Дюфастон для беременных для чего назначают на ранних сроках беременности
Дюфастон при беременности на ранних сроках: инструкция по применению
Одной из самых актуальных проблем является проблема невынашивания беременности. Причины невынашивания многочисленны и разнообразны, но наиболее частой причиной является недостаточное образование прогестерона желтым телом.
Дюфастон: применение
В настоящее время в Российской Федерации для лечения угрозы прерывания и сохранения беременности применяются такие медицинские препараты, как микронизированный прогестерон Утрожестан и дидрогестерон – Дюфастон, аналог природного прогестерона растительного происхождения.
Назначаемый препарат Дюфастон при беременности безопасен как для плода, так и для матери. Безопасность Дюфастона доказана не только в клинических исследованиях, но и в реальной медицинской практике, где он широко применяется уже на протяжении многих лет.
Роль прогестерона при беременности
Прогестерон – (лат. pro – для, gestation – беременность) ключевой стероидный гормон, необходимый для подготовки к беременности как для поддержания менструального цикла, так и для поддержания самой беременности. Относительная или абсолютная недостаточность прогестерона приводит к нарушению репродуктивной функции или менструального цикла. Дефицит прогестерона можно устранить с помощью экзогенных прогестагенов. В настоящее время они используются для лечения различных гинекологических патологий, например, бесплодия, угрозы выкидыша или привычного невынашивания.
Во время беременности прогестерон защищает плод, который является чужеродным для организма матери, от иммунологического отторжения, подавляет сократительную активность миометрия путем снижения чувствительности миометрия к стимулированию окситоцином, а также готовит эндометрий к имплантации.
Дюфастон: показания к применению
Как принимать Дюфастон при беременности
Дюфастон выпускается в таблетированной форме. Таблетки применяют внутрь (перорально). Режим дозирования подбирается индивидуально в зависимости от характера и степени тяжести заболевания.
Бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы: по 10 мг в день с 14 по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение как минимум шести следующих друг за другом циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описанной при привычном выкидыше (по 10 мг 2 раза в день).
Угрожающий аборт: 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 часов до исчезновения симптомов.
Привычный выкидыш: по 10 мг 2 раза в день до 20 недели беременности, с постепенным снижением дозы.
Дюфастон при беременности принимают только по назначению лечащего врача. Дозировка и длительность препарата определяется строго индивидуально в каждом конкретном случае.
До какого срока принимают Дюфастон при беременности?
Снижение дозы Дюфастона. Начинать отмену Дюфастона при беременности необходимо постепенно, незначительно снижая дозировку препарата. Количество таблеток уменьшается по ½-1 в пять-семь дней.
Продолжительность отмены препарата и дозы должны быть скорректированы врачом с учетом состояния беременной женщины.
Противопоказания
С осторожностью Дюфастон следует применять при состояниях, ранее появившихся или обострившихся во время предшествующей беременности или предыдущего приема гормонов: герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд.
Побочное действие
Наиболее часто встречается: головная боль, тошнота, болезненность/чувствительность молочных желез.
Может вызывать легкую сонливость, и/или головокружение, особенно в первые часы приема, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством, но в целом хорошо переносится женщинами.
Безопасность препарата Дюфастон при беременности
Дюфастон НЕ обладает андрогенными или эстрогенными свойствами. В отличие от ряда других гестагенов, он не вызывает маскулинизацию половых органов плода женского пола и феминизацию половых органов плода мужского пола. То есть страх того, что при применении Дюфастона у плода женского пола появятся первичные и вторичные половые признаки мужского пола и наоборот, беспочвенны.
Дюфастон крайне редко приводит к прибавке массы тела, не приводит к себореи, огрубению голоса, появлению прыщей (акне) и гирсутизма (избыточного роста волос на теле и лице) у женщин, существенно не влияет на свертываемость крови.
Поддержание успешной беременности: роль препарата Дюфастон
A.R. Genazzani, J. Szekeres-Bartho, M.Y. El-Zibdeh
Международный Бюллетень: Акушерство и Гинекология, №1, 2003
Роль дидрогестерона (Дюфастон®) в поддержании успешной беременности в числе других тем обсуждалась на 10-ом Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии в г. Вроцлав (Польша).
Делегатам был представлен доклад о роли иммунной системы при беременности и, в частности, об увеличении количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона или его аналога Дюфастона лимфоциты вырабатывают белок под названием прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ).
В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т-хелперных клеток II типа (Тh2), способствующих нормальному протеканию беременности и, снижается активность Т-хелперных клеток I типа (ТМ), оказывающих неблагоприятное действие на беременность.
Были представлены результаты, показывающие, что дидрогестерон (Дюфастон®) также способен сместить соотношение Тh2/Th1 в благоприятную сторону и, таким образом, повысить вероятность успешной беременности. Этот эффект был недавно подтвержден в двух клинических исследованиях, показавших, что дидрогестерон (Дюфастон®) снижал частоту самопроизвольных абортов у женщин с угрозой выкидыша или привычным выкидышем в анамнезе.
Факторы риска для успешной беременности
По словам проф. Genazzani A.R. (Италия), по меньшей мере 15% всех подтвержденных беременностей завершается самопроизвольным абортом, который является одним из наиболее частых осложнений беременности. По оценкам, примерно у одной из четырех беременных женщин возникают один и более самопроизвольных выкидыша. О привычном аборте говорят в случае, если имели место три и более повторных самопроизвольных выкидыша. Данная патология встречается у, примерно, 1% всех женщин. При этом риск невынашивания беременности после трех повторных самопроизвольных выкидышей достигает 55%.
В большинстве случаев (50-60%) причиной выкидышей являются структурные аномалии хромосом зародыша, инфекции, эндокринные расстройства и анатомические дефекты у матери. Полагают, что большая часть выкидышей, имеющих неясную этиологию, может быть вызвана ненормальной иммунной реакцией организма матери на отцовские антигены зародыша.
В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что прогестерон, по-видимому, играет важную роль в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. При нормально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента, вырабатывают достаточное количество прогестерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вырабатывают специальный белок-прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который оказывает антиабортивное действие.
Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) и поддержание беременности
Более подробно на роли ПИБФ в поддержании беременности остановилась проф Szekeres-Bartho J.
Общепризнанно, что для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система была способна ее распознать.
При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. Однако, у женщин с высоким риском преждевременного прекращения беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности.
После пересадки трансплантата или переливания крови количество клеток, содержащих рецепторы прогестерона, сравнимо с аналогичным показателем у беременных женщин. Это позволяет предположить, что у беременных увеличение числа рецепторов прогестерона на лимфоцитах может быть вызвано присутствием зародыша, который выступает в роли аллоантигенного стимулятора. В присутствии прогестерона эти лимфоциты продуцируют особый медиаторный белок 34-kD, или ПИБФ. Концентрация ПИБФ растет по мере увеличения срока гестации, но исчезает по истечении 40 недель при нормально протекающей беременности.
Благодаря иммунологическому влиянию ПИБФ сохраняется беременность. ПИБФ изменяет баланс цитокинов в иммунной системе.
Существуют два типа цитокинов:
• цитокины, вырабатываемые Т-хелперными клетками Th1, которые оказывают неблагоприятное действие на беременность
• цитокины, вырабатываемые Т-хелперными клетками Тh2, которые способствуют нормальному течению беременности.
В присутствии ПИБФ происходит сдвиг в сторону преобладания цитокинов Тh2. Одновременное уменьшение выработки цитокинов Тh1 влечет за собой снижение активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и нормальному исходу беременности (рис. 1). На фоне приема препарата Дюфастон® происходит достоверное повышение концентрации ПИБФ-позитивных лимфоцитов, что влечет за собой вышеописанные изменения в иммунной системе, направленные на сохранение беременности. И наоборот, в отсутствие ПИБФ концентрация цитокинов ТМ повышается и одновременно активизируются естественные киллерные клетки, что повышает вероятность аборта.
При угрозе выкидыша или преждевременных родах уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально протекающей беременности. При недостатке ПИБФ активность естественных киллерных клеток возрастает примерно в 4 раза. В настоящее время считается, что повышенная активность ЕКК является одним из факторов, обусловливающих досрочное прекращение беременности.
Дидрогестерон улучшает исход беременности
Проф. El-Zibdeh M.Y. сообщил о результатах двух исследований, целью которых было выяснить, возможно ли с помощью дидрогестерона (Дюфастон®) улучшить исход беременности у женщин, страдающих привычным выкидышем.
114 женщин с привычным выкидышем в анамнезе (среднее количество предыдущих выкидышей 3,3) были методом случайной выборки разделены на три группы и получали:
• дидрогестерон (Дюфастон®) внутрь по 10 мг два раза в день, либо
• хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) внутримышечно по 5000 ME каждые 4 дня, либо
• не получали никакого лечения.
Лечение начинали сразу после подтверждения наступления беременности и прекращали при сроке гестации 12 недель.
В группе женщин, принимавших Дюфастон®, частота абортов достоверно (р
Дюфастон при беременности – зачем нужен на ранних сроках?
В мире дидрогестерон используется уже более 50 лет. Несмотря на это, препарат не устарел. Он по-прежнему широко назначается при угрожающем аборте и недостаточности второй фазы.
Показания
В акушерстве Дюфастон назначается в таких ситуациях:
Исследования показывают, что Дюфастон помогает предотвратить множество случаев самопроизвольного аборта. В среднем в популяции родами завершается только 85% беременностей. А среди женщин, которым назначают Дюфастон при беременности на ранних сроках, в итоге рожают ребенка 93,5%.
Причина такой разницы заключается в том, что недостаточность лютеиновой фазы – это одна из основных причин невынашивания беременности. По данным разных авторов 30-40% выкидышей и замерших беременностей обусловлено нехваткой прогестерона в ранние сроки гестации. Все эти случаи можно предотвратить при помощи Дюфастона или другого препарата прогестерона.
Применение при недостаточности лютеиновой фазы
Основным показанием к применению Дюфастона остается недостаточность лютеиновой фазы. Это состояние, при котором уменьшается влияние прогестерона на эндометрий. Случается это чаще всего по причине нарушения образования эндогенного прогестерона. Хотя во многих случаях концентрация гормона в крови остается нормальной. Проблема же заключается в том, что рецепторный аппарат эндометрия на него не реагирует. Снижение рецепторов к прогестерону часто наблюдается при хроническом эндометриозе.
При недостаточности лютеиновой фазы Дюфастон достоверно снижает частоту самопроизвольных абортов. Ряд исследований показывают, что его эффективность такая же, как у микронизированного прогестерона для перорального введения. После назначения этих двух препаратов частота перинатальных потерь одинаковая. Поэтому многие врачи предпочитают рекомендовать своим пациентам именно Дюфастон, потому что он более удобен.
Преимущества перед другими препаратами
Существует множество препаратов прогестерона. Большинство из них эффективны и безопасны. Тем не менее, они не лишены недостатков. Многие врачи отдают предпочтение именно Дюфастону при беременности, потому что этот препарат имеет несколько весомых преимуществ, а именно:
Может применяться перорально. При этом препарат имеет хорошую биодоступность. Он всасывается в тонком кишечнике. Пероральный прием – наиболее удобный для большинства пациентов. Он более предпочтителен по сравнению с вагинальными таблетками или капсулами, а также внутримышечными инъекциями.
Высокий профиль безопасности. Дюфастон у большинства пациенток не дает побочных эффектов. Он хорошо переносится. Препарат не дает выраженной седации и не приводит изменениям биоценоза влагалища. Он также не имеет андрогенного эффекта.
Не влияет на систему коагуляции крови. В отличие от других препаратов прогестерона, он не повышает сворачиваемость крови. Поэтому не увеличивает риск тромбозов и тромбоэмболий.
Дидрогестерон имеет самую высокую энергию связывания с прогестероновыми рецепторами, и самую низкую – с другими стероидными рецепторами. Этим обеспечивается высокая избирательность эффекта.
Дополнительные эффекты при беременности
Основная цель назначения препарата состоит в том, чтобы исключить риск невынашивания по причине недостаточности лютеиновой фазы. Однако установлено, что применение Дюфастона во время беременности дает и другие результаты:
Некоторые исследования показывают, что Дюфастон при беременности снижает риск синдрома задержки развития плода. Уменьшается вероятность ишемического поражения нервного ствола. Дети, родившиеся от матерей, получавших поддержку беременности Дюфастоном, имеют в среднем больше баллов по шкале Апгар.
Применение при угрозе прерывания беременности
Дюфастон при беременности не назначают всем подряд. Большинство женщин не имеют гормональных проблем. Они вполне способны выносить и родить без гормональной поддержки. Поэтому назначается Дюфастон только в определенных ситуациях. Одной из них является угроза прерывания беременности.
Угрожающий аборт – состояние женщины, при котором наблюдаются тянущие боли в нижней части живота и пояснице, возможны незначительные выделения из половых путей. Тонус матки увеличен, а её шейка не укорочена. На УЗИ определяется матка нормальных размеров, соответствующих сроку беременности. Присутствует сердцебиение плода.
Начавшийся аборт – отличается более выраженными кровянистыми выделениями. Канал шейки матки открыт.
При угрозе невынашивания может быть назначен Дюфастон. Его применяют в дозе 40 мг. Затем – по 10 мг через каждые 8 часов. После исчезновения симптомов препарат могут отменить, если у женщины нет признаков лютеиновой недостаточности.
Применение при привычном невынашивании
Привычное невынашивание – это наличие 2 и более неразвивающихся беременностей в анамнезе. Причины самопроизвольных абортов часто установить не удается. Однако последующее назначение Дюфастона уменьшает риск этого явления, повышая шансы на окончание беременности родами.
Назначается препарат сразу после диагностики беременности. Его используют по 10 мг в день. Курс лечения может составлять до 20 недель. Затем дозировку постепенно уменьшают.
Применение при высоком риске невынашивания
Часто врачи назначают Дюфастон при беременности, не дожидаясь, когда случится 2 и более выкидыша. Иногда сложности с вынашиванием ребенка можно предугадать. Дюфастон для поддержки назначается в таких случаях:
Риск невынашивания также увеличивается, если в 1 триместре женщина вынуждена получать хирургическое лечение по поводу внезапно возникшего острого заболевания. Если отложить операцию невозможно, то в послеоперационном периоде для снижения риска потери беременности применяют Дюфастон. Он помогает предотвратить сокращения матки и повышение тонуса миометрия.
Поддержка беременности после ЭКО
У женщин, которые беременеют естественным путем, недостаточностью лютеиновой фазы наблюдается не так часто. А вот у пациенток, которые сумели зачать ребенка при помощи ЭКО, она развивается в той или иной степени практически всегда. Основные причины:
Инъекция ХГЧ перед пункцией фолликулов. Этот гормон циркулирует в крови несколько дней. Он снижает продукцию лютеинизирующего гормона в гипофизе.
В длинном протоколе в результате применения препаратов аналогов гонадотропин-рилизинг гормона функция гипофиза остается сниженной некоторое время.
В результате пункции фолликулов происходит механическая травма клеток гранулезы, их частичная аспирация. В результате может нарушиться функция желтых тел – временных органов, продуцирующих прогестерон.
Поэтому после ЭКО назначают поддержку беременности. Она может быть проведена с использованием разных препаратов. На практике чаще всего используют микронизированный прогестерон. Его назначают внутрь и интравагинально. Некоторые врачи используют Дюфастон, при беременности он тоже помогает снизить риск невынашивания. Применяется препарат по 10 или 20 мг, дважды в день.
Почему после ЭКО всем назначается поддержка?
Если после ЭКО не назначить препараты прогестерона, это не означает, что у всех женщин случаются самопроизвольные аборты. Но вероятность их значительно повышается. Учитывая большое количество усилий, затраченных на достижение беременности при помощи ЭКО, а также финансовые затраты, врачи перестраховываются и назначают Дюфастон на ранних сроках или другой прогестерон всем без исключения.
Это дает свои плоды. Как мы уже говорили, часто после ЭКО развивается недостаточность лютеиновой фазы. Поэтому без поддержки Дюфастоном или другим гестагенным препаратом в среднем в 30% случаев беременность не заканчивается родами. Если же применяется медикаментозная поддержка, то у пациенток в возрасте до 35 лет самопроизвольные аборты после ЭКО диагностируются лишь в 10-12% случаев.
Некоторые женщины спрашивают: раз недостаточность лютеиновой фазы развивается не у всех, не лучше ли сдать анализы на гормоны и проверить, нужен Дюфастон на ранних сроках или нет? В частности, оценить концентрацию прогестерона в крови. Но на практике спрогнозировать что-либо по уровню этого гормона невозможно. Потому что он секретируется порционно, а не равномерно. При беременности его уровень то повышается, то снижается. Проводя анализ через несколько часов, можно получить совершенно другие результаты.
Таким образом, можно выделить несколько причин, почему Дюфастон на ранних сроках или другой препарат прогестерона назначают всем без исключения:
Нет ничего страшного в том, что пациентка вынуждена в начальном периоде гестации принимать Дюфастон – при беременности он безопасен, развитию плода не угрожает.
Хорошо ли переносится Дюфастон во время беременности
Иногда прием Дюфастона сопровождается побочными эффектами. Хотя в целом, он гораздо более безопасен, чем большинство аналогов. Препарат не обладает андрогенным эффектом. В отличие от масляного раствора прогестерона, он не может вызывать локальных осложнений в месте инъекции, потому что принимается внутрь. В отличие от микронизированного прогестерона для интравагинального введения, Дюфастон не вызывает дисбиоза влагалища или раздражения слизистой оболочки половых органов.
Единственным побочным эффектом, который встречается у многих женщин, является боль или повышение чувствительности в молочных железах. Иногда наблюдается головная боль. Прочие нежелательные явления прописаны в инструкции, но встречаются они крайне редко – это один случай из 1000 или ещё реже. К числу таких побочных эффектов относится:
Дюфастон не применяется совместно с индукторами микросомальных ферментов печени. Потому что в этом случае его эффективность снижается. Несовместим этот препарат с антибиотиком рифампицином и снотворным веществом фенобарбиталом (часто входит в состав капель для сердечников).
Подведем краткие итоги. Дюфастон – препарат, который используется для поддержки беременности, в том числе после ЭКО. Он снижает риск невынашивания и оказывает ряд дополнительных положительных эффектов. Среди всех препаратов прогестерона Дюфастон наиболее удобен, потому что принимается перорально, в небольшой дозе. Поэтому врачи часто назначают его при недостаточности лютеиновой фазы.
Прогестероновые дети
Поделиться:
Как мы уже рассказывали в предыдущей статье, на сохранении в больнице часто назначают прогестероновую терапию. Однако страшилки о том, что злые врачи назначают гормоны направо и налево, нанося непоправимый вред здоровью женщины, не дают беременным спать спокойно. Что же делать, если врач назначил препарат прогестерона? Пугаться? Срочно менять врача? Или поверить в то, что доктор знает, что делает?
Откуда берутся страхи?
Эта история началась довольно давно. В 1958 году появилась первая публикация о связи гормональной поддержки беременности с развитием псевдогермафродитизма у девочек. У новорожденных был увеличенный клитор и сросшиеся большие половые губы. При этом внутренние половые органы и мочевыделительная система были развиты нормально, адреногенитальный синдром исключен. Почему так произошло?
Дело в том, что гормоны 1-го поколения — этистерон, норэтинодрел, норэтистерон — были получены из андрогенов. Неудивительно, что они давали анаболические и андрогенные эффекты. Женщины прибавляли в весе, покрывались прыщами и присматривались к покупке недавно придуманной электробритвы.
Польза же от гормонотерапии в то время оставалась весьма сомнительной. «К сожалению, не доказано, что гормональное лечение повышает вероятность рождения живых детей; при этом ясно, что, только ограничив его, можно свести к минимуму угрозу нарушений половой дифференцировки» — писали ученые того времени.
А в 1961 году разразилась талидомидовая катастрофа, когда препарат для лечения раннего токсикоза вызвал рождение детей с грубыми пороками развития. Это в итоге стало поводом для пересмотра и ужесточения требований к лицензированию лекарственных препаратов. С тех пор каждый препарат для беременных подвергался тщательному многолетнему изучению.
Прошли десятки лет. Ученым удалось синтезировать безопасные, высокоселективные молекулы, которые позволяют проводить безопасную и высокоэффективную прогестероновую поддержку, позволяющую предотвращать потери беременности.
О безопасности современных препаратов
В нашей стране во время беременности традиционно применяют три формы препаратов прогестерона: дидрогестерон в таблетках, микронизированный прогестерон для вагинального применения и синтетический прогестин 17-гидрооксипрогестерон капроат для внутримышечного введения. При этом максимальным нападкам подвергается дидрогестерон, который не скрывает своего «синтетического происхождения».
Также на сегодняшний день нет никаких доказательств отрицательного влияния прогестероновой поддержки на половую дифференцировку плода. За 40 лет широкого применения препаратов в клинической практике неизбежно «всплыли» бы даже редкие побочные эффекты.
За те же 40 лет наблюдений накоплены убедительные данные, подтверждающие, что прогестерон помогает не допустить очередного выкидыша при привычном невынашивании, улучшает прогноз при спорадических выкидышах, пролонгирует беременность при укорочении шейки матки и угрожающих преждевременных родах.
И это не призрачные возможности, а настоящая реальность, подтвержденная клиническим опытом и многочисленными исследованиями. Препараты прогестерона совершенно незаменимы при проведении экстракорпорального оплодотворения, когда для прогрессирования беременности без прогестерона просто не обойтись.
Главное — не мудрить с дозировкой
В то же время совершенно недопустимо рутинное и бездумное назначение гормональных препаратов «на всякий случай».
В 2014 году в ходе образовательного семинара проф. Радзинский сообщил что 21 % женщин с угрозой самопроизвольного прерывания беременности получают по два препарата прогестерона (в интравагинальной и пероральной форме), а 7 % — три (дополнительно масляный раствор внутримышечно). Совершенно очевидно, что такая «гестагенная полипрагмазия» может привести к нежелательным фармакологическим эффектам 2 и является совершенно недопустимой.
Отныне дидрогестерон (Дюфастон), и микронизированный прогестерон для вагинального применения (Утрожестан, Ипрожин, Праджисан) разрешены к применению во время беременности по строгим показаниям и в точном соответствии с инструкцией.
Врачи прекрасно осознают, что наши знания о человеческом организме все еще несовершенны. В наше безумное время не всегда удается пройти всю беременность без сложностей и проблем, но попытаться обязательно надо. Не паникуя, сохраняя спокойствие и здравомыслие, можно избежать избыточной медикаментозной нагрузки и применять только те методы, которые действительно необходимы.
Товары по теме: [product](Дюфастон), [product](Утрожестан), [product](Ипрожин), [product](Праджисан), [product](дидрогестерон), [product](прогестерон)
1. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977 // Early Hum. Dev. 2009. Vol. 85 (6). P. 375–377. [PMID: 19193503].
2. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика. Избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины». Информационный бюллетень / под ред. В. Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2014. — 24 с.
3. Письмо Минздрава России от 7 июня 2016 г. № 15-4/10/2-3482 с приложением клинических рекомендаций МЗ РФ (протокол лечения) «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» от 16 мая 2016 г.
4. Приказ ФФОМС от 1 декабря 2010 г. № 230 (ред. от 29 декабря 2015 г.) «Об утверждении Порядка организации и проведения контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи по обязательному медицинскому страхованию» (зарегистрировано в Минюсте России 28 января 2011 г. № 19614), приложение 8, пункт 3.12.