Если нет инсулина чем можно заменить
Аналоги инсулина в клинической практике
Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким. Ф. Крейер Одним из самых древних, с позиции четких описаний симптомов, заболеваний является сахарный диабет (СД).
Если бы не разрушительные последствия гипогликемии,
лечение сахарного диабета было бы очень легким.
Ф. Крейер
Одним из самых древних, с позиции четких описаний симптомов, заболеваний является сахарный диабет (СД). Еще Гиппократ обращал внимание на сладкую мочу у молодых людей, резко худеющих, много пьющих и выделяющих жидкость и быстро погибающих по непонятным причинам. На протяжении многих столетий врачи только констатировали наличие данного заболевания, но помочь больному не могли. В 1921 г. доктора Ф. Бантинг и Г. Бест первыми получили экстракт из поджелудочной железы собак, который устранил гипергликемию и глюкозурию у таких пациентов. Через год были приготовлены первые коммерческие препараты инсулина. Но по-настоящему эра фармакологической «гонки» за лучший препарат инсулина началась только в 1953 г., когда Сангером была расшифрована химическая структура инсулина. За эти десятилетия фармакологический рынок инсулинов значительно изменился — от бычьих-свиных через генно-инженерные, к аналоговым инсулинам. О них и пойдет речь в данной статье.
СД является одним из самых распространенных среди эндокринопатий заболеваний. Основными задачами в лечении данной патологии являются поддержание нормального уровня гликемии и предотвращение возникновения и развития поздних осложнений, а также предупреждение гипогликемии.
В основе патогенеза данного заболевания лежат два эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина и периферическая резистентность к действию инсулина. Именно инсулинорезистентностью обусловлена избыточная печеночная продукция глюкозы, проявляющаяся, в частности, утренней гипергликемией. Создание и внедрение новых форм инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, представляют собой один из способов добиться лучшего контроля гликемии и предупредить развитие гипогликемических состояний. Разработанная ранее схема интенсивной инсулинотерапии с использованием инсулинов длительного и средней продолжительности действия позволяет достичь относительной нормогликемии, но в то же время увеличивает риск развития гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Для инсулинов длительного и средней продолжительности действия характерна максимальная концентрация через 5–7 ч с момента введения, что повышает риск развития гипогликемии в ночные часы. Точность дозировок НПХ инсулина сильно варьирует из-за неадекватного ресуспендирования.
Действие человеческого инсулина короткого действия характеризуется медленным началом и большей продолжительностью по сравнению с эндогенным инсулином. Введение обоих препаратов (базис-болюсная терапия) сопровождается значительными колебаниями постпрандиальной гликемии и гликемии в ночное время. При создании аналогов инсулинов основной задачей было достижение максимальной приближенности по времени и интенсивности действия к эндогенному инсулину.
СД 2 типа — прогрессирующее заболевание. Фаза гиперсекреции инсулина сменяется фазой «истощения», в этот период возникает дефицит инсулина и пациент начинает нуждаться в инсулинотерапии.
Немало исследований посвящено изучению влияния гликемии на формирование поздних осложнений СД. В последнее время все больше внимания уделяется исследованию именно постпрандиальной гликемии. Многолетнее комплексное исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) в США показывает, что даже при удовлетворительной компенсации СД, по данным гликозилированного гемоглобина (НbА1с), часто встречается гипергликемия после еды. Европейское эпидемиологическое исследование DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, что постпрандиальная гипергликемия более тесно коррелирует с увеличением общей смертности, чем тощаковая гипергликемия. Многочисленными исследованиями доказан возрастающий риск острых сосудистых нарушений на фоне постпрандиальной гипергликемии: значительно возрастает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, которые обусловливают примерно 70% смертельных исходов у лиц, страдающих СД 2 типа.
Гипогликемия одно из самых распространенных и тяжелых осложнений лечения СД. По последним данным, гипогликемия соответствует уровню глюкозы в плазме венозной крови в пределах от 3,5 до 2,8 ммоль/л, при этом значимостью клинических проявлений гипогликемии, таких как выраженное потоотделение, тремор рук, головокружение, сильное чувство голода, нарушения эмоционального состояния, диабетологи пренебрегают.
Причинами возникновения данного состояния могут служить следующие факторы:
Современная наука достигла таких высот, что вчерашняя «мечта» — получение генно-инженерного человеческого инсулина и его широкое использование поставила перед разработчиками новую цель: получить инсулин с параметрами, превосходящими некоторые показатели человеческого инсулина. Ограничениями в применении человеческого инсулина короткого действия являются: медленное начало воздействия (пациент вынужден вводить его за 30–40 мин до еды), продолжительное действие, иногда до 12 ч (повышенный риск поздней гипогликемии). В начале 1980-х годов стала актуальной разработка аналогов инсулина, лишенных указанных выше недостатков. В отношении инсулинов короткого действия был максимально сокращен период полувыведения, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4–5 мин после поступления в портальную систему. Беспиковые аналоги инсулина способны постепенно и равномерно всасываться из подкожного депо и не вызывают ночных гипогликемий. Наиболее прогрессивные открытия последних лет: переход от кислых растворов инсулина к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина, обладающих качественно новыми фармакологическими свойствами.
Аналоги модифицируют время действия человеческого инсулина для обеспечения физиологического подхода в инсулинотерапии и более удобны в использовании для пациента. Они дают возможность достичь баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий.
Современные аналоги инсулина по длительности действия делятся на ультракороткие и пролонгированные. Имеются также комбинированные препараты аналогов, где представлена смесь ультракороткого и пролонгированного инсулина в фиксированном соотношении. К первым относятся: хумалог, ново- рапид пенфилл и апидра. К пролонгированным относятся лантус и левемир пенфилл. Комбинированные препараты — пенфилл, хумалог микс 25.
Инсулин лизпро (хумалог). В структуре хумалога изменена позиция лизина и пролина в 28-м и 29-м положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого хумалог намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.
Изучение концентраций инсулина при введении человеческого короткого инсулина и хумалога здоровым добровольцам показало, что при назначении препаратов в одинаковой дозе и в одно и то же время достигается пиковая концентрация хумалога быстрее и при этом оказывается в 2 раза выше по сравнению с человеческим инсулином. Кроме того, препарат быстрее элиминируется и через 4 ч концентрация хумалога возвращается к исходным значениям, в то время как концентрация простого человеческого инсулина сохраняется в пределах 6 ч.
При сравнении аналога инсулина лизпро и инсулина короткого действия было отмечено, что хумалог значительно сильнее подавляет продукцию глюкозы печенью (рис. 1).
Это больше соответствует физиологическому раннему пику секреции инсулина. Таким образом, хумалог вызывает более выраженное снижение риска развития стойкой постпрандиальной гипергликемии.
Еще одно преимущество инсулина лизпро над простым человеческим инсулином короткого действия, по существу делающим действие инсулина более предсказуемым, а следовательно, облегчающим процесс адаптации дозы к пищевой нагрузке, — это отсутствие изменения длительности действия препарата в зависимости от увеличения дозы. Хорошо известно, что при применении простых человеческих инсулинов длительность их действия может увеличиваться от дозы, отсюда и средняя продолжительность действия — 6–8 ч, а иногда и до 12 ч (рис. 2). Проведенное исследование показало, что при увеличении дозы инсулина лизпро длительность действия его практически не изменяется и составляет максимум 5 ч, тогда как время действия простого инсулина сильно увеличивается при более высоких дозах. Таким образом, повышение дозы инсулина лизпро не повышает риска развития поздних гипогликемий.
Инсулин аспарт (новорапид пенфилл). Новорапид был получен путем замены пролина в 28-м положении В-цепи на аспарагин, что также способствовало ускорению диссоциации гексамеров инсулина на мономеры, быстрому их всасыванию из подкожно-жировой клетчатки.
Этот препарат инсулина более адекватно имитирует нормальный инсулиновый ответ на прием пищи. Присущий ему короткий период активности обусловливает слабый эффект между приемами пищи, что позволяет добиться более полного контроля гликемии после еды.
Результаты сравнительного действия базально-болюсной терапии аналогами инсулина (инсулина детемира и инсулина аспарта) с традиционными человеческими инсулинами (НПХ-инсулин и человеческим инсулином короткого действия) продемонстрировали значительное повышение качества контроля постпрандиальной гликемии (рис. 3).
Данное исследование продемонстрировало, что комбинированная терапия инсулинами детемир и аспарт позволяет практически полностью нормализовать суточный профиль гормона, улучшить показатель гликозилированного гемоглобина, существенно снизить риск развития гипогликемии, отмечено значительное уменьшение количества пиков и амплитуды колебания концентрации глюкозы крови. Средняя масса тела пациентов, находившихся на базально-болюсной терапии аналогами инсулина (детемир и аспарт), характеризовалась достоверно меньшим приростом за время динамического наблюдения.
Инсулин глулизин (апидра). Апидра представляет собой аналог человеческого инсулина ультракороткого действия, в котором в 3-м положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29-м положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности инсулин глулизин соответствует хумалогу, а по митогенной и метаболической активности не отличается от простого человеческого инсулина, что позволяет безопасно и длительно его использовать.
В обычном режиме апидру необходимо использовать в сочетании с инсулином длительного действия или аналогом базального инсулина. Aпидра характеризуется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем обычный человеческий инсулин (регуляр), и позволяет пациентам с СД проявлять большую гибкость при применении инсулина во время приема пищи, нежели обычный инсулин регуляр. Препарат начинает действовать непосредственно после введения. При этом уровень глюкозы начинает снижаться через 10–20 мин после подкожного введения препарата. Для предотвращения гипогликемических состояний у пожилых людей рекомендуется вводить препарат сразу после приема пищи или непосредственно во время еды.
Короткое время действия препарата (3 ч) позволяет избежать эффекта «наложения»; таким образом предотвращается развитие гипогликемических состояний. Препарат может применяться у лиц с избыточной массой тела, так как его применение не сопровождается дальнейшей прибавкой в весе. Препарат характеризуется более быстрым наступлением пика действия по сравнению с инсулином регуляр и даже с инсулином лизпро.
Апидра обеспечивает большую гибкость в применении у тех пациентов, у которых индекс массы тела варьирует от показателей избыточного веса до выраженного ожирения. Висцеральное ожирение может влиять на скорость всасывания инсулина, делая прандиальный гликемический контроль затруднительным.
Инсулин детемир (левемир пенфилл). Левемир пенфилл является аналогом человеческого инсулина средней продолжительности действия, не имеет пиков действия и обеспечивает базальный гликемический контроль в течение 24 ч при двукратном введении. После подкожного введения детемир формирует ди-гексамеры, которые посредством С14-цепи жирной кислоты связываются с сывороточным альбумином уже в интерстициальной жидкости. После переноса через капиллярную стенку препарат повторно связывается с альбумином в циркулирующей крови. Поскольку биологически активной является только свободная фракция детемира, то связывание ее с альбумином и последующая медленная диссоциация обеспечивают пролонгированное и беспиковое действие. Левемир пенфилл характеризуется плавным действием и обеспечивает потребность больного в базальном инсулине. Он не требует встряхивания непосредственно перед введением [14, 20].
Инсулин гларгин (лантус). Препарат ультрадлинного действия — лантус — был получен путем замены аспарагина в 21-м положении А-цепи на глицин, кроме этого были добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи в положении 31 и 32. Данные изменения привели к смещению изоэлектрической точки молекулы с рН 5,4 до 6,7, следовательно уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях нейтральной среды подкожной клетчатки. Таким образом, лантус полностью растворим в слабокислой среде, но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После введения лантус вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров инсулина. Это обеспечивает постепенный выход гормона в кровь и его циркуляцию в кровеносном русле в течение 24 ч, что позволяет вводить его 1 раз в сутки. Добавление небольшого количества цинка обеспечивает кристаллизацию инсулина гларгина в подкожной клетчатке, дополнительно удлиняя время абсорбции.
Все перечисленные особенности данного аналога инсулина обусловливают его плавный «беспиковый» профиль действия. Начало действия после подкожного введения — через 1 ч, устойчивая концентрация инсулина в крови достигается через 2–4 сут после первого введения первой дозы. Независимо от времени введения лантуса (утром или вечером) и места введения (подкожная клетчатка руки, ноги или живота), средняя продолжительность действия составляет 24 ч [5], максимальная продолжительность — 29 ч. Аналог инсулина гларгин соответствует по эффективности воздействия физиологическому инсулину: стимулирует потребление глюкозы инсулинозависимыми периферическими тканями, особенно мышечной и жировой, ингибирует глюконеогенез, таким образом, снижает содержание глюкозы крови. Кроме того, инсулин гларгин, подобно эндогенному инсулину, подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, усиливая синтез белка (рис. 4).
В исследованиях фармакокинетики лантуса доказано практически беспиковое распределение препарата, что позволяет максимально точно имитировать «базальную» секрецию эндогенного инсулина в течение суток, значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы. Сравнение фармакокинетики инсулина лантус, НПХ-инсулина и инсулина ультраленте представлено на рисунке 5.
Назначение пролонгированных аналогов инсулина оправдано как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа. Основное отличие данных препаратов в отсутствии прироста массы тела на фоне проводимой терапии и снижении количества ночных гипогликемий. Немаловажной является необходимость введения данного аналога инсулина однократно в сутки. Было проведено немало исследований, доказывающих эффективность и безопасность данного препарата. Среди них стоит отметить LANMET по применению аналога инсулина гларгин в сочетании с метформином у пациентов, страдающих СД 2 типа и ожирением [5]. Данное исследование выявило значительное снижение ночных гипогликемий, что достоверно позволяет нормализовать уровень суточной гликемии.
Также имеется ряд работ, посвященных сочетанной терапии лантусом и пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у декомпенсированных пациентов. Авторы этих работ подтвердили сделанные прежде выводы и доказали целесообразность более раннего назначения инсулина гларгин [6, 9, 19]. Более позднее исследование ATLANTUS продемонстрировало возможность начала терапии лантусом как при лечении у врача эндокринолога, так и у врача общей практики. В Московском исследовании, проведенном под руководством М. Б. Анциферова, было показано, что интенсификация исходной терапии (ПССП, НПХ-инсулин) с добавлением лантуса позволяет улучшить контроль гликемии во всех группах [1].
Хумалог микс 25. Хумалог микс 25 — смесь, состоящая из 75% протаминизированной суспензии инсулина лизпро и 25% инсулина лизпро (хумалог). Данный аналог инсулина является препаратом с комбинированным по времени механизмом выделения. Среднюю продолжительность действия обеспечивает протаминизированная суспензия инсулина лизпро, что имитирует базальную секрецию инсулина, а 25% инсулина лизпро является компонентом с ультракоротким действием и снижает уровень гликемии после еды. Важно знать, что хумалог в смеси действует гораздо быстрее по сравнению с инсулином короткого действия, обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [18] и, таким образом, более физиологический профиль по сравнению с инсулином короткого действия [4, 3, 10, 15, 18]. Миксты инсулинов рекомендованы для применения у пациентов, страдающих СД 2 типа. К данной группе относятся люди старшего возраста и, в большинстве своем, имеющие сниженную память. Поэтому возможность ввести инсулин непосредственно перед едой или сразу после еды крайне важна для них и значительно улучшает качество их жизни. В исследовании, проведенном у больных СД 2 типа в возрастной группе 60–80 лет с применением хумалога микс 25 в режиме введения непосредственно перед едой и после еды удалось достичь хорошей компенсации углеводного обмена при небольшом приросте веса и достаточно низкой частоте гипогликемии [7].
 |
| Рисунок 6. Сравнение эффективности хумалога микс 25 и лантуса у пациентов, получающих метформин |
Исследования, посвященные сравнению действия хумалога микс 25 и хумулина М3, показали, что аналоговый инсулин снижает колебания постпрандиальной гликемии на 40% эффективнее, чем готовая смесь человеческого инсулина [2]; кроме того, сахароснижающий эффект не зависел от времени приема пищи. Последнее было подтверждено в ходе очень интересного и оригинального исследования, проведенного с участием пациентов, соблюдавших мусульманский пост Рамадан. В период данного поста по религиозным законам пищу можно принимать только после захода солнца и до его восхода. Таким образом, пациенты имели возможность принимать еду дважды в день. Больные получали хумалог микс 25 непосредственно перед едой или хумулин М3 за 30–40 мин до еды. Суточное мониторирование уровня гликемии показало, что более низкие показатели постпрандиальной гликемии и гликемии перед вечерним введением препарата были в группе пациентов, получавших хумалог микс 25. Утренние показатели гликемии достоверно не отличались [11]. Данная работа доказывает, что лизпро, входящий в состав данного аналога, более физиологично корректирует уровень постпрандиальной гликемии. В 2004 г. было проведено 32-недельное рандомизированное открытое перекрестное исследование по сравнению действия хумалога микс 25 (вводили 2 раза в день) и аналога пролонгированного инсулина лантус (вводили 1 раз в день) на фоне приема метформина (рис. 6, 7).
Достоверных отклонений в колебании гликемии после обеда не было выявлено, но отмечалось достоверное снижение колебаний уровня гликемии после завтрака на 65% и после ужина на 70% на фоне применения хумалога микс 25. В этой же группе была выше частота легкой гипогликемии [12]. Работа по изучению сравнительных влияний данных аналогов была продолжена в исследовании, которое подтвердило снижение колебания уровня глюкозы на фоне хумалога микс 25 на 25%. Тяжелой гипогликемии не было зарегистрировано ни в одном исследовании [13].
 |
| Рисунок 7. Сравнение частоты гипогликемий при лечении хумалогом и лантусом |
Доза инсулина зависит от уровня гликемии, уровня НbА1c, массы тела. Начинать инсулинотерапию необходимо с малых доз для предотвращения гипогликемий. Согласно рекомендации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», 12 Ед инсулина следует вводить перед завтраком и 8 Ед — перед ужином, под контролем гликемии, при необходимости дозировка увеличивается по 2–4 Ед через 2–3 дня. Если пациент ранее получал хумулин М3, то начальная доза хумалога микс 25 будет 1 : 1. Чем больше избыточный вес у пациента, тем более выражена инсулинорезистентность и тем выше потребность в дозах инсулина. Начальная доза у таких больных составляет 0,4–0,8 Ед/кг/сут. Обычно аналог инсулина хумалог микс 25 требует, чтобы соблюдалось соотношение 50 : 50 применительно к утреннему/вечернему введению.
Литература
А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
А. Н. Оранская, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва
Ранний старт инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа: за и против
Своевременное назначение инсулина позволяет быстро нормализовать уровень гликемии. Показания к ранней инсулинотерапии часто возникают при дефиците инсулина у молодых пациентов с низкой массой тела, у пожилых больных с саркопенией, кахексией, хроническими
Abstract. The timely insulin administration can promptly normalize the blood glucose level. Indications for early insulin therapy include severe insulin deficiency often in young patients with low body weight; sarcopenia, cachexia and chronic infections especially in elder patients; early manifestation of microagiopathic complications, insufficient effectiveness of two- or three-component combinations of anti-diabetic drugs, severe symptoms associated with hyperglycemia. Adequate insulin therapy reduces lipo- and glucotoxicity, protects beta cells, other tissues and organs from damage. At the same time, there is an opinion that, in view of adverse effects of exogenous insulin and appearance of new anti-diabetic drugs, the insulin therapy should be started as late as possible. Adverse effects include the risk of hypoglycemia, weight gain and possibly also cardiovascular complications. Combinations of insulin with other hypoglycemic drugs and special features of insulin therapy in elder patients are discussed. There is a tendency for the target glycemic levels to increase with age. Obviously, the approach must be individual, taking into account age, clinical and laboratory data, comorbidities, preferences and possibilities of patients. For citation: Yargin S. V. Early start of insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: pros and cons // Lechaschy Vrach. 2021; 3 (24): 06-09. DOI: 10.51793/OS.2021.24.3.001
Резюме. Своевременное назначение инсулина позволяет быстро нормализовать уровень гликемии. Показания к ранней инсулинотерапии часто возникают при дефиците инсулина у молодых пациентов с низкой массой тела, у пожилых больных с саркопенией, кахексией, хроническими инфекциями; при ранней манифестации микроагиопатических осложнений, при недостаточной эффективности двух- или трехкомпонентных схем; при выраженной симптоматике, связанной с гипергликемией. Адекватная инсулинотерапия уменьшает липо- и глюкозотоксичность, защищает бета-клетки, другие ткани и органы от повреждения. Вместе с тем существует мнение, что ввиду неблагоприятных эффектов экзогенного инсулина и появления новых сахароснижающих препаратов инсулинотерапию нужно начинать как можно позже. К нежелательным эффектам относятся риск гипогликемии, увеличения массы тела и, возможно, сердечно-сосудистых осложнений. Обсуждаются комбинации инсулинотерапии с другими сахароснижающими препаратами и ее особенности в пожилом возрасте. Отмечена тенденция увеличения с возрастом целевых уровней гликемии. Очевидно, что подход должен быть индивидуальным с учетом возраста, клинико-лабораторных показателей, сопутствующих заболеваний, предпочтений и возможностей пациентов.
Своевременное назначение инсулина при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) позволяет быстро нормализовать уровень глюкозы. Даже при значительной гипергликемии адекватная инсулинотерапия (Ит) уменьшает липо- и глюкозотоксичность, защищает бета-клетки, сосуды, другие ткани и органы от повреждающего действия гипергликемии [1, 2]. Имеются данные в пользу восстановления функции бета-клеток при Ит [3, 4]. Ит замедляет прогрессирование СД 2 типа [2, 5], снижает риск осложнений, улучшает перфузию миокарда [1, 6]. Сообщалось, что ранняя Ит может привести к ремиссии диабета, которая продолжается после отмены Ит 3. Стимуляция секреции инсулина может рано или поздно привести к снижению функции бета-клеток. Помимо инсулина, действие следующих препаратов не связано со стимуляцией бета-клеток: метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ2), тиазолидиндионы, акарбоза. Имеются экспериментальные данные в пользу того, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) способствуют сохранению бета-клеток, их пролиферации или неогенезу, но прямые доказательства клинически значимого эффекта у человека отсутствуют. В то же время длительная стимуляция может вести к дисфункции бета-клеток [7].
Ит обычно рекомендуют, если изменение образа жизни и пероральные сахароснижающие препараты не позволили достичь целевого уровня HbA1c 8. Ит назначают в момент постановки диагноза СД 2 типа при тяжелой гипергликемии со значительным дефицитом инсулина (кетоз, снижение массы тела) и выраженной симптоматикой [2]. Показания к ранней Ит возникают при дефиците инсулина (часто у молодых пациентов с низкой массой тела); у пожилых больных с саркопенией, кахексией, хроническими инфекциями; при тяжелом аутоиммунном СД, ранней манифестации микроагиопатических осложнений, при недостаточной эффективности двух- или трехкомпонентных схем; при выраженной симптоматике, связанной с гипергликемией (слабость, инфекции, кожные заболевания, эректильная дисфункция, никтурия). Концепция ранней Ит с целью защиты бета-клеток и достижения ремиссии набирает популярность [1, 2]. В то же время существует точка зрения, что ввиду появления новых сахароснижающих препаратов и неблагоприятных эффектов экзогенного инсулина Ит нужно начинать как можно позже [13].
При Ит, особенно у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью, повышен риск гипогликемии, увеличения массы тела и, возможно, сердечно-сосудистых осложнений. Гиперинсулинемия сама по себе может способствовать дислипидемии и атеросклерозу [7]. Тяжелая гипергликемия и другие нежелательные эффекты более вероятны при неадекватной Ит. Увеличение веса более значительно при использовании смесей («премиксов») инсулинов пролонгированного и короткого действия [2]. При Ит отмечена корреляция сахароснижающего эффекта с увеличением массы тела [14]. В исследовании, сравнивавшем Ит и иДПП-4 как варианты терапии второй линии, Ит была ассоциирована с увеличением массы тела, общей и сердечно-сосудистой смертностью, а также с риском тяжелой гипогликемии [15]. В свою очередь тяжелая гипогликемия ассоциирована с основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE), аритмией и другими осложнениями [2]. Наконец, Ит сопряжена с рядом неудобств и трудностей, особенно для пожилых пациентов. Надежды на будущее связаны с внедрением сенсорных дозаторов с системой регулирования гликемии. Дозаторы (инсулиновые помпы) – актуальная тема [16], которая выходит за рамки настоящего обзора.
Комбинации инсулинотерапии с метформином, АР ГПП-1 и иНГЛТ2
Базальный инсулин часто добавляют к пероральным сахароснижающим препаратам. При отсутствии противопоказаний прием метформина можно продолжать вместе с Ит. Считается рациональным добавление Ит к комбинации «АР ГПП-1 + метформин» ввиду комплементарности эффектов [2]. Американская диабетическая ассоциация (ADA), Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD) и Европейское общество кардиологов (ESC) недавно расширили показания к использованию АР ГПП-1 и иНГЛТ2 [7, 9]. Согласно систематическому обзору [17], комбинация «Ит + АР ГПП-1» эффективна и безопасна. К ее преимуществам относят относительно низкий риск гипогликемии, малые дозы инсулина и высокую комплаентность. Эффективность гликемического контроля с помощью комбинации «базальный инсулин + АР ГПП-1» приблизительно соответствовала таковой базального + прандиального инсулина, однако первая комбинация снижает массу тела. Согласно обзору и метаанализу, комбинация «базальный инсулин + АР ГПП-1» имеет преимущество также в отношении риска гипогликемических состояний [18].
Ввиду тенденции к росту HbA1c при СД 2 типа важно своевременно добавить Ит с целью защиты бета-клеток от липо- и глюкозотоксичности, а также для анаболического воздействия на мускулатуру. В частности, с этой целью применяются комбинации «инсулин + АР ГПП-1»: «инсулин гларгин + ликсисенатид» или «деглюдек + лираглутид». В сопоставлении с отдельными компонентами эти комбинации характеризовались сравнимой или более высокой эффективностью, комплаентностью и безопасностью, если не считать некоторого увеличения массы тела [19]. Как уже отмечалось, инсулин дает возможность гибкого и эффективного контроля гликемии. Ит и иНГЛТ2 комплементарны; сообщалось, что иНГЛТ2 повышают чувствительность тканей к инсулину. Согласно метаанализу эта комбинация эффективно снижает HbA1c и массу тела [20].
Интенсивный гликемический контроль и профилактика осложнений
Сердечно-сосудистая патология в значительной мере определяет прогноз СД 2 типа. Исследование UGDP сравнивало сердечно-сосудистые конечные точки при Ит с диетой + плацебо. В исследовании продолжительностью 13 лет участвовали 600 пациентов. Различий в заболеваемости инфарк-том миокарда, сердечно-сосудистой и общей смертности между группами не выявлено [21]. В исследовании DIGAMI Ит снижала смертность больных с СД 2 типа после перенесенного инфаркта миокарда. В исследовании DIGAMI-2 было уточнено, что при одинаковом уровне гликемического контроля инсулин не имеет преимущества перед другими сахароснижающими препаратами. В то же время выявлена связь уровней глюкозы и HbA1c со смертностью больных СД 2 типа после инфаркта миокарда [22].
Недавние исследования ACCORD, ADVANCE и VADT не выявили статистически достоверного снижения смертности и риска макроангиопатических осложнений СД 2 типа под действием ИГК, а в исследовании ACCORD в тех же условиях ИГК отмечено статистически достоверное повышение сердечно-сосудистой и общей смертности [7]. Как отмечалось выше, снижение смертности под действием ИГК зафиксировано в более раннем исследовании UKPDS. Однако ADVANCE, ACCORD и VADT включали больных в среднем старшего возраста, с большей длительностью СД 2 типа; по-видимому, их контингент лучше соответствовал генеральной совокупности больных СД 2 типа. Результаты трех более поздних исследований актуальнее в связи с использованием современной терапии. Что касается микроангиопатических осложнений, то в исследованиях ACCORD, ADVANCE и VADT отмечено замедленное прогрессирование альбуминурии в условиях ИГК (в ACCORD статистическая достоверность исчезла под конец исследования). ИГК снижал частоту нефропатии в ADVANCE, но не влиял на заболеваемость диабетической ретинопатией. Согласно ретроспективному анализу данных ADVANCE, в группе ИГК отмечено снижение частоты хронической почечной патологии (но не смертности от нее). Однако ввиду малого числа случаев выраженной нефропатии к этим данным предлагалось относиться с осторожностью; различия могли быть связаны с относительно низким артериальным давлением в группе ИГК. В исследовании ACCORD имелись достоверные различия между группами ИГК и стандартного гликемического контроля по частоте ампутаций, периферической нейропатии, снижению остроты зрения и операций по поводу катаракты. Напомним, однако, что смертность в ACCORD была выше в группе ИГК [7].
Известно, что ИГК сопровождается повышенным риском гипогликемии и другими побочными эффектами, снижением качества жизни многих больных и значительными затратами. Имеется обоснованное мнение, что риски ИГК могут превысить ожидаемую пользу по мере увеличения возраста и длительности СД 2 типа. ИГК может быть показан относительно молодым больным СД 2 типа, однако пациентам старшего возраста с сердечно-сосудистой патологией ИГК может принести больше нежелательных эффектов, чем пользы [27, 28]. Очевидно, что подход должен быть индивидуальным с учетом возраста, клинико-лабораторных показателей, сопутствующих заболеваний, предпочтений и возможностей пациентов.
Инсулинотерапия в пожилом возрасте
Средний возраст пациентов СД 2 типа в последнее время увеличивается; вместе с возрастом нарастают риски осложнений, в том числе связанные с гипогликемией. Предложены рекомендации по менеджменту СД 2 типа в пожилом возрасте [8, 29]. В отношении Ит представляет интерес следующее. Ит начинают при недостижимости целевых уровней с помощью двух- или трехкомпонентных схем. Добавление инсулина гларгин к пероральной терапии улучшает гликемический контроль и снижает риск гипогликемии в сравнении с усиленной неинсулиновой терапией («метформин + глибенкламид» или др.) [30]. Инсулины гларгин и детемир примерно одинаково эффективны у молодых и пожилых пациентов, их применение сопровождается низкой частотой гипогликемии [29]. Известно, что тяжелая гипогликемия у лиц пожилого возраста сопряжена с риском церебральных и сердечно-сосудистых осложнений, особенно при наличии атеросклероза.
Общая ослабленность (frailty) и саркопения нередки в пожилом возрасте. Саркопения ассоциирована с инсулинорезистентностью, низкой физической активностью и психосоциальными проблемами. Саркопения может наблюдаться при кахексии или сочетаться с ожирением. Инсулин обладает анаболическим действием и усиливает синтез белков, соответственно, Ит применялась при кахексии. Иногда приходится балансировать между рисками, связанными с гипогликемией и недостатком инсулина. Отметим, что многие пациенты пожилого возраста по сравнению с молодыми получают меньше пользы от метформина, а также от иНГЛТ2 и АР ГПП-1, которые снижают массу тела [2, 29]. Сообщалось, что лишний вес с индексом массы тела ≤ 31-34 кг/м 2 при СД 2 типа не сопровождается увеличением смертности [31]. По-видимому, у пожилых пациентов снижение массы тела с помощью лекарственных средств не увеличивает ожидаемую продолжительность жизни [2]. Особое значение в пожилом возрасте имеют артериальная гипертензия и дислипидемия.
Ит в пожилом возрасте требует индивидуализации. Как правило, у пожилых предпочтительны относительно простые схемы Ит, в особенности при коморбидности и ослабленности организма. Целевые уровни HbA1c и глюкозы должны определяться с учетом возраста, показателей физического и психического здоровья, сопутствующих заболеваний и социально-экономических условий. Отмечается тенденция увеличения с возрастом целевых уровней вплоть до рекомендаций гликемического контроля только при наличии связанных с гипергликемией симптомов [11].
Заключение
Своевременное начало Ит при СД 2 типа дает возможность эффективного гликемического контроля, уменьшения липо- и глюкозотоксичности, а также защиты бета-клеток. По-видимому, стимулирующие секрецию инсулина препараты рано или поздно способствуют истощению бета-клеток. Помимо инсулина действие следующих лекарственных средств не связано со стимуляцией бета-клеток: метформин, иНГЛТ-2, тиазолидиндионы, акарбоза.
Выделяют следующие группы показаний к ранней Ит при СД 2 типа:
1) при постановке диагноза диабета с тяжелой гипергликемией, значительным дефицитом инсулина и выраженной симптоматикой;
2) в комбинации с другими сахароснижающими препаратами при невозможности поддержания целевого уровня HbA1c, при выявлении у пациента связанных с диабетом осложнений, хронических инфекций, саркопении или другой сопутствующей патологии, на которую можно воздействовать с помощью инсулина;
3) острые заболевания, тяжелые инфекции, необходимость хирургической операции.
К нежелательным эффектам Ит относятся гипогликемия и увеличение массы тела. Гиперинсулинемия сама по себе может способствовать дислипидемии и атеросклерозу. По мере увеличения возраста связанные с ИГК риски могут превысить ожидаемую пользу. ИГК имеет смысл у относительно молодых больных СД 2 типа, однако пациентам старшего возраста с латентной или явной сердечно-сосудистой патологией ИГК может принести больше нежелательных эффектов, чем пользы. Очевидно, подход должен быть индивидуальным с учетом возраста, клинико-лабораторных показателей, сопутствующих заболеваний, предпочтений и возможностей пациентов.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.
Литература/References
С. В. Яргин, кандидат медицинских наук
ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Россия
Ранний старт инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа: за и против/ С. В. Яргин
Для цитирования: Яргин С. В. Ранний старт инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа: за и против // Лечащий Врач. 2021; 3 (24): 06-09. DOI: 10.51793/OS.2021.24.3.001
Теги: уровень гликемии, ранняя инсулинотерапия, сахароснижающие препараты