месте повреждения сосудистой стенки [9]. Следовательно, прием ингибиторов P2Y₁₂ остается основным компонентом антиагрегантной терапии при лечении больных с ОКС и при выполнении ЧВКА [10].

Результаты нескольких крупных рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о статистически значимом снижении частоты развития осложнений у широкого круга больных с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12]. В соответствии с современными клиническими рекомендациями считается обоснованным длительное (в течение не менее 12 мес) применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелом 15. В связи с этим особый интерес представляет изучение последствий преждевременного прекращения приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного ОКС. Были получены данные о статистически значимом увеличении риска развития ИМ и смерти после прекращения сочетанного приема АСК и клопидогрела в ранние сроки после выписки из стационара больных, перенесших ОКС [16]. Однако до недавнего времени отсутствовали данные о риске несоблюдения предписанного режима приема клопидогрела в более отдаленные сроки после перенесенного ИМ. Тем не менее имеющиеся данные о применении статинов свидетельствовали о достаточно частом несоблюдении предписанного режима терапии, что сопровождалось неблагоприятным влиянием на клинические исходы [17].

Причины преждевременного прекращения приема клопидогрела

Преждевременное прекращение приема клопидогрела может быть обусловлено несколькими причинами. В ходе анализа данных о больных, включенных в регистр PREMIER(Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Events and Recovery) [19], были выявлены такие факторы преждевременного прекращения приема тиенопиридиновых антиагрегантов, как пожилой возраст, отсутствие оконченного среднего образования, несостояние в браке, неполучение соответствующих инструкций при выписке из стационара, неучастие в программе реабилитации для кардиологических больных, ранее диагностированные сердечно-сосудистые заболевания или анемия, отказ от медицинской помощи из- за невозможности оплачивать ее.

Следует напомнить, что двухкомпонентная антиагрегантная терапия сопровождается увеличением риска развития кровотечений. Прием клопидогрела может сопровождаться менее высоким риском развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта по сравнению с приемом АСК [20]. Однако при достаточно длительном (до 28 дней) сочетанном применении клопидогрела и АСК в ходе выполнения рандомизированных исследований отмечалось абсолютное увеличение на 0,4-1,0% риска развития тяжелых кровотечений по сравнению с изолированным приемом АСК [20].

Следует помнить о том, что антиагрегантная терапия может быть прекращена по рекомендации лечащего врача, стоматолога или других специалистов на основании ошибочного мнения о чрезмерно высоком риске развития кровотечения при выполнении у больного инвазивных или хирургических вмешательств. К сожалению, многие больные получают инструкции по прекращению «разжижающих кровь препаратов» до выполнения подобных вмешательств в отсутствие тщательной оценки необходимости такой терапии и без разграничения риска развития кровотечения при использовании варфарина и антиагрегантов. Многие такие вмешательства (например, хирургические операции с малым объемом вмешательства, профессиональная гигиеническая чистка зубов или экстракция зуба) может выполняться на фоне терапии антиагрегантами в отсутствие увеличения риска кровотечения или лишь с небольшим увеличением такого риска. Кроме того, в некоторых случаях выполнение вмешательств может быть отложено до завершения определенного срока применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Несмотря на устойчивое мнение части стоматологов о возможности увеличения продолжительности кровотечения в период выполнения инвазивных стоматологических вмешательств у больных, применяющих антиагреганты, результаты проспективного исследования свидетельствуют об отсутствии различий по выраженности послеоперационного кровотечения после экстирпации одного зуба у больных, рандомизированных в группу АСК или плацебо [21]. И хотя нет результатов специально организованных исследований по оценке безопасности стоматологических вмешательств у больных, принимающих тиенопиридиновые антиагреганты (как изолированно, так и в сочетании с АСК), не описаны и подтвержденные случаи развития клинически значимого кровотечения после стоматологических вмешательств, включая экстирпацию нескольких зубов, которые обусловлены применением антиагрегантов. Считается, что выраженность и частота развития кровотечений из ротовой полости может быть существенно уменьшена с помощью местных средств, применяемых в ходе стоматологического вмешательства (например, использование абсорбирующейся желатиновой губки или наложение швов), вероятность возобновления кровотечения после формирования начального сгустка невелика. Следовательно, показания к временному прекращению приема антиагрегантов при выполнении стоматологических вмешательств либо ограничены, либо вовсе отсутствуют [22].

Относительно высокая стоимость препарата (примерно 4 долл. США в день) также указывалась как одна из причин прекращения приема клопидогрела [24]. Доступность эффективных и менее дорогих генерических препаратов клопидогрела должна способствовать преодолению такого ограничения в соблюдении предписанного режима терапии. Однако для того чтобы такая терапия была эффективной и безопасной, необходимо выполнение определенных условий.

Условия эффективного безопасного использования генерических препаратов клопидогрела

Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [25]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [26].

Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [27]. В соответствии с существующими правилами, для подтверждения безопасности и эффективности применения дженериков достаточно подтверждение их биоэквивалентности [28]. Впервые такой порядок одобрения применения дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [29]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения максимальной концентрации, а также под площади кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.

Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения в том, что биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов обеспечивает эквивалентность терапевтического эффекта, т.е. влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов 32. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [33].

В то же время результаты метаанализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивали влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [34]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [35, 36].

В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной показано довольно широкому кругу больных (острый коронарный синдром как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием) [37, 38]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим представляется обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.

Проведено несколько исследований по сравнительной оценке эффективности применения генерических препаратов клопидогрела. В том числе нами было выполнено открытое проспективное рандомизирвоанное клиническое исследование по сравнительной оценке влияния приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов [39]. Продолжительность наблюдения составляла 7 дней. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в отделение в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В.Склифосовского с диагнозом острый коронарный синдром (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях. Эффективность терапии оценивали по основному показателю различия между группами по степени подавления агрегации тромбоцитов через 6 и 24 ч после приема нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг, а также через 7 дней приема клопидогрела по 75 мг/сут. Кроме того, оценивали частоту развития таких неблагоприятных исходов, как развитие ИМ, тромбоза стентов и любого кровотечения.

После первичного обследования больных рандомизированно распределяли в группу приема Лопирела и группу приема оригинального клопидогрела. До выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) в обеих группах больные принимали исследуемый препарат в дозе 600 мг (нагрузочная доза), а затем продолжали прием в поддерживающей дозе 75 мг 1 раз в сутки. Другие лекарственные препараты применялись в соответствии с современными рекомендациями. Все больные принимали АСК (нагрузочная доза 125-250 мг на догоспитальном этапе, затем поддерживающая доза 100 мг 1 раз в сутки), гепарин (внутривенно болюсно по 4000 Ед на догоспитальном этапе и в ходе выполнения ЧВКА до 10 000 Ед). Кроме того, больные по показаниям принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы, антагонисты кальция и статины.

Агрегация тромбоцитов определялась методом светопропускания на аппарате «Биола-220LА» до приема исследуемого препарата, через 6 и 24 ч после приема, а затем через 7 сут после рандомизации. В качестве индуктора агрегации использовался раствор АДФ в концентрации 20 мкмоль/л.

В группу Лопирела и группу оригинального клопидогрела было включено 16 и 14 больных соответственно.

Все различия агрегации тромбоцитов между группами через 6 и 24 ч, а также 7 сут после приема исследуемого препарата не достигали статистической значимости; p>0,05 для всех показателей.

Устойчивость к действию клопидогрела в каждой группе отмечалась у одного больного. В ходе наблюдения не было случаев развития повторного ИМ и любого кровотечения. В группе оригинального клопидогрела замечен один случай развития тромбоза стента на 6-е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось проведение экстренного повторного ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 сут после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7% соответственно). И хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.

Таким образом, в ходе выполненного нами исследования не было выявлено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме оригинального клопидогрела и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполняли ЧВКА.

Сходные данные были получены и болгарскими исследователями из Национальной кардиологической клиники в ходе выполнения исследования, включавшего 50 больных c ишемической болезнью сердца, у которых предполагалось выполнение вмешательства на коронарных артериях [40]. Для оценки агрегации тромбоцитов использовали метод импедансной агрегометрии (агрегометр Multiplate, Dynabyte GmbH, Мюнхен, Германия). В качестве индуктора агрегации также использовался раствор АДФ. До вмешательства на коронарных артериях больные принимали нагрузочную дозу клопидогрела (Плавикс или Лопирел) 300 мг, а в последующем поддерживающую дозу 75 мг/сут. Применение Лопирела сопровождалось подавлением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 43% через 14 часов после приема первой дозы, а через 5 и 30 суток степень подавления агрегации достигала 72 и 70% соответственно. Авторы не отметили статистически значимых различий между группой Лопирела и оригинального клопидогрела по степени подавления агрегации тромбоцитов (рис. 2).

Таким образом, результаты обоих исследований свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий в антиагрегантном действии оригинального клопидогрела и Лопирела. Различия в результатах исследований по степени подавления агрегации тромбоцитов могли быть обусловлены особенностями включенных в исследование больных, а также особенностями применяемого метода оценки агрегации.

Заключение

В настоящее время подтверждение терапевтической эквивалентности оригинального и генерического клопидогрела в течение первых суток после развития ОКС становится менее актуальной, поскольку в клинических рекомендациях применение более современных блокаторов рецепторов P2Y₁₂ тикагрелора или прасугрела в ранние сроки после развития ОКС считается предпочтительным из-за возможности более быстрого и стабильного подавления активации тромбоцитов. Что касается длительной терапии, в ближайшие годы использование клопидогрела в составе двухкомпонентной антиагрегантной терапии, по-видимому, останется «золотым стандартом» антиагрегантной терапии. В связи с этим сохранится потребность в широком использовании генерических препаратов клопидогрела с доказанной эффективностью у широкого круга больных, что, в свою очередь, позволит увеличить степень соблюдения предписанного режима терапии.

Источник