Если амоксиклав не помогает при ангине чем заменить
А-СТРЕПТОКОККОВЫЙ ТОНЗИЛЛИТ: клиническое значение, вопросы антибактериальной терапии
Что подразумевают под острым тонзиллитом? Почему при БГСА-тонзиллите необходима антибактериальная терапия? Какие антибактериальные средства выбрать? Острый тонзиллит (ангина) 1 — заболевание, которое характеризуется острым воспалением одного ил
Что подразумевают под острым тонзиллитом?
Почему при БГСА-тонзиллите необходима антибактериальная терапия?
Какие антибактериальные средства выбрать?
Острый тонзиллит (ангина) 1 — заболевание, которое характеризуется острым воспалением одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца (чаще небных миндалин) и принадлежит к числу широко распространенных инфекций верхних дыхательных путей.
Наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита является β-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes, БГСА). Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки групп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского — Плаута — Венсана), крайне редко — микоплазмы и хламидии.
БГСА передается воздушно-капельным путем. Источниками инфекции являются больные и реже бессимптомные носители. Вероятность заражения увеличивается при высокой степени обсемененности и тесном контакте с больным. Вспышки острого БГСА-тонзиллита чаще всего встречаются в организованных коллективах (в детских дошкольных учреждениях, школах, воинских частях и т. д.). Поражаются преимущественно дети в возрасте 5-15 лет, а также лица молодого трудоспособного возраста. Наибольшая заболеваемость отмечается в зимне-весенний период.
Высокая частота заболевания, контагиозность инфекции, большие трудопотери, влекущие за собой экономический ущерб, возможность развития серьезных осложнений — все это свидетельствует о том, что проблема БГСА-тонзиллита по-прежнему стоит достаточно остро как в научном, так и в практическом аспекте.
Клиническая картина. Инкубационный период при остром БГСА- тонзиллите составляет от нескольких часов до 2-4 дней. Для этого заболевания характерны острое начало с повышением температуры до 37,5–39°С, познабливание или озноб, головная боль, общее недомогание, боль в горле, усиливающаяся при глотании; нередки артралгии и миалгии. У детей могут быть тошнота, рвота, боли в животе. Развернутая клиническая картина наблюдается, как правило, на вторые сутки с момента начала заболевания, когда общие симптомы достигают максимальной выраженности. При осмотре выявляется покраснение небных дужек, язычка, задней стенки глотки. Миндалины гиперемированы, отечны, часто с гнойным налетом желтовато-белого цвета. Налет рыхлый, пористый, легко удаляется шпателем с поверхности миндалин без кровоточащего дефекта. У всех больных отмечаются уплотнение, увеличение и болезненность при пальпации шейных лимфатических узлов на уровне угла нижней челюсти (регионарный лимфаденит). В анализах крови — повышенный лейкоцитоз (9-12 10 9 /л), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ (иногда до 40-50 мм/ч), появление С-реактивного белка. Длительность периода разгара (без лечения) составляет примерно 5-7 дней. В дальнейшем при отсутствии осложнений основные клинические проявления болезни (лихорадка, симптомы интоксикации, воспалительные изменения в миндалинах) быстро исчезают, нормализуется картина периферической крови. Симптомы регионарного лимфаденита могут сохраняться до 10-12 дней.
Диагноз БГСА-тонзиллита подтверждается микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. При соблюдении правил техники забора образца чувствительность метода достигает 90 %, а специфичность — 95-99 %. Популярные за рубежом методы экспресс-диагностики А-стрептококкового антигена в мазках из зева дают возможность получить ответ через 15-20 мин. В то же время следует подчеркнуть, что культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от БГСА-носительства, а современные экспресс-тесты, несмотря на их высокую специфичность (95-100%), характеризуются сравнительно низкой чувствительностью (60-80%), то есть отрицательный результат быстрой диагностики не исключает стрептококковой этиологии заболевания.
Дифференциальная диагностика острого БГСА-тонзиллита, основанная только на клинических признаках, нередко представляет собой достаточно трудную задачу даже для опытных врачей. Однако необходимо отметить, что наличие респираторных симптомов (кашля, ринита, охриплости голоса и др.), а также сопутствующие конъюнктивит, стоматит или диарея указывают на вирусную этиологию острого тонзиллита. В отличие от скарлатины для острого БГСА-тонзиллита не характерны какие-либо виды высыпаний на коже и слизистых. При локализованной дифтерии ротоглотки налет с миндалин снимается с трудом, не растирается на предметном стекле, не растворяется в воде, а медленно оседает на дно сосуда; после удаления налета отмечается кровоточивость подлежащих тканей. Ангинозная форма инфекционного мононуклеоза, как правило, начинается с распространенного поражения лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных, абдоминальных, паховых), симптоматика тонзиллита развивается на 3-5-й день болезни, при исследовании периферической крови выявляется лейкоцитоз с преобладанием мононуклеаров (до 60-80%). Ангина Симановского — Плаута — Венсана характеризуется слабо выраженными признаками общей интоксикации и явлениями одностороннего язвенно-некротического тонзиллита, при этом возможно распространение некротического процесса на мягкое и твердое небо, десны, заднюю стенку глотки и гортань.
Поскольку БГСА-тонзиллит по своей сути — самокупирующееся заболевание и может заканчиваться полным выздоровлением (даже при отсутствии лечения) без каких-либо осложнений, у некоторых врачей по-прежнему существуют сомнения в отношении тщательности курации таких больных. Совершенно необоснованно отдается предпочтение местному лечению (полосканиям, ингаляциям и др.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход ни в коей мере не оправдывает себя и может привести к весьма печальным для больного последствиям.
Многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что в конце XX столетия произошли существенные изменения в эпидемиологии БГСА-инфекций верхних дыхательных путей и, что особенно важно, их осложнений, обусловленные «возрождением» высоковирулентных А-стрептококковых штаммов. Так, в середине 1980-х годов в США, стране с наиболее благополучными медико-статистическими показателями, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ), сначала среди солдат-новобранцев на военной базе в Сан-Диего (Калифорния), а чуть позже — среди детей в континентальных штатах (Юте, Огайо, Пенсильвании). Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток в которых превышал средний по стране (то есть имеющих отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что диагноз ОРЛ в большинстве случаев был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин данной вспышки далеко не последнюю роль сыграл и так называемый врачебный фактор. Как справедливо отметил G.H. Stollerman (1997), молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали об определяющем профилактическом значении пенициллина и часто вообще понятия не имели о том, что при тонзиллитах нужно применять антибиотики. Наряду с этим оказалось, что в половине случаев ОРЛ являлась следствием БГСА-тонзиллита, протекавшего со стертым клиническим симптомокомплексом (удовлетворительное общее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная, небольшое чувство першения в глотке, исчезающее через 1-2 дня), когда большинство больных не обращались за медицинской помощью, а проводили лечение самостоятельно без применения соответствующих антибиотиков.
Результаты исследований глоточных культур, выполненных в пораженных ОРЛ-популяциях в конце 1980-х годов, позволяют вести речь о существовании «ревматогенных» БГСА-штаммов, обладающих рядом определенных свойств. Среди них особое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно реагирующих с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной. Указанные данные подкрепляют концепцию молекулярной мимикрии как основного патогенетического механизма реализации стрептококковой инфекции в ОРЛ за счет того, что образующиеся в ответ на антигены стрептококка антитела реагируют с аутоантигенами хозяина. С другой стороны, М-протеин обладает свойствами суперантигена, индуцирующего эффект аутоиммунитета. Приобретенный аутоиммунный ответ может быть в свою очередь усилен последующим инфицированием ревматогенными штаммами, содержащими перекрестно-реактивные эпитопы.
В конце 1980-х — начале 1990-х годов из США и ряда стран Западной Европы стали поступать сообщения о чрезвычайно тяжелой инвазивной БГСА-инфекции, протекающей с гипотензией, коагулопатией и полиорганной функциональной недостаточностью. Для обозначения этого состояния был предложен термин «синдром стрептококкового токсического шока» (streptococcal toxic shock-like syndrome), по аналогии со стафилококковым токсическим шоком. И хотя основными «входными воротами» для этой угрожающей жизни БГСА-инфекции служили кожа и мягкие ткани, в 10-20 % случаев заболевание ассоциировалось с первичным очагом, локализующимся в лимфоидных структурах носоглотки. При анализе инвазивных БГСА-инфекций, проводившемся в США в 1985-1992 годах, было установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ и синдромом токсического шока стрептококкового генеза оказались очень схожими как по времени, так и по амплитуде.
На сегодняшний день истинные причины упомянутого «возрождения» высоковирулентной БГСА-инфекции по-прежнему полностью не раскрыты. В связи с этим роль точного диагноза и обязательной антибиотикотерапии БГСА-тонзиллита (в том числе его малосимптомных форм) как в контроле за распространением этих инфекций, так и в профилактике осложнений еще более возросла.
Лечение. Несмотря на то что БГСА по-прежнему сохраняет практически полную чувствительность к β-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 25-30%, а в некоторых случаях — даже 38%. Одной из возможных причин этого может быть гидролиз пенициллина специфическими ферментами — β-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами — копатогенами (золотистым стафилококком, гемофильной палочкой и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин, особенно при наличии хронических воспалительных процессов в последних.
Как видно из табл. 1, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита. На сегодняшний день оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95, 40 и 50 % соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80 %). При сомнительной комплаентности (исполнительности) больного, а также в определенных клинико-эпидемиологических ситуациях показано назначение однократной инъекции бензатин-пенициллина.
Феноксиметилпенициллин целесообразно назначать только детям младшего возраста, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, обеспечиваемую благодаря контролю со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.
Наряду с пенициллинами несомненного внимания заслуживает представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии БГСА-тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в ходе многочисленных клинических исследований.
При непереносимости β-лактамных антибиотиков целесообразно назначать макролиды (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью преимуществами этих препаратов являются способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошая переносимость. Применение эритромицина — первого представителя антибиотиков данного класса — в настоящее время существенно сократилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он чаще других макролидов вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные стимулирующим действием эритромицина на моторику желудка и кишечника.
Следует отметить, что в последние годы из Японии и ряда стран Европы все чаще поступают сообщения о нарастании резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам. На примере Финляндии было показано, что формирование резистентности — процесс управляемый. Широкая разъяснительная кампания среди врачей в этой стране привела к двукратному снижению потребления макролидов и, как следствие, к двукратному уменьшению частоты БГСА-штаммов, устойчивых к упомянутым антибиотикам. В то же время в России резистентность БГСА к макролидам составляет 13-17% (Страчунский Л. С. и др., 1997). И этот факт, несомненно, заслуживает самого серьезного внимания.
Антибиотики-линкозамины (линкомицин, клиндамицин) назначают при БГСА-тонзиллите только при непереносимости как b-лактамов, так и макролидов. Широко применять эти препараты при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, среди которых немало больных с ревматическими пороками сердца, линкозамины рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.
При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазы, достаточно высока. В этом случае целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим — аксетил), а при непереносимости b-лактамных антибиотиков — линкозаминами (табл. 2). Указанные антибиотики рассматриваются также как препараты второго ряда для случаев, когда пенициллинотерапия острого БГСА-тонзиллита оказывается безуспешной (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100%-ную элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не сууществует.
Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателей эффективности терапии.
Таким образом, в современных условиях вопросы своевременной и качественной диагностики и рациональной антибиотикотерапии БГСА-тонзиллита сохраняют свою актуальность. Появившиеся в последние годы новые антибактериальные средства существенно расширили возможности антимикробной терапии БГСА-тонзиллита, но полностью данную проблему не решили. В связи с этим многие исследователи возлагают большие надежды на создание вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов ревматогенных БГСА- штаммов, не вступающих в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Такая вакцина, в частности в рамках первичной профилактики ОРЛ, очень необходима в первую очередь лицам с генетическими маркерами, указывающими на предрасположенность к заболеванию.
Назначение антибиотиков при катаральной ангине и неосложненных формах хронического тонзиллита не всегда оправданно, тем более без четкого представления о возбудителе.
На этих стадиях заболевания, еще не отягощенных суперинфекцией, альтернативным лечением может стать гомеопатия. Это регулирующая терапия, воздействующая на процессы саморегуляции с помощью лекарств, подобранных индивидуально с учетом реакции больного. С позиций классической гомеопатии ангина и хронический тонзиллит являются не локальными заболеваниями, а частным проявлениями конституционной слабости и наследственной предрасположенности.
На таких положениях основывается подбор компонентов гомеопатического препарата «Тонзилотрен» компании «Немецкий гомеопатический союз», клинические исследования которого в России показали высокую эффективность и безопасность.
1 В зарубежной литературе широко используются взаимозаменяемые термины «тонзиллофарингит» и «фарингит».
ТОП лекарств от кашля
Кашель – защитная рефлекторная реакция организма, направленная на очищение закупоренных или раздраженных дыхательных путей. Половая принадлежность, возраст и генетика в данном случае значения не имеют. Лающий, мучительный, с мокротой или без нее, возникающий в течение всего дня, только в определенное время суток или при употреблении определенных продуктов – существуют совершенно разные типы кашля. Он может быть разделен, во-первых, по продолжительности (острый и хронический кашель), а во-вторых, по отношению к выделяемому секрету (сухой, продуктивный и кровохарканье).
Чтобы подобрать лучшее средство от кашля, следует обратиться к врачу. Только специалист, после проведения обследования и постановки диагноза, может назначить эффективный препарат, который не только устраняет симптом, но и борется с причиной его возникновения.
Какие виды кашля бывают
Сухой (раздражающий)
Называется непродуктивным или кашлем без мокроты. Вызван раздражением дыхательных путей. Острый сухой кашель может возникать, например, в начале бронхита, при небольших легочных эмболиях (закупорка легочного кровеносного сосуда), плеврите, а также при вдыхании раздражающих газов, пыли и других инородных тел.
Хронический сухой кашель может быть вызван, например, хроническим насморком или хронической синусовой инфекцией, рефлюксной болезнью и астмой. Кроме того, хронический сухой кашель также может быть побочным эффектом ингибиторов АПФ (сердечно-сосудистых средств).
Продуктивный (кашель с мокротой)
Сопровождается большим количеством слизистого образования. Слизь в основном прозрачная. Желтоватая мокрота, отходящая из нижних дыхательных путей, связана с воспалительными клетками. Зеленоватый бронхиальный секрет указывает на бактериальную инфекцию.
Острый продуктивный кашель может возникать, например, в рамках пневмонии, а также на более поздней стадии острого бронхита. Хронический продуктивный кашель может быть признаком хронического бронхита или ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких).
Кровохарканье
Причины возникновения кашля
Существует много провоцирующих факторов. Перед назначением лекарственной терапии назначается комплексное обследование для уточнения причины. Самолечение в данном случае недопустимо, т. к. может привести к развитию необратимых последствий для здоровья.
Простуда
Поражение верхних дыхательных путей вирусами. Обычно сопровождается кашлем, насморком, заложенностью носа и общим ухудшением самочувствия. Если не начать лечить кашель на данном этапе, то происходит прогрессирование патологического процесса и развитие поражения верхних дыхательных путей или легких.
Грипп
Респираторная вирусная инфекция протекает тяжелее простой простуды. Болезнь начинается очень внезапно с высокой температурой, головной и мышечной болью. Также присоединяется боль в горле с затруднением глотания. При гриппе чаще всего возникает сухой кашель. Иногда пациенты также страдают от тошноты.
Хронический синусит
Сопровождается в основном сухим кашлем, который усиливается в положении лежа. Воспалительный процесс часто распространяется и на слизистую оболочку носовой полости, поэтому сопровождается хроническим насморком.
Бронхит
Воспаление респираторного тракта, которое часто сопровождается мучительным кашлем. При остром бронхите сначала возникает сухой, позже продуктивный кашель. Кроме того, у больных отмечается насморк и боль в горле. Диагноз хронический бронхит ставится тем, у кого был ежедневный кашель и мокрота в течение как минимум 3 месяцев подряд по 2-3 эпизода в год. Часто курение является причиной хронического бронхита.
Пневмония
Плеврит
Острое воспаление легких. Возможные причины включают инфекции, рак и легочную эмболию. Сухая форма плеврита сопровождается раздражающим кашлем, сильной, односторонней и болью в груди при вдохе.
Воздействие раздражающих факторов
При попадании жидкости или пищи в трахею, а не в пищевод, возникает сухой раздражающий кашель – организм пытается снова транспортировать инородные тела вверх к полости рта. То же самое происходит при вдыхании или проглатывании инородных тел.
Аллергия
Кашель, связанный с аллергией, может возникать, например, при аллергии на плесень, пищевой аллергии и аллергии на пылевые клещи. Люди с аллергией на пыльцу (сенная лихорадка) позже часто дополнительно заболевают астмой, для чего кашель и одышка являются первыми признаками.
Бронхиальная астма
Астма является широко распространенным хроническим заболеванием с воспалением и сужением дыхательных путей. Пациенты страдают преимущественно сухим кашлем (даже ночью) и судорожной одышкой.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
Дыхательные пути в легких хронически воспалены и сужены. Возникающий дискомфорт – это в первую очередь хронический кашель с мокротой, а также одышка при нагрузке. Основной причиной ХОБЛ является курение.
Коллапс легких (пневмоторакс)
Приводит к болезненному накоплению воздуха между внутренней и внешней легочной оболочкой. Причиной этого является, например, разрыв легочных пузырьков или травма легких. При коллапсе внезапно появляется боль в области груди, которая может иррадиировать в спину. Также усиливается нехватка воздуха.
Легочная эмболия
Рак легких
Подразумевает наличие различных злокачественных наростов. Упорный кашель является относительно ранним симптомом карцином, но также может указывать на многие другие заболевания. У некоторых пациентов также возникает кровохарканье. Основной причиной рака легких является курение.
Редкие причины
Некоторые лекарства могут вызвать хронический сухой кашель в качестве побочного эффекта, который часто возникает приступами. Речь идет о ингибиторах АПФ и бета-блокаторах. Обе группы лекарственных средств служат сердечно-сосудистыми препаратами и назначаются при сердечной недостаточности и гипертонии. Кроме того, прием противовоспалительного кортизона также может вызвать кашель.
У детей хронический кашель часто возникает из-за повышенной чувствительности дыхательных путей после вирусной инфекции и при рефлюксе кислотного содержимого желудка в пищевод. Причиной может стать отток слизи из носовых ходов в горло. Редкими причинами кашля у детей являются вдыхание инородных тел и кистозный фиброз.
Классификация препаратов от кашля
Лекарства дают при кашле только в том случае, если это абсолютно необходимо, или дискомфорт сильно влияет на состояние пациента. Поскольку кашель – это не болезнь, а симптом, перед его лечением обязательно следует диагностировать основное заболевание. Особенно длительный кашель может быть симптомом серьезного нарушения в организме. По этой причине перед составлением диагноза обязательно следует избегать препаратов, угнетающих кашель.
Таблица – Классификация препаратов от кашля
Возможности клинического применения левофлоксацина
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Механизм действия
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Спектр антимикробной активности
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Резистентность
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Фармакокинетика
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Клиническая эффективность
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Безопасность
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Дозирование
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.