Elpida что это такое
Обанкротившуюся Elpida Memory купили за 2,5 миллиарда долларов
Компания Micron, занимающаяся производством чипов памяти, подписала договор о покупке недавно обанкротившейся японской компании Elpida Memory. Сумма сделки должна составить около 2,5 миллиардов долларов США — покупаемая компания, как известно, была весьма крупной. Правда, большая часть денег пойдет на оплату долгов Elpida Memory, так что фактическая сумма сделки несколько меньше, чем договорная.
У Elpida Memory есть несколько заводов, один из которых расположен в Хиросиме. В этот завод покупатель собирается вложить примерно 1 миллиард долларов. Вполне может быть, что в результате этой покупки активам Elpida Memory дадут вторую жизнь, если так можно выразиться.
Во всяком случае, покупка является хорошей возможностью и для банкрота, Elpida Memory, и для покупателя. Первая оплачивает свои долги и получает определенную сумму средств сверху. Вторая же увеличивает рыночную долю на рынке чипов памяти, причем Micron получает доступ к технологиям Elpida, относящимся к сфере производства чипов для смартфонов и планшетов… По всей видимости, если все пойдет хорошо, то Micron станет вторым по размеру производителем чипов памяти. Первое место сейчас занимает южнокорейская компания Samsung.
Сейчас на рынке памяти предложение, порой, превышает спрос, так что Micron придется очень сильно постараться, чтобы, если так можно выразиться, прожевать полученный кусок пирога. Ну, а если все пойдет хорошо, то Micron станет одним из наиболее влиятельных игроков на этом рынке.
Регистрационный номер:
Торговое наименование:
Международное непатентованное или группировочное наименование:
Лекарственная форма:
Состав:
1 капсула содержит:
действующее вещество: элсульфавирин натрия 20,7 мг (в пересчете на элсульфавирин 20,0 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон-К30, магния стеарат;
твердая желатиновая капсула: титана диоксид (Е171), краситель пунцовый [Понсо 4R] (Е124), краситель железа оксид красный (Е172), желатин.
Описание
Фармакотерапевтическая группа:
противовирусное (ВИЧ) средство.
Код ATX:
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Элсульфавирин натрия быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ и δ) клеток человека.
Противовирусная активность in vitro
Концентрация активного метаболита, при которой in vitro наблюдается 50 % ингибирование активности (ИК50) рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2) составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, K103N, V106A, Е138К, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181C), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к препарату Элпида. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1, для четырех мутантных вирусов с мутациями в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L100I/K103N и K103N/Y181C), соответствующие значения ИК50 были близки к тем, которые были получены для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106A, G190A, L100I/K103N и К103N/Y181С не превышал 1,0.
Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40% человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК50 в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль; в среде, содержащей 40% человеческой сыворотки, среднее значение ИК50 составило 13,8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза.
Резистентность
В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D) были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к препарату Элпида. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация V106I/A + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94 %). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, V108I, Е138К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация V106I + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L100I, Е138К, Y181C.
Эксперименты in vitro показали, что препарат Элпида обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к препарату Элпида требуется не одна мутация, а комбинация, как минимум, из двух, часто трех или более мутаций.
Перекрестная резистентность
Противовирусная активность препарата Элпида была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии (APT) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54%), Y181C (41 %), G190A (41 %), К101Е (17%), A98G/S (37%), V108I (24%), L100I (9%), Р225Н (9%), V179I (15%), K103R (11%), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4-7%) и M230L (2%). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Препарат Элпида ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, препарат Элпида ингибировал репликацию 92% протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этравирин ингибировали репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов, соответственно, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль.
Препарат Элпида обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ.
Препарат Элпида специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность препарата Элпида с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь препарат Элпида быстро всасывается в системный кровоток. Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболита при однократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 часов. При многократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг/сут Сmах активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.
Влияние пищи на всасывание
Прием пищи снижает степень абсорбции препарата Элпида, что приводит к уменьшению Сmax активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в 1,5-2 раза. При этом увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим препарат Элпида рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.
Распределение
Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение Сmах активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема препарата Элпида в дозе 20 мг/сут.
Метаболизм
Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.
Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.
Препарат Элпида практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.
Препарат Элпида является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита препарата Элпида на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.
В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Препарат Элпида выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика препарат Элпида у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин не изучалась.
Пол и расовая принадлежность
У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Дети
Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Кому и зачем нужна Elpida? Или это конец славной японской п/п-индустрии?
В процессе необычного аукциона, на котором решится судьба японского поставщика DRAM-памяти Elpida, журналисты издания EE Times обсудили с несколькими аналитиками вопрос о том, кто и с какой целью приобретет эту компанию, а также какое влияние сделка окажет на рынок.
Срок проведения второго раунда этого аукциона завершился 6 апреля. Участниками торгов остались компании Micron Technology, SK-Hynix, а также китайская инвестиционная фирма и американская частная компания, подавшие совместную заявку. Корпорация Toshiba, которая подала предварительную заявку, по-видимому, отказалась от участия в аукционе.
Стоимость компании Elpida, которая несла убытки несколько последних кварталов, не вполне ясна. Эта неопределенность усугубляется текущим состоянием банкротства – события, которое удивило многих участников полупроводниковой индустрии.
Издание EE Times обратилось к нескольким ведущим аналитикам рынка памяти с просьбой прокомментировать ситуацию с Elpida.
Майк Ховард (Mike Howard), IHS iSuppli. «Из нескольких претендентов на приобретение активов Elpida у компании Micron – наибольшие шансы. Если Micron получит контроль над производством Elpida, доля Micron увеличится почти в два раза, достигнув 20–25%. В результате вторая позиция Hynix в списке поставщиков DRAM-памяти может пошатнуться. Кроме того, Micron получит доступ к изделиям Elpida для рынка мобильных устройств, на котором пока отстает от конкурентов. Едва ли Micron воспользуется всеми производственными мощностями Elpida для изготовления DRAM-памяти, что благоприятно скажется на состоянии этого затоваренного сегмента рынка.
Компания Toshiba тоже имеет возможность приобрести Elpida, тем самым увеличив свои мощности и пополнив ассортимент продукции изделиями для сегмента мобильных устройств. То обстоятельство, что эти две компании – японские, потенциально способствует их объединению. Однако при ближайшем рассмотрении эти, на первый взгляд, преимущества не столь значимы. Фабрика Elpida в Хиросиме отстает по своим возможностям от фабрик Toshiba, что потребует значительных инвестиций для наращивания ее мощностей. В то же время отсутствие DRAM-памяти для мобильных устройств в линейке Toshiba до сих пор не имело существенного влияния на положение этой компании на рынке. Кроме того, хотя обе компании и японские, они существенно разные, и потому их возможное объединение будет сопряжено с большими трудностями. Около 10 лет тому назад Toshiba вышла из DRAM-бизнеса, и потребуется нажим со стороны правительства, чтобы заставить ее вернуться на этот рынок.
Компания Hynix – потенциальный покупатель Elpida, но у нее меньше выгод от этого приобретения, чем у Micron или Toshiba. У Hynix нет фабрик в Тайване или Японии (у Elpida предприятия находятся в обеих странах, у Micron – в Тайване, а у Toshiba – в Японии). Кроме того, у Hynix – отличный ассортимент DRAM-продукции для мобильного рынка. Hynix получают инвестиции от компании SK Telecom, но финансовое положение Hynix очень неустойчивое.
Хотя и существует вероятность того, что какой-то хеджевый фонд приобретет Elpida, это мало что изменит. На рынке DRAM-памяти очень высокая конкуренция, поэтому любому управляющему со стороны будет непросто восстановить доходность этой компании.
Из логических соображений, у Micron – больше всего шансов приобрести Elpida, но рынок DRAM не развивается по законам логики».
Джим Фельдхан (Jim Feldhan) и Эдриан Дауни (Adrienne Downey), Semico Research. «После многих падений и взлетов развитие рынка DRAM перешло в спокойное русло. Очевидно, что те компании, которые диверсифицировали свою продукцию, имеют больше шансов на выживание. Elpida извлекла этот урок из своего опыта. Для диверсификации продукции Elpida следовало бы несколько лет тому назад начать работать и на более прибыльных рынках – сегментах мобильных устройств, серверов и бытовой электроники, а также заняться выпуском NAND-памяти, фаундри-бизнесом и т.д.
Наиболее прибыльными активами Elpida является производство пластин, технология DRAM-памяти для мобильного рынка и заказчики. Приобретение Elpida позволило бы другой DRAM-компании увеличить свою долю рынка в конкурентной борьбе с Samsung.
Мы считаем, что покупка компанией Micron активов Elpida выглядела бы вполне разумным шагом. У Micron – богатая история приобретений и совместных предприятий на рынке DRAM. Кроме того, у этой компании сильны финансовые показатели.
В настоящее время на долю Samsung приходится 26% всего объема выпускаемой DRAM-памяти. Второе место занимает компания Inotera (12%), третье – Micron. Если объем продукции, выпускаемой Rexchip (совместное предприятие Elpida и Powerchip), суммировать с той половиной производственной мощности Inotera, которой обладает в этом предприятии Micron, на долю объединенной компании Micron–Elpida придется 38% всего объема выпускаемой DRAM, что на 12% превышает показатель Samsung. Объединенная компания получила бы устойчивую базу клиентов, а цены на рынке стабилизировались. В результате тайваньские поставщики вынуждены были бы также консолидироваться.
Лэйн Мэйсон (Lane Mason), Objective Analysis. «Никому на рынке DRAM-памяти не нужны дополнительные мощности. Никому не нужна DRAM-память от японских производителей при высоком курсе йена/доллар. Никому не нужно то устаревшее оборудование, которым располагает Elpida, т.к. для производства самой современной DRAM-памяти требуются иммерсионные проекционные установки от ASML.
Привлекательность Elpida – в высококвалифицированном персонале, IP-решениях для DRAM и в том, что ей принадлежат 64% собственности в совместном предприятии Rexchip в Тайване.
Возможный покупатель Elpida – компания Micron, но она не оправдала надежд, возложенных на большинство ее других приобретений, особенно Inotera и Toshiba/Manassas. Компания Hynix недавно перевела производство NAND DRAM в г. Уси (КНР) в предприятие, выпускающее исключительно NAND-память и, скорее всего, не пожелает наращивать DRAM-производство и решать проблему интеграции двух разных культур.
Elpida – заключительная глава в замечательной истории полупроводниковой японской индустрии. Последний представитель японской DRAM-индустрии вот-вот уйдет с этого рынка».
Причины, по которым SK Hynix проявляет интерес к этому аукциону, менее ясны. Приобретение Elpida позволило бы SK Hynix сократить разрыв с Samsung на рынке DRAM, однако Hynix, возможно, участвует для того, чтобы цена сделки для удачливого покупателя выросла.
Поскольку производство DRAM-памяти – тот бизнес, где требуются масштабные капитальные вложения, едва ли частные фирмы типа Hony или TPG смогут оправдать свои вложения.
Вероятнее всего, покупателем Elpida станет компания Micron при участии Formosa Plastics Group или компаний SK Hynix и Toshiba. Любой из этих результатов положительно отразится на рынке DRAM, т.к. обеспечит переход на единую технологическую платформу и ограничит объем выпускаемой продукции в ближайшие 9–12 мес.»
Согласно данным агентства Bloomberg, компании SK Hynix, Toshiba, Micron и частная инвестиционная фирма TPG станут участниками торгов по приобретению Elpida.
По всей видимости, победителю аукциона придется заплатить 2 млрд долл., взять на себя долговые обязательства по выплате долгов объемом 5 млрд долл. и вложить 3 млрд долл. в то, чтобы Elpida встала на ноги.
Обладатель Elpida получит 17% рынка DRAM-памяти.
По данным Bloomberg, заключительный этап торгов состоится 27 апреля.
Несколько слов о 512Mb модулях Kingston на чипах Elpida
Сразу же обращает на себя внимание то, что модули памяти поставляются в пластиковой упаковке (это, честно говоря, и подкупило), что для 512Mb модуля памяти стоимостью около 71$ уже плюс. Ну, по-крайней мере, покупателю приятно 🙂.
Сами же двусторонние модули ничем примечательным не выделяются:
реклама
Никаких радиаторов, но достаточно подробный фирменный лейбл Kingston, как правило, являющийся одновременно и гарантийной наклейкой.
Судя по маркировке (нижняя строка) произведен чип на 52-й неделе 2004 года и имеет номинальное время доступа, равное 5 наносекундам. Маркировка самих модулей – KVR400X64C3A/512 – говорит о принадлежности памяти к классу, называемому самой Kingston как «ValueRAM«, отличающейся скромными техническими характеристиками и низкой стоимостью. На официальном сайте существует и datasheet модулей, который, впрочем, состоит из всего лишь 1 страницы:
Последняя версия Everest выдала следующую информацию о модулях памяти:
Номинальное напряжение, которое выставила материнская плата при установке модулей – 2.6v.
Тесты были проведены на следующей конфигурации:
реклама
Операционная система: Windows XP Home с установленным Service Pack 2.
Методика тестирования заключалась в следующем: сначала запускался бенчмарк из Prime95, затем расчет 32Mb в Super PI, а уже потом тестирование памяти с помощью S&M в течение 1 часа.
Память была протестирована как на дефолтовом напряжении, равном 2.6v., так и при увеличении его до 2.8v. и 3.0v. Впрочем, несколько забегая вперед, добавлю, что на повышение напряжения тестируемая память не реагировала вообще никак.
Тесты были проведены в обоих режимах работы памяти: одноканальном и двухканальном. Шаг изменения частоты, как и прежде, равнялся 1MHz. При сбое либо зависании частота снижалась и тесты проводились вновь. После нахождения максимума частоты постепенно уменьшались тайминги. И так цикл за циклом.
Тестирование началось в двухканальном режиме работы памяти с определения максимума частоты при максимальных таймингах (3-4-4-8) и максимальном напряжении, использованном в тестах (3.0v.). В итоге, память стабильно смогла работать только на 229MHz. Очень слабо, конечно 🙁. Но, быть может, удастся снизить при этом тайминги? Отчасти получилось:
Дальнейшее уменьшение таймингов работы оперативной памяти до сочетания 2-3-3-6 резко снизило ее частотные возможности:
Ну а уже при абсолютно минимальных таймингах 2-2-2-5 память смогла работать только на 155(310)MHz:
Несколько «подсластил пилюлю» тот факт, что при уменьшении напряжения работы памяти до номинального 2.6v. оверклокерские возможности (если так можно выразиться в данный момент 😉) данного продукта не изменились, что, в свою очередь, значит, что Kingston KVR400X64C3A/512 на чипах Elpida ни коим образом не реагирует на изменение напряжения ее работы.
Так как результаты тестирования памяти в одноканальном режиме оказались абсолютно идентичными результатам, полученным в двухканальном режиме, то Kingston на чипах Hynix или Kingston выглядит более привлекательным приобретением, чем сегодняшний «герой» тестирования.
В общем, завершив безрезультатные поиски оверклокерской памяти в бюджетном сегменте рынка, в итоге я так и купил себе Patriot XBLK 🙂.
ЭЛПИДА
Инструкция
Торговое наименование
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
1 капсула содержит:
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон-К30, магния стеарат,
твердая желатиновая капсула: титана диоксид (Е171), краситель пунцовый [Понсо 4 R ] (Е124), железа оксид красный (Е172), желатин.
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы.
Фармакологические свойства
После приема внутрь препарат Элпида быстро всасывается в системный кровоток. Максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита при однократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 часов. При многократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг/сут Cmax активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.
Влияние пищи на всасывание
Прием пищи снижает степень абсорбции препарата Элпида, что приводит к уменьшению Сmах активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в 1,5-2 раза. При этом увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим препарат Элпида рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.
Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение Сmax активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема препарата Элпида в дозе 20 мг/сут.
Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.
Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.
Препарат Элпида практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.
Препарат Элпида является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита препарата Элпида на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.
В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.
Препарат Элпида выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. Период полувыведения (T1/2) активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика препарат Элпида у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин не изучалась.
Пол и расовая принадлежность
У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры.
Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Элсульфавирин натрия быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ и δ) клеток человека.
Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40 % человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК50 в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль; в среде, содержащей 40 % человеческой сыворотки, среднее значение ИК50 составило 13,8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза.
На культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D) были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к препарату Элпида. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация V106I/A + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94 %). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, V108I, E138K, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация V106I + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L100I, E138K, Y181C.
Препарат Элпида обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к препарату Элпида требуется не одна мутация, а комбинация, как минимум, из двух, часто трех или более мутаций.
Противовирусная активность препарата Элпида была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии (АРТ) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшийся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54 %), Y181C (41 %), G190A (41 %), K101E (17 %), A98G/S (37 %), V108I (24 %), L100I (9 %), P225H (9 %), V179I (15 %), K103R (11 %), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4-7 %) и M230L (2 %). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Препарат Элпида ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, препарат Элпида ингибировал репликацию 92 % протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этравирин ингибировали репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов, соответственно, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль.
Препарат Элпида обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ.
Препарат Элпида специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность препарата Элпида с другими ННИОТ не наблюдалась.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Способ применения и дозы
Препарат Элпида принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат натощак за 15 минут до еды. Капсулу проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Терапию препаратом Элпида должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции.
Препарат Элпида должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Препарат Элпида назначается в дозе 20 мг 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
В случае пропуска очередной дозы препарата
Если пациент не принял препарат Элпида в привычное время, и с момента установленного времени приема прошло менее 6 часов, следует принять пропущенную капсулу как можно скорее. Следующую капсулу необходимо принять в установленное время.
Если с момента установленного времени приема прошло более 6 часов, следует продолжить прием на следующий день в установленное время.
Коррекция доз препарата Элпида или сопутствующей терапии не предусмотрена.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Элпида противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ
Противопоказания
— повышенная чувствительность к элсульфавирину натрия или любому другому компоненту препарата
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу)
— детский возраст до 18 лет
— беременность и период грудного вскармливания
— пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ 60 мл/мин)
— пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс B и C по Чайлд-Пью)
Лекарственные взаимодействия
Элпида применялся в составе комплексной АРТ с фиксированной комбинацией 2 НИОТ – тенофовир и эмтрицитабин. Данная комбинация препаратов хорошо переносилась пациентами.
По оценке межлекарственного взаимодействия изучено применение препарата Элпида в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместный прием препаратов переносился хорошо. Изменения фармакокинетических параметров и экспозиции лекарственных препаратов незначительны и не требуют изменения стандартного режима дозирования данных препаратов. Назначение атазанавира после завершения терапии препаратом Элпида приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.
Другие лекарственные препараты
Препарат Элпида индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность лекарственных препаратов, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных препаратов должен проводиться с осторожностью.
Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, чья активность может быть снижена при совместном приеме с препаратом Элпида
Иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус).
Химиотерапевтические препараты (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб).
Азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол).
Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина).
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин).
Другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон).
Антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид).
Бензодиазепины (алпрозолам, мидазолам, триазолам, диазепам).
Снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем).
Статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и розувастатина).
Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил).
Антиаритмические (амиодарон, дронедарон, хинидин).
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил).
Агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид).
Антагонисты Н1-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин).
Ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир).
Некоторые глюкокортикостероиды (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).
Другие субстраты CYP2B6
Бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.
Другие субстраты CYP3A4
Апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
Особые указания
Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Элпида пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Препарат Элпида не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ инфекции (может привести к развитию устойчивости вируса) или в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.
Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать препарат Элпида пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.
Если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной АРТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.
Прием пищи влияет на кинетику всасывания препарата Элпида, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому прием препарата Элпида рекомендован натощак.
В проведенных клинических исследованиях при приеме препарата Элпида аллергических реакций зарегистрировано не было.
Синдром восстановления иммунитета
Масса тела и метаболические параметры
На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.
Липодистрофия и метаболические нарушения
Комбинированная АРТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.
Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе. В клинических исследованиях препарата Элпида данных реакций зарегистрировано не было.
Пациенты с заболеваниями печени
Фармакокинетика препарата Элпида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Препарат Элпида противопоказан пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью). Вследствие метаболизма препарата Элпида системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Элпида пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью). При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.
Безопасность и эффективность препарата Элпида не подтверждены у пациентов с циррозом печени любой этиологии. Исследования препарата Элпида у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и вирусами гепатита В и/или С не проводились. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансферазы, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом Элпида должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРТ. При одновременном применении других лекарственных препаратов с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности сывороточных аминотрансфераз.
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследованиях препарата Элпида не участвовали пациенты с СКФ
Передозировка
Прием препарата Элпида в дозе 40 мг в сутки приводил к более частому (по сравнению с рекомендованной дозой) развитию нежелательных реакций со стороны нервной системы и психики, а также к появлению реакций со стороны кожи (сыпь).
В случае передозировки лечение должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания препарата (промывание желудка, прием адсорбентов), контролю жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует.
Форма выпуска и упаковка
По 30 капсул в полиэтиленовый флакон, укупоренный крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения
121205, г. Москва, территория инновационного центра «Сколково», ул. Нобеля, д. 5, этаж 1, пом. 1
Акционерное общество «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», Россия
Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1Б
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства: