Если флуконазол не помогает что принимать
Если флуконазол не помогает что принимать
Существует достаточно большое количество заболеваний, которые вызывают микроскопические патогенные грибы, поэтому имеется целая группа лекарственных препаратов, направленных против них. Самая главная проблема этих лекарств состоит в том, что обмен веществ грибков более похож на метаболизм человека, чем, к примеру, обмен веществ у бактерий. Поэтому противогрибковые препараты могут влиять и на клетки человека, вызывая те или иные побочные действия. Не лишен этого недостатка и широко распространенный противогрибковый препарат Флуконазол.
Особенности действия других фармацевтических средств группы Флуконазола приводили к тому, что они практически полностью блокировали образование мужских половых гормонов в организме больного, приводя к тяжелым нарушениям здоровья (вплоть до постоянного мужского бесплодия). К счастью, Флуконазол лишен этого опасного побочного эффекта, но их все равно довольно много.
При лечении препаратами, содержащими Флуконазол, может изменяться картина крови. Возникает агранулоцитоз, нейтропения и тромбоцитопения. Клинически это проявляется снижением сопротивляемости организма бактериям (возникают пневмонии, ангины), кровоточивостью десен, кровоизлияниями под кожу. Облегчить это состояние можно только отменив Флуконазол.
Нельзя принимать препараты данного противогрибкового средства при беременности, так как он может привести к выкидышу и различным порокам развития плода. Флуконазол при приеме внутрь проникает в грудное молоко, поэтому на время лечения данным лекарственным средством необходимо воздержаться от кормления ребенка грудью.
Данные побочные эффекты характерны, в основном, при назначении Флуконазола внутрь и парентерально (путем инъекций), то есть при лечении достаточно тяжелых грибковых инфекций. В таком случае даже все негативные последствия его приема оправданны, так как они создают меньший риск для здоровья. При местном использовании препаратов Флуконазола (в виде геля, суппозиториев) побочных эффектов практически нет. Очень редко может возникать крапивница и другие аллергические проявления.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»
Современные представления о лечении урогенитального кандидоза
Урогенитальный кандидоз — это грибковое заболевание слизистых оболочек и кожи мочеполовых органов, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урог
Урогенитальный кандидоз — это грибковое заболевание слизистых оболочек и кожи мочеполовых органов, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida.
В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урогенитального кандидоза являются: C. albicans — в 80% (за рубежом — в 45–70%), C. glabrata — в 15–30%, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis — в 4–7% случаев.
Заболевание поражает и мужчин и женщин, однако чаще встречается у женщин репродуктивного возраста. По распространенности кандидозный вульвовагинит стоит на втором месте среди всех вульвовагинальных инфекций. Пик заболеваемости отмечается в 20–45 лет.
Половой путь передачи инфекции встречается в 30–40% случаев. Чаще (60–70%) заболевание обусловлено эндогенной инфекцией. При беременности заболеваемость возрастает на 10–20%, риск передачи инфекции новорожденному в родах составляет примерно 70–85%.
К факторам риска обычно относят беременность, применение гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии (особенно гормональными препаратами первого поколения), длительное и бессистемное использование антибиотиков, иммунодепрессантов, цитостатиков и некоторых других препаратов. Однако необходимо отметить, что антибактериальные средства выступают как фактор риска только на фоне существующего кандидоносительства и их влияние кратковременно. Нарушения углеводного обмена, обусловленные сахарным диабетом, способствуют упорному течению урогенитального кандидоза с частыми рецидивами, плохо поддающимися терапии.
Иммунодефицитные состояния, системные заболевания, приводящие к иммунной недостаточности, также провоцируют возникновение и рецидивы урогенитального кандидоза. Особенно тяжело протекает кандидаинфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов. Нередко в терминальной стадии СПИДа развивается генерализованная кандидаинфекция.
К основным патогенетическим факторам традиционно относят дисбаланс микрофлоры влагалища, повышение концентрации эстрогена и прогестинов в тканях, нарушение местного иммунитета половых путей.
Вульвовагинальный кандидоз — наиболее часто употребляемое название заболевания, поскольку его основными клиническими проявлениями являются вульвит и вагинит. Однако по локализации выделяют также кандидозный цервицит, кольпит, уретрит, бартолинит. По характеру течения заболевания различают:
Острый генитальный кандидоз характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной. Основные жалобы и симптомы при кандидозном вульвовагините — зуд и жжение, постоянные или усиливающиеся во второй половине дня, вечером, ночью, после длительной ходьбы, а у пациентов с атопической предрасположенностью — под действием множества разных факторов. В области вульвы и половых губ зуд, как правило, интенсивный, сопровождается расчесами. Сильный, постоянный зуд нередко ведет к бессоннице, неврозам. Чувство зуда и жжения, боли, особенно в области расчесов, препятствует мочеиспусканию и может приводить к задержке мочи. Болезненность и чувство жжения во влагалище усиливаются во время коитуса и приводят к появлению страха перед половым сношением и расстройству половой жизни (диспареунии).
Следующий симптом — лейкорея. Бели не обильны, белого цвета, густые (сливкообразные) или хлопьевидные, творожистые, пленчатые, имеют нерезкий, кисловатый запах. Редко бывают водянистыми, с творожисто-крошковатыми вкраплениями. Могут отсутствовать полностью.
При поражении близлежащих кожных покровов отмечаются гиперемия, мацерация кожи, отдельные пустулезные элементы, зуд в области заднего прохода.
У пациентов, имеющих предрасположенность, кандидоз нередко рецидивирует, т. е. наблюдаются возвраты болезни после полного угасания клинических проявлений и восстановления нарушенных функций слизистой в процессе лечения. Если такие рецидивы наблюдаются не менее 4 раз в год, то заболевание классифицируется как хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз. Тактика лечения в этом случае отличается от таковой при спорадических эпизодах.
Другая форма течения хронической инфекции — персистирующий вульвовагинальный кандидоз, при котором клинические симптомы сохраняются постоянно и лишь несколько стихают после лечения. Рецидивы следует отличать от обострений, которые развиваются не после болезни, а на фоне сохраняющейся клинической симптоматики. Разумеется, и подход к лечению в этом случае несколько иной, чем при других формах.
Если ранее хронизацию и рецидивирование заболевания объясняли реинфицированием (либо эндо-, либо экзогенным), то в настоящее время причиной этих явлений считают состояние макроорганизма, так как постоянно выделяется один и тот же штамм гриба.
В зарубежной литературе нередко употребляют термины «осложненный» и «вторичный» вульвовагинальный кандидоз. К осложненному относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, рак, болезни крови, иммунодефицит, в том числе ВИЧ-инфекция), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии.
К вторичному вульвовагинальному кандидозу обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов при красном плоском лишае, болезни Бехчета, пемфигоиде.
Как правило, симптомы кандидоза развиваются быстро, за неделю до менструации и несколько стихают во время менструации. При хронической персистирующей форме нарастает их интенсивность.
В плане дифференциальной диагностики схожие симптомы имеют две другие наиболее частые инфекции влагалища — бактериальный вагиноз и трихомониаз.
Симптомы бактериального вагиноза, как правило, возникают в первую неделю менструального цикла и самостоятельно проходят в середине цикла. Рецидив бактериального вагиноза иногда следует за рецидивом вагинального кандидоза.
Для острого трихомониаза характерны зуд и более выраженное жжение. Выделения, как правило, более обильные, жидкие, пенистые.
Микроскопия нативного препарата или окрашенного мазка — наиболее простой и доступный метод выявления гриба, его мицелия и спор. Культуральная диагностика рекомендуется лишь в некоторых случаях:
Противокандидозные препараты включают:
Большинство случаев вульвовагинального кандидоза поддается терапии местными противогрибковыми средствами и антисептиками.
Преимуществом местных средств является безопасность, так как системная абсорбция практически невелика, в то же время создаются очень высокие концентрации антимикотика непосредственно в области поражения, т. е. на поверхности слизистой.
Вагинальные кремы рекомендуются для лечения вульвитов, таблетки и суппозитории — вагинитов.
При лечении беременных женщин местные антимикотики по показаниям можно назначать только во II и III триместрах. Системные антимикотики при беременности не рекомендуются.
Довольно часто при кандидозном вульвовагините отмечаются сопутствующие инфекции или нарушение влагалищного микробиоценоза. В таких случаях используются комбинированные препараты, которые отличаются высокой клинической эффективностью и могут с успехом применяться в терапии вульвовагинитов смешанной этиологии. Среди таких препаратов наибольшей популярностью пользуются:
Однако за рубежом комбинированные формы не рекомендуются к применению, так как, по мнению некоторых исследователей, они ухудшают фармакокинетику за счет конкуренции составляющих комбинированного препарата. В таких случаях предпочтение отдается сочетанию местного лечения с системным.
В терапии вульвовагинального кандидоза используются также местные антисептики:
При выраженном вульвите назначают теплые ванночки с содой и местные кортикостероидные кремы I и II классов. Отличных результатов в ходе терапии удается достигнуть, применяя при выраженном вульвите крем травокорт, который содержит антимикотик изоконазол в сочетании с кортикостероидом II класса дифлукортолона-21-валератом. Такое оптимальное сочетание позволяет быстро купировать симптомы у женщин и особенно у мужчин. Этот крем удобен в применении, так как назначается всего 1 раз в сутки (на ночь) у женщин и 2 раза (утром и вечером) — у мужчин. Травокорт не имеет запаха и не пачкает белье.
Высокоактивные кортикостероидные мази III и IV классов не рекомендуются, так как могут привести к обострению, усилению симптомов. Патогенетическая терапия включает также использование антигистаминных препаратов и кетотифена.
В упорных случаях и при диссеминированном кандидозе предпочтение отдается системной терапии, а в ряде случаев — сочетанию системного и местного лечения.
Препараты флуконазола являются «золотым стандартом» в лечении больных кандидозом. Для терапии данной патологии также применяются итраконазол и кетоконазол.
При беременности и лактации использовать системные препараты не рекомендуется, а существующие в некоторых работах ссылки на положительные результаты не доказаны достаточным количеством наблюдений и научных исследований.
Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальна (однократный прием, или прием пероральных препаратов не более 5 дней).
Общей рекомендацией по лечению осложненных форм является удлинение курса терапии (объем местной и системной терапии увеличивается вдвое).
На основании собственного опыта нами предложены схемы терапии неосложненного и осложненного вульвовагинального кандидоза (табл.).
Наши наблюдения свидетельствуют о том, что наиболее адекватными являются методы профилактики рецидивов при помощи как местных, так и системных препаратов.
Лечение хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза
Лечение персистирующего вульвовагинального кандидоза
Начальный курс проводится такой же, как при хроническом рецидивирующем кандидозе. Поддерживающая терапия состоит в постоянном приеме противокандидозных препаратов: флуконазол (микофлюкан), таблетки по 150 мг,1–2 раза в месяц в течение 12–24 мес.
В лечении устойчивого к антимикотикам кандидоза, если терапия оказалась неэффективной, требуется повторно подтвердить диагноз, производя посев и выделение возбудителя с последующим определением его вида и чувствительности к противогрибковым препаратам. Выбор системного или местного антимикотика и его дозы далее осуществляется в соответствии с результатами исследования.
После повторного подтверждения диагноза возможен переход на местную терапию антимикотиками или антисептиками, назначаемыми в высоких дозах, часто и длительными курсами.
Целесообразно также использование витаминных комплексов, содержащих биотин.
Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Герасимова, доктор биологических наук, профессор
И. Ф. Вишневская
Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздрава России, г. Екатеринбург
КАНДИДОЗ ПИЩЕВОДА
Кандидоз — инфекционное заболевание слизистых оболочек, кожи и внутренних органов, вызванное дрожжеподобными грибами рода Candida. Кандидоз пищевода (КП), являющийся проявлением висцерального кандидоза, занимает видное место среди инфекционных поражений пищевода. В последние годы прослеживается тенденция нарастания частоты КП, особенно у пациентов с нарушением иммунитета. Рост кандидозной инфекции в значительной степени обусловлен увеличением количества больных с ВИЧ-инфекцией, успехами в трансплантологии и иммуносупрессивной терапии, бесконтрольным использованием антибиотиков. КП встречается у 0,7-1,5% больных гастроэнтерологического профиля [5, 6].
Проблема тяжелых грибковых инфекций, вызываемых оппортунистическими патогенами, состоит в том, что они трудно поддаются лечению и могут приводить к летальному исходу. Было обнаружено, что смертность при инвазивных кандидозных инфекциях составляет 34% [16].
Благоприятные условия для развития инфекционного процесса создают различные нарушения физиологических, анатомических и иммунологических механизмов защиты организма. В качестве факторов, провоцирующих возникновение эзофагеального кандидоза, можно назвать использование антибиотиков, ингаляционных или инъекционных кортикостероидов, антацидную терапию или гипохлоргидрическое состояние, сахарный диабет, алкоголизм, последствия интоксикации, недоедание, пожилой возраст, нарушение моторики пищевода или пищеводную обструкцию, трансплантацию органов и костного мозга, энтеральное и особенно парентеральное питание и др. Ослабление иммунной системы может привести к возникновению кандидозной инфекции. При сахарном диабете повышенный уровень глюкозы в крови способствует росту грибов, так как гипергликемия ослабляет функцию гранулоцитов. Гипофункция паращитовидных желез и надпочечников приводит к нарушению кальциево-фосфорного обмена, что вызывает скрытую спазмофилию пищевода, тем самым снижая его местные защитные возможности [9]. Нарушения нутритивного статуса из-за недостатка белка в организме и низкой калорийности пищи влияют на состояние иммунной системы и создают предпосылки для развития кандидоза [3]. К факторам риска заболевания кандидозом относится снижение кислотности желудочного сока (рН 7,4 является оптимальной для роста грибов Candida, а при сдвиге рН до 4,5 рост грибов полностью угнетается) [3, 4, 7].
Патологические проявления КП разнообразны. Сначала пораженные участки пищевода имеют вид отдельных беловатых или желтоватых очажков, приподнятых над слизистой оболочкой. Позднее эти очажки могут сливаться, образуя плотные налеты с внедрением гриба в подслизистую оболочку или псевдомембранозные наложения с проникновением гриба в мышечную оболочку и сосуды [9]. Пленки, образующиеся на слизистой пищевода в особенно тяжелых случаях, могут почти полностью закрывать просвет пищевода. Налет состоит из слущенных эпителиальных клеток, которые смешиваются с грибками, клетками воспаления и бактериями. Микроскопическое исследование позволяет выявить равномерно окрашенные дрожжеподобные клетки и нити мицелия грибов Candida [9]. Истинное язвообразование наблюдается нечасто и в большинстве случаев отмечается у иммуносупрессированных больных с гранулоцитопенией [29]. Иногда возникает некроз стенки пищевода и развивается флегмонозное воспаление пищевода и средостения, что может стать одной из причин смерти больного [1].
Существует морфологическая классификация, согласно которой все случаи КП подразделяются на три группы в зависимости от степени тяжести процесса, то есть в зависимости от глубины поражения его стенки: 1-я группа — отдельные беловатые налеты с внедрением псевдомицелия гриба между эпителиальными клетками; 2-я группа — пленчатые налеты, сливающиеся между собой и образующие обширные поля, при этом нити псевдомицелия прорастают не только слизистую, но и подслизистую оболочку; 3-я группа — псевдомембранозные наложения, сочетающиеся с глубокими изменениями, при которых нити гриба глубоко проникают в толщу мышечной ткани [10].
Клинические проявления и осложнения. Симптомы заболевания практически отсутствуют у 25-30% пациентов, страдающих КП, особенно у иммунокомпетентных лиц. Тем не менее большинство пациентов предъявляют жалобы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта. Наиболее типичные клинические проявления КП — дисфагия и несколько реже одинофагия. Степень выраженности пищеводных симптомов колеблется от умеренного затруднения при глотании до резко выраженной боли, результатом чего являются неспособность принимать пищу и развитие вторичной дегидратации. При тяжелой одинофагии возможно наличие других причин или коинфекции, особенно у больных со СПИДом. Гораздо реже больные могут жаловаться на загрудинные боли, не связанные с глотанием, изжогу, тошноту, иногда рвоту с выделением пленок (псевдомембран), снижение аппетита и веса, появление жидкого стула со слизью (см. рисунок) [4, 9, 29].
 |
| Симптомы кандиозного эзофагита (R. S. Orlando, 1996) |
При КП может быть полезно физикальное исследование. Приблизительно две трети пациентов со
СПИДом и пищеводным кандидозом имеют кандидозный стоматит. КП наблюдается у больных с хроническим слизисто-кожным кандидозом, который относится к тяжелым формам кандидозной инфекции и чаще наблюдается при дисфункции надпочечников и околощитовидных желез [29].
Осложнения пищеводного кандидоза наблюдаются редко. Эзофагеальное кровотечение может наблюдаться при тяжелом течении болезни, сопровождающемся образованием эрозий, язв, и ассоциироваться с коагулопатией; возможно развитие перфорации. Описана вторичная обструкция просвета мицетомой. Редко возникает некроз с развитием флегмонозного воспаления пищевода и средостения [1]. В тяжелых случаях специфический эзофагит может осложниться развитием кандидамикозного сепсиса [6].
Диагностика. Подозрение на пищеводный кандидоз должно возникнуть у любого больного при наличии факторов риска развития пищеводной инфекции и жалоб на дисфагию и одинофагию. Наличие кандидозного стоматита подтверждает этот диагноз, но при его отсутствии поражение пищевода также не исключается.
Рентгенография пищевода с использованием бария обычно применяется для начальной оценки перед проведением эндоскопии. Однако на ранних стадиях кандидозного эзофагита рентгенологическое исследование пищевода не имеет большого диагностического значения, так как оно отражает лишь неспецифические изменения, общие для всех эзофагитов [2]. Классическими рентгенологическими признаками острого эзофагита, вызванного Candida spp., являются линейные или неправильной формы дефекты наполнения с четкими краями. При тяжелом течении кандидозного эзофагита происходит слияние повреждений, из-за чего большие дефекты наполнения иногда образуют скопления в виде гроздьев винограда [2]. Пищевод при этом приобретает «косматый» («ворсистый») вид, симулируя ульцерацию [25]. Наличие больших, хорошо очерченных язв не является признаком кандидозного эзофагита. Могут наблюдаться нарушение моторики и сужение просвета пищевода за счет псевдомембран. Следует помнить о том, что нормальная рентгенограмма пищевода с использованием бария не исключает пищеводного кандидоза. Из-за тяжелой одинофагии больной не сможет выпить барий, что затрудняет рентгеногрфию пищевода [29].
Более информативным для диагностики кандидозного эзофагита считается рентгенологический метод двойного контрастирования, эффективность которого достигает 70% [26].
Цитологическая щетка и баллонный катетер используются для быстрой диагностики пищеводных инфекций без эндоскопии. Эти инструменты могут быть легко введены через носовые ходы или рот сквозь защитный зонд, который предотвращает контаминацию. Материал, полученный на защищенной щетке или баллонном катетере после того, как они будут изъяты из пищевода, оценивается цитологически и культурально. Методика с использованием защищенных щеток имеет чувствительность 88% и специфичность почти 100% [26].
Цитологический метод предполагает окраску мазков-отпечатков или осадка смыва с цитологической щетки в поисках активных форм Candida — почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия и мицелия. Культуральный метод предполагает помещение исследуемого материала на обогащенную глюкозой среду Сабуро или другие среды, чтобы затем по характеру образующихся колоний судить об этиологии инфекционного процесса в пищеводе.
Эндоскопическое исследование пищевода — наиболее чувствительный и специфический метод диагностики пищеводного кандидоза. Эндоскопическая картина КП характеризуется чаще всего наличием легко снимающихся фибринозных рыхлых наложений белого или желтого цвета, под которыми обнаруживается легкоранимая и/или отечная слизистая. Реже наблюдаются катаральный и эрозивно-язвенный эзофагит [19]. Candida spp. редко вызывает истинное язвообразование. Наличие язвы при кандидозном эзофагите нередко служит признаком дополнительного патологического процесса в пищеводе [29]. Существуют различные эндоскопические классификации пищеводного кандидоза (табл. 1 и 2).
В ходе эндоскопии пораженные участки слизистой могут быть подвергнуты щеточной биопсии для цитологического исследования или биопсии для гистологической диагностики. Когда эндоскопически идентифицируются язвы, многократное проведение биопсии помогает исключить наличие сосуществующих патологических процессов. Цитологическое исследование материала, полученного с помощью браш-биопсии, имеет более высокую ступень чувствительности, чем гистологическое исследование образцов биопсии при умеренном поверхностном кандидозе, потому что микроорганизмы могут быть вымыты с поверхности ткани при обработке биопсийного материала [19]. В редких случаях позитивная цитология при наличии отрицательной гистологии указывает на то, что речь идет скорее о колонизации, чем об инфекции. При более тяжелом кандидозном поражении пищевода наибольшее диагностическое значение имеет гистологическое исследование биоптатов слизистой с использованием специальной окраски на нейтральные мукополисахариды по Шиффу PAS (ШИК-реакция) или по Gomori гексаметилентетрамином серебра. Только гистологическое исследование демонстрирует инвазию мицелия или псевдомицелия гриба в глубь ткани пищевода.
Кожное тестирование и серологические тесты малоинформативны для диагностики пищеводного кандидоза.
Лечение. Существует множество пероральных и внутривенных медикаментов, которые используются для лечения кандидозного эзофагита. Несмотря на относительно широкий выбор препаратов, лечение КП является актуальной проблемой, так как некоторые лекарственные средства недостаточно эффективны, другие имеют серьезные побочные эффекты; кроме того, в настоящее время отмечается рост резистентности к антигрибковым препаратам.
При лечении КП первоначально должна быть назначена пероральная терапия, внутривенное введение используется лишь в случае рефрактерного течения заболевания или если имеются противопоказания к пероральному использованию медикаментов. Больным с умеренной степенью тяжести заболевания и минимальным нарушением иммунитета необходим сокращенный курс терапии с использованием системных абсорбируемых лекарственных препаратов типа орального азола. Иммунокомпрометированных больных после трансплантации и больных СПИДом с КП лучше лечить более длинными курсами азола. У пациентов с гранулоцитопенией, когда имеется существенный риск диссеминации Candida инфекции, оправданно использование внутривенных препаратов системного действия (азолов, амфотерицина B) [29].
Арсенал современных противогрибковых средств достаточно широк. Для лечения пищеводного кандидоза используют антигрибковые препараты нескольких групп. Наиболее эффективны препараты из группы азола. Перорально используют невсасывающиеся азолы (клотримазол, миконазол); однако более эффективны препараты системного действия из этой группы (кетоконазол, флуконазол и итраконазол). Эти препараты, подобно другим из группы азола, изменяют проницаемость клеточной мембраны грибов посредством цитохром P450 (CYP)-зависимого вмешательства в биосинтез эргостерола, что приводит к повреждению грибной клетки и ее смерти. Новые триазолы (итраконазол и флуконазол) имеют большее аффинное подобие, чем имидазолы (миконазол и кетоконазол) для грибных CYP-энзимов [14]. Хотя другие средства, такие, как миконазол, клотримазол и нистатин, могут быть использованы для лечения кандидозного стоматита, а также для профилактики пищеводного поражения, эти лекарственные средства менее эффективны в качестве основной группы препаратов для терапии КП [24].
Клотримазол и миконазол — препараты имидазолового ряда. В настоящее время выпускаются клотримазол в таблетках и миконазол для перорального применения. Однако они не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Эти препараты могут использоваться при легком кандидозном поражении пищевода у лиц без иммунодефицита.
Кетоконазол (низорал, ороназол) является производным имидазола и при ежедневном приеме в дозе от 200 до 400 мг дает хороший эффект в лечении пищеводного кандидоза. У больных СПИДом, которым обычно требуются более высокие дозы кетоконазола, дневная доза может быть увеличена, если не возникает тошноты, до максимальной (800 мг). Кетоконазол хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо — через гематоэнцефалический барьер. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но для оптимального всасывания требуется кислая среда. При желудочной гипохлоргидрии и использовании антацидных средств его биодоступность уменьшается. Для улучшения всасывания кетоконазол следует принимать за 2 часа до приема противоязвенных препаратов. Приблизительно у 10-25% больных СПИДом наблюдается снижение желудочной кислотной секреции. Кетоконазол же может вызвать временную блокаду синтеза тестостерона и кортизола [6, 8, 29].
Итраконазол (споранокс) относится к группе триазолов, подобно кетоконазолу, назначается в дозе 200 мг в день. Дальнейшее увеличение дозы удлиняет период полураспада препарата и повышает его эффективность. Всасывание интраконазола уменьшается при снижении pH желудочного сока [23]. Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени и выделяются с желчью. Период полураспада этих двух препаратов составляет от 7 до 10 часов и от 24 до 42 часов соответственно [14]. Коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью не требуется.
Флуконазол (дифлюкан, дифлазон, форкан, флюкостат — отечественный флуконазол) представляет собой водорастворимый триазол и назначается в дозе 100 мг в день. Флуконазол — это препарат, всасывание которого не зависит от pH желудочного сока и который значительно более эффективен при лечении пищеводного кандидоза при СПИДе, чем кетоконазол (200 мг ежедневно) [21]. Флуконазол доступен для перорального и внутривенного применения. Он минимально метаболизируется и выделяется неизмененным с мочой. Флуконазол отличается высоким тканевым тропизмом и не влияет на синтез андрогенов, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В отличие от кетоконазола и интраконазола он хорошо растворим в воде и минимально связывается белком. Препарат обладает длительным периодом полураспада (приблизительно 30 часов, если не нарушена функция почек, а наличие пищи или гипохлоргидрия не изменяют всасывание), что позволяет принимать его один раз в сутки. Показано, что введение флуконазола улучшает иммунные показатели по Т- и В-системам [18]. И флуконазол, и итраконазол можно принимать перорально в виде растворов. Эти формы могут быть более эффективны, чем таблетки, потому как усиливают локальный эффект и улучшают всасывание.
Неблагоприятные воздействия кетоконазола, флуконазола и итраконазола прежде всего зависят от дозировки и проявляются в виде тошноты, гепатотоксичности, замедления продукции стероидов и метаболизма циклоспорина [14]. В редких случаях кетоконазол может вызывать фатальный гепатит [12]. Незначительное увеличение аминотрансфераз — общий побочный эффект для всех трех препаратов, однако это не должно служить оправданием для их отмены. Влияние на стероидогенез наиболее выражено у кетоконазола. Обратимое замедление гонадального и надпочечного синтеза стероидов под воздействием кетоконазола может наблюдаться, когда доза превышает 400 мг в сутки [27]. В рекомендуемых дозах флуконазол и итраконазол не влияют на стероидогенез. В результате воздействия на печеночные микросомальные ферменты все три азола ингибируют метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению уровня циклоспорина в крови; этот эффект наиболее ярко выражен у кетоконазола [14].
Новейшим классом противогрибковых препаратов являются кандины, вмешивающиеся в синтез грибковой стенки. Они эффективны в отношении большинства видов Candida, в том числе C. krusei. Первые исследования показали, что капсофунгин, представляющий эту группу препаратов, оказался столь же эффективен при КП, как и амфотерицин В [16].
При лечении больных КП следует учитывать наличие резистентности, которая из-за широкого применения азолов в настоящее время значительно возросла. При развитии резистентности часто бывает полезно увеличить дозу азола. Если этого оказывается недостаточно, переходят на другой препарат из этой группы или используют пероральный раствор итраконазола [13], который нужно назначать в более высоких дозах из-за часто наблюдающейся перекрестной резистентности. Когда высокой дозы (то есть 400 мг ежедневно) флуконазола недостаточно, переходят на внутривенное введение амфотерицина B, при этом результат достигается в 90% случаев. Резистентность к амфотерицину наблюдается редко [29].
В табл. 3 представлено лечение кандидозного эзофагита в зависимости от функции лимфоцитов и гранулоцитов.
При лечении кандидозного эзофагита у больных СПИДом препаратами первого ряда являются кетоконазол и флюконазол, причем предпочтение следует отдавать флюконазолу. Из-за лучшей переносимости он прежде всего показан пациентам, находящимся на поздней стадии болезни, которые имеют много сопутствующих заболеваний. При нарушении глотания могут применяться парентеральные формы флуконазола. При неэффективности препаратов первого ряда используют лекарственные средства из группы резерва (амфотерицин В, итраконазол), которые более токсичные и/или более дорогие. Этиотропная терапия кандидоза пищевода, кроме основного курса лечения, требует проведения поддерживающего лечения, которое может быть пожизненным (табл. 4) [4].
Лечение кандидоза на фоне тяжелого иммунодефицита и лейкопении — задача сложная. Наряду с антигрибковой терапией актуально восстановление пула нейтрофильных лейкоцитов и их функциональной активности, так как нейтрофильные лейкоциты являются одним из основных звеньев механизма защиты от Candida spp. Предлагается в качестве дополнительного средства при лечении кандидозной инфекции на фоне нейтропении использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который сокращает дефицит миелопероксидазы в нейтрофильных лейкоцитах и усиливает их кислородозависимую антикандидозную активность [7]. Получен хороший эффект от эндоскопического введения больным КП концентрата гранулоцитов и высокоинтенсивного импульсного лазерного излучения, что улучшает иммунные функции [5].
Таким образом, для достижения успеха у больных с тяжелыми грибковыми инфекциями, в том числе с кандидозом, целесообразен комплексный подход к диагностике и лечению. Повышению выживаемости будет способствовать оперативная диагностика с последующими подбором эффективной специфической противогрибковой терапии и проведением лечебных мероприятий, направленных на повышение числа гранулоцитов и стимуляцию фагоцитоза [16].
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию