Желчные кислоты что это
ЖЁЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
ЖЁЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ (син. холевые кислоты) — органические кислоты, являющиеся специфическими компонентами желчи и играющие важную роль в переваривании и всасывании жиров, а также в некоторых других процессах, происходящих в желудочно-кишечном тракте, в том числе в переносе липидов в водной среде. Ж. к. представляют собой также конечный продукт обмена холестерина (см.), который выводится из организма в основном в виде Ж. к.
По своей хим. природе Ж. к. являются производными холановой к-ты (C23H39COOH), к кольцевой структуре к-рой присоединены одна, две или три гидроксильные группы. Боковая цепь Ж. к., так же как и в молекуле холановой к-ты, включает 5 углеродных атомов с COOH-группой на конце.
В желчи человека содержатся: холевая (3-альфа,7-альфа,12-альфа-триокси-5-бета-холановая) к-та:
хенодезоксихолевая (антроподезоксихолевая) (3-альфа,7-альфа-диокси-5-бета-холановая) к-та:
и дезоксихолевая (3-альфа,12-альфа-диокси-5-бета-холановая) к-та:
кроме того, в малых количествах или в виде следов содержатся литохолевая (З-альфа-моноокси-5-бета-холановая), а также аллохолевая и урсодезоксихолевая к-ты — стереоизомеры холевой и хенодезоксихолевой к-т. Все Ж. к. присутствуют в желчи (см.) в конъюгированном виде. Часть их конъюгирована с глицином (гликоколом) в гликохолевую или гликохенодезоксихолевую к-ту, а часть — с таурином в таурохолевую:
или таурохенодезоксихолевую к-ту. В печеночной желчи Ж. к. диссоциируют и находятся в форме желчнокислых солей натрия и калия (холатов и дезоксихолатов Na и К), что объясняется щелочными значениями pH желчи (7,5—8,5).
Из всех Ж. к. только холевая и хенодезоксихолевая к-ты первично образуются в печени (их называют первичными), тогда как другие образуются в кишечнике под влиянием ферментов кишечной микрофлоры и носят название вторичных. Они всасываются в кровь и затем вновь секретируются печенью в составе желчи.
У безмикробных животных, выращенных в стерильных условиях, в желчи присутствуют лишь холевая и хенодезоксихолевая к-ты, а дезоксихолевая и литохолевая отсутствуют и появляются в желчи только с внесением в кишечник микроорганизмов. Это подтверждает вторичное образование этих Ж. к. в кишечнике под влиянием микрофлоры из холевой и хенодезоксихолевой к-т соответственно.
Первичные Ж. к. образуются в печени из холестерина.
Этот процесс довольно сложен, т. к. Ж. к. отличаются от холестерина по стереохим. конфигурации двух участков молекулы. Гидроксильная группа у 3-го C-атома в молекуле Ж. к. находится в альфа-положении, a в молекуле холестерина — в бета-положении. Водород у 3-го C-атома Ж. к. находится в p-положении, что соответствует транс-конфигурации колец А и В, а в холестерине — в a-положении (цис-конфигурация колец А и В). Кроме того, Ж. к. содержат большее количество гидроксильных групп, более короткую боковую цепь, которая характеризуется наличием карбоксильной группы.
Процесс образования хенодезоксихолевой к-ты из холестерина имеет некоторые особенности. В частности, окисление боковой цепи с образованием гидроксила у 26-го С-атома может начинаться на каждой стадии процесса, причем гидроксилированный продукт участвует далее в реакциях в обычной последовательности. Возможно, что раннее присоединение OH-группы к 26-му C-атому по сравнению с обычным течением процесса является важным фактором в регуляции синтеза хенодезоксихолевой к-ты. Установлено, что эта к-та не является предшественником холевой и не превращается в нее; равным образом и холевая к-та в организме человека и животных не превращается в хенодезоксихолевую.
Конъюгирование Ж. к. протекает в две стадии. Первая стадия заключается в образовании ацил-КоА, т. е. КоА-эфиров Ж. к. Для первичных Ж. к. эта стадия осуществляется уже на конечном этапе их образования. Вторая стадия конъюгирования Ж. к.— собственно Конъюгирование — состоит в соединении посредством амидной связи молекулы Ж. к. с глицином или таурином. Этот процесс катализируется лизосомальной ацилтрансферазой.
В желчи человека основные Ж. к.— холевая, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая — находятся в количественном соотношении 1:1:0,6; глициновые и тауриновые конъюгаты этих к-т — в соотношении 3:1. Соотношение между двумя этими конъюгатами меняется в зависимости от характера пищи: в случае преобладания в ней углеводов увеличивается относительное содержание глициновых конъюгатов, а при высокобелковой диете — тауриновых конъюгатов. Кортикостероидные гормоны повышают относительное содержание тауриновых конъюгатов в желчи. Наоборот, при заболеваниях, сопровождающихся белковой недостаточностью, увеличивается доля глициновых конъюгатов.
Отношение глицин-конъюгированных к таурин-конъюгированным Ж. к. у человека изменяется под влиянием тиреоидного гормона, увеличиваясь при гипотиреоидной состоянии. Кроме того, у больных с гипотиреоидизмом холевая к-та имеет большее время полусуществования и медленнее обменивается, чем у больных с гипертиреоидизмом, что сопровождается повышением содержания холестерина в крови у больных с пониженной функцией щитовидной железы.
У животных и человека при кастрации повышается содержание холестерина в крови. В эксперименте снижение концентрации холестерина в сыворотке крови и увеличение образования Ж. к. наблюдали при введении эстрогена. Тем не менее действие гормонов на биосинтез Ж. к. изучено еще недостаточно.
В желчи различных животных состав Ж. к. сильно варьирует. У многих из них обнаруживаются Ж. к., отсутствующие у человека. Так, у некоторых амфибий главным компонентом желчи является кипринол — желчный спирт, который, в отличие от холевой к-ты, имеет более длинную боковую цепь с двумя гидроксильными группами у 26-го и 27-го С-атомов. Этот спирт конъюгируется преимущественно с сульфатом. У других амфибий преобладает желчный спирт буфол, имеющий ОН-группы у 25-го и 26-го C-атомов. У свиньи в желчи присутствует гиохолевая к-та с OH-группойв положении 6-го С-атома (3-альфа,6-альфа,7-альфа-триоксихолановая к-та). У крыс и мышей имеются альфа- и бета-марихолевые к-ты — стереоизомеры гиохолевой к-ты. У животных, питающихся растительной пищей, в желчи преобладает хенодезоксихолевая к-та. Напр., у морской свинки она является единственной из основных Ж. к. Холевая к-та, напротив, более характерна для плотоядных животных.
Одна из главных функций Ж. к.— перенос липидов в водной среде — связана с их детергентными свойствами, т. е. с их способностью растворять липиды путем образования мицеллярного раствора. Эти свойства Ж. к. проявляются уже в ткани печени, где при их участии из ряда компонентов желчи образуются (или окончательно формируются) мицеллы, получившие название липидного комплекса желчи. Благодаря включению в этот комплекс секретируемые печенью липиды и некоторые другие плохо растворимые в воде вещества переносятся в кишечник в виде гомогенного р-ра в составе желчи.
В кишечнике соли Ж. к. участвуют в эмульгировании жира. Они входят в состав эмульгирующей системы, включающей в себя насыщенный моноглицерид, ненасыщенную жирную к-ту и соли Ж. к. При этом они играют роль стабилизаторов жировой эмульсии. Ж. к. выполняют также важную роль в качестве своеобразного активатора панкреатической липазы (см.). Их активирующее влияние выражается в смещении оптимума действия липазы, который в присутствии Ж. к. перемещается с pH 8,0 до pH 6,0, т. е. до той величины pH, к-рая более постоянно поддерживается в двенадцатиперстной кишке в ходе переваривания жирной пищи.
После расщепления жира липазой продукты этого расщепления — моноглицериды и жирные кислоты (см.) образуют мицеллярный р-р. Решающую роль в этом процессе играют соли Ж. к. Благодаря их детергент-ному действию в кишечнике образуются устойчивые в водной среде мицеллы (см. Молекула), содержащие продукты расщепления жира, холестерин и часто фосфолипиды. В таком виде эти вещества переносятся с эмульсионных частиц, т. е. с места гидролиза липидов, к всасывающей поверхности кишечного эпителия. В виде мицеллярного р-ра, образующегося при участии солей Ж. к., переносятся в жел.-киш. тракте и жирорастворимые витамины. Выключение Ж. к. из пищеварительных процессов, напр, при экспериментальном отведении желчи из кишечника, приводит к снижению всасывания жира в жел.-киш. тракте на 50% и к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов вплоть до развития явлений витаминной недостаточности, напр, недостаточности витамина К. Помимо этого, Ж. к. оказывают стимулирующее действие на рост и функции нормальной кишечной микрофлоры: при прекращении поступления желчи в кишечник жизнедеятельность микрофлоры претерпевает существенные изменения.
Выполнив свою физиол, роль в кишечнике, Ж. к. в подавляющем количестве всасываются в кровь, возвращаются к печени и вновь секретируются в составе желчи. Происходит, т. о., постоянная циркуляция Ж. к. между печенью и кишечником. Этот процесс называется печеночно-кишечной (энтерогепатической или портально-билиарной) циркуляцией Ж. к.
Основная масса Ж. к. всасывается в конъюгированном виде в подвздошной кишке. В проксимальной части тонкой кишки нек-рое количество Ж. к. переходит в кровь путем пассивного всасывания.
Исследования, проведенные с помощью меченных 14 C Ж. к., показали, что в желчи содержится лишь небольшая часть Ж. к., вновь синтезированных печенью [С. Бергстрем, Даниэльссон (H. Danielsson), 1968]. На их долю приходится только 10—15% от общего количества Ж. к. Основную же массу Ж. к. желчи (85—90%) составляют Ж. к., реабсорбированные в кишечнике и повторно секретируемые в составе желчи, т. е. Ж. к., участвующие в печеночно-кишечной циркуляции. Общий пул Ж. к. у человека в среднем составляет 2,8—3,5 г, причем они совершают 5—6 оборотов за сутки. У разных животных число оборотов, совершаемых Ж. к. за сутки, сильно варьирует: у собаки оно также равно 5—6, а у крысы 10—12.
Часть Ж. к. подвергается в кишечнике деконъюгированию под влиянием нормальной кишечной микрофлоры. При этом нек-рое количество их теряет гидроксильную группу, превращаясь в дезоксихолевую, литохолевую или в другие к-ты. Все они всасываются и после конъюгирования в печени секретируются в составе желчи. Однако 10—15% всех поступивших в кишечник Ж. к. после деконъюгирования подвергается более глубокой деградации. В результате процессов окисления и восстановления, вызываемых ферментами микрофлоры, эти Ж. к. претерпевают различные изменения, сопровождающиеся частичным разрывом их кольцевой структуры. Целый ряд образующихся продуктов затем выделяется с фекалиями.
Биосинтез Ж. к. контролируется по типу отрицательной обратной связи определенным количеством Ж. к., возвращающихся в печень в процессе печеночно-кишечной циркуляции.
Показано, что разные Ж. к. оказывают качественно и количественно различное регулирующее действие. У человека, напр., хенодезоксихолевая к-та тормозит образование холевой к-ты.
Увеличение содержания холестерина в пище приводит к усилению биосинтеза Ж. к.
Разрушение и выброс части Ж. к, представляют важнейший путь экскреции конечных продуктов обмена холестерина. Показано, что у безмикробных животных, лишенных кишечной микрофлоры, сокращается число оборотов, совершаемых Ж. к. между печенью и кишечником, и резко снижается экскреция Ж. к. с фекалиями, что сопровождается повышением содержания холестерина в сыворотке крови.
Т. о., достаточно интенсивная секреция Ж. к. в составе желчи и их превращение в кишечнике под влиянием микрофлоры чрезвычайно важны как для пищеварения, так и для обмена холестерина.
В норме в моче у человека Ж. к. не содержатся, очень небольшие их количества появляются в моче при обтурационной желтухе (ранние стадии) и острых панкреатитах. Ж. к. являются самыми сильными холеретиками, напр, дегидрохолевая кислота (см.). Это свойство Ж. к. используется для введения их в состав желчегонных средств (см.) — дехолина, аллохола и др. Ж. к. стимулируют перистальтику кишечника. Запоры, наблюдаемые у больных с желтухой, могут быть обусловлены дефицитом холатов (солей Ж. к.). Однако одномоментное поступление большого количества конц. желчи в кишечник, а с нею и большого количества Ж. к., наблюдающееся у ряда больных после удаления желчного пузыря, может вызвать понос. Кроме того, Ж. к. обладают бактериостатическим действием.
Общая концентрация Ж. к. в крови и их соотношение существенно изменяются при ряде заболеваний печени и желчного пузыря, что используется в диагностических целях. При паренхиматозных поражениях печени резко снижается способность печеночных клеток захватывать Ж. к. из крови, в результате чего они накапливаются в крови и выделяются с мочой. Повышение концентрации Ж. к. в крови наблюдается и при затруднении оттока желчи, особенно при обтурации общего желчного протока (камень, опухоль), что сопровождается также нарушением печеночно-кишечной циркуляции с резким уменьшением или исчезновением конъюгатов дезоксихолатов из желчи. Длительное и существенное повышение концентрации Ж. к. в крови может оказывать повреждающее действие на печеночные клетки с развитием некрозов и изменением активности некоторых ферментов в сыворотке крови.
Высокая концентрация холатов в крови вызывает брадикардию и гипотонию, кожный зуд, гемолиз, повышение осмотической резистентности эритроцитов, нарушает процессы свертывания крови, замедляет скорость оседания эритроцитов. С выделением при болезнях печени Ж. к. через почки связывают развитие почечной недостаточности.
При острых и хрон, холециститах наблюдается уменьшение концентрации или полное исчезновение холатов из пузырной желчи, что объясняется уменьшением их образования в печени и ускорением всасывания их слизистой оболочкой воспаленного желчного пузыря.
Ж. к. являются исходным продуктом для производства стероидных гормонов. Благодаря сходству химического строения стероидных гормонов и Ж. к. последние обладают выраженным противовоспалительным действием. На этом свойстве Ж. к. основан метод лечения артритов местным применением конц. желчи (см. Желчь).
Для лечения поносов, возникающих после оперативного удаления части кишечника, и упорного кожного зуда у больных с заболеваниями печени и желчных путей применяются препараты, связывающие Ж. к. в кишечнике, напр, холестирамин.
Библиография: Комаров Ф. И. и Иванов А. И. Желчные кислоты, физиологическая роль, клиническое значение, Тер. арх., т. 44, № 3, с. 10, 1972; Куваева И. Б. Обмен веществ и кишечная микрофлора, М., 1976, библиогр.; Саратиков А. С. Желчеобразование и желчегонные средства, Томск, 1962; Успехи гепатологии, под ред. E. М. Тареева и А. Ф. Блюгера, в. 4, с. 141, Рига, 1973, библиогр.; Bergstrom S. a. Danielsson H. Formation and metabolisme of bile acids, Handb. Physiol., sect. 6, ed. by G. F. Code, p. 2391, Washington, 1968; The bile acids, chemistry, physiology and metabolism, ed. by P. P. Nair a. D. Kri-tshevsky, v. 1—2, N. Y., 1973, bibliogr.; Borgstrom B. Bile salts, Acta med. scand., v. 196, p. 1, 1974, bibliogr.; D a-nielsson H. a. S j o v a 1 1 J. Bile acid metabolism, Ann. Rev. Biochem., v. 44, p. 233, 1975, bibliogr.; Hanson R. F. a. o. Formation of bile acids in man, Biochim, biophys. Acta (Amst.), v. 431, p. 335, 1976; S h 1 у g i n G. K. Physiology of intestinal digestion, Progr, food Nutr., y. 2, p. 249, 1977, bibliogr.
Г. К. Шлыгин; Ф. И. Комаров (клин.).
Место желчегонных препаратов в клинической практике
Желчь представляет собой изоосмотическую жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и др.) и тяжелых металлов, в частности меди. Общее колич
Желчь представляет собой изоосмотическую жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и др.) и тяжелых металлов, в частности меди. Общее количество продуцируемой печенью желчи в сутки составляет в среднем 600 мл. Основными органическими компонентами желчи являются желчные кислоты, которые поступают из двух источников.
В печени и кишечнике могут образовываться и третичные желчные кислоты (сульфометахолевая, урсодезоксихолевая), которые так же, как и вторичные, участвуют в энтерогепатической циркуляции.
Желчь выполняет в организме две важнейшие биологические функции:
Основные компоненты желчи как билиарного секрета представлены в таблице 1, а как билиарного экскрета — в таблице 2.
Билиарная экскреция является единственным путем выведения из организма растительных стеролов, таких, как ситостерол, а также ксенобиотиков, присутствующих в растениях, препятствуя их накоплению в организме. Все они, а также ряд липофильных лекарств — метаболитов жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов — в гепатоците конъюгируются с глютатионом, сульфатами, глюкуроновой кислотой, реже — с глюкозой, ксилозой, глицином или таурином и выделяются в желчь. Данные компоненты желчи, и в первую очередь растительные стеролы, благодаря конъюгации с глютатионом, увеличивают концентрацию органических анионов в каналикулах и участвуют в формировании фракции желчи, независимой от желчных кислот, и таким образом оказывают желчегонный эффект.
Формирование желчи складывается из следующих этапов:
В гепатоците из холестерина синтезируются две первичные желчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая, которые конъюгируются с аминокислотами — глицином или таурином. Конъюгация обеспечивает их растворимость в воде даже при кислых значениях рН, делает их устойчивыми к преципитации ионами кальция и снижает их проницаемость через клеточные мембраны. В гепатоцит из энтерогепатической циркуляции также поступают первичные конъюгированные и деконъюгированные желчные кислоты. Первые в неизмененном виде, а вторые после реконъюгации вновь секретируются в желчь. Вторичные желчные кислоты — дезоксихолевая и литохолевая, которые являются продуктами микробного метаболизма соответственно из холевой и хенодезоксихолевой кислот, попадая из энтерогепатической циркуляции в гепатоцит, конъюгируются. Дезоксихолевая кислота связывается с глицином или таурином и циркулируется вместе с первичными желчными кислотами.
Литохолевая кислота наряду с глицином и таурином конъюгируется и с сульфатами, что резко снижает ее всасывание и поступление в энтерогепатическую циркуляцию. Последнее имеет огромное биологическое значение, а именно: сохранение целостности гепатоцитов и билиарного эпителия. Реже в энтерогепатическую циркуляцию включается урсодезоксихолевая кислота, которая является продуктом микробной модификации первичных желчных кислот. Максимальное содержание ее в общем пуле желчных кислот не превышает 5%.
Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами (3-α-гидроксистероиддегидрогеназа и др.). В этот процесс также вовлекаются эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение придается трансцитозольному везикулярному транспорту желчных кислот, билирубина и липидсодержащих субстанций. Время прохождения компонентов желчи от базолатеральной до каналикулярной мембраны составляет около 10 мин.
Каналикулярная секреция является наиболее важным этапом формирования желчи. Компоненты желчи поступают в каналикулы четырьмя путями:
Экскреция компонентов желчи из гепатоцитов осуществляется с участием АТФ-зависимых транспортных белков, способных перемещать компоненты желчи из цитоплазмы в просвет канальцев против градиента концентраций.
В результате их функционирования в канальцы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд других осмотически активных веществ (глутатион, бикарбонаты). Последние участвуют в формировании зависимой и независимой от желчных кислот фракций желчи, составляющих по 225 мл/сут каждая. Вода диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения, в среднем 150 мл/сут.
Те соединения, которые активно транспортируются в каналикулы из гепатоцитов и участвуют в формировании желчи, обозначаются как первичные компоненты желчи (конъюгированные желчные кислоты, органические анионы и др.). Они не способны проходить через межклеточные соединения канальцев. Первичные компоненты желчи, и в первую очередь желчные кислоты, обладают холеретической активностью. Молекулы, которые поступают в каналикулы пассивно через межклеточные соединения, обозначаются как вторичные компоненты желчи. В их состав входят вода, электролиты, глюкоза, ионы кальция.
Ток желчи в каналикулах обеспечивается активной каналикулярной секрецией и сокращением периканаликулярных нитей актина, которые индуцируются конъюгированными желчными кислотами. Из каналикул желчь через промежуточные канальцы Геринга поступает в экстралобулярные желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют долевые, а затем и общий желчный проток.
Во время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; холангиоцитами абсорбируются глюкоза и некоторые органические кислоты; происходит гидролиз глютатиона до аминокислот, которые частично всасываются. При появлении в желчи неконъюгированных желчных кислот последние всасываются пассивно холангиоцитами и поступают в гепатоцит через перидуктулярные капилляры (холегепатическая циркуляция желчных кислот). Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи.
В результате пузырная желчь может содержать анионы в концентрации, превышающей 200 ммоль, и оставаться изотоничной.
Во время приема пищи желчный пузырь опорожняется и в течение 30–45 мин остается в сокращенном, а сфинктер Одди — в расслабленном состоянии. В этот период слизистой оболочкой в просвет желчного пузыря секретируются вода и электролиты, что способствует вымыванию из него всех накопившихся субстанций, а в двенадцатиперстную кишку непрерывно поступает печеночная желчь. При отсутствии желчного пузыря в межпищеварительный период печеночная желчь депонируется в проксимальных отделах тонкой кишки, главным образом в двенадцатиперстной кишке, а после еды поступает в дистальные отделы. Избыточное содержание слабоконцентрированной желчи в двенадцатиперстной кишке с развитием дуоденальной гипертензии является одним из механизмов развития болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных, перенесших холецистэктомию.
После поступления желчи в тонкую кишку метаболизм и скорость транзита каждого из ее компонентов существенно различаются. Так, скорость транзита желчных кислот значительно ниже, чем других компонентов желчи. Лишь незначительная часть желчных кислот (не более 5%) теряется с калом, основная их масса всасывается и вступает в энтерогепатическую циркуляцию.
В проксимальных отделах тонкой кишки часть конъюгированных с глицином желчных кислот всасывается пассивно. Основная масса желчных кислот активно абсорбируется с участием специфического белка-переносчика (идеальный транспортер для желчных кислот), который локализуется на апикальной поверхности энтероцитов.
В дистальных отделах тонкой кишки и в толстой кишке желчные кислоты подвергаются микробной деконъюгации и легко абсорбируются.
Поступая в портальную кровь, основная масса желчных кислот (70–90%) связывается с альбумином и возвращается в печень, где они захватываются гепатоцитами, конъюгируются и вновь транспортируются в билиарную систему и кишечник. В результате вышеуказанной энтерогепатической циркуляции в организме формируется пул желчных кислот, равный приблизительно 5 ммоль с периодом полураспада в 2–3 дня.
Ведущая роль в регуляции холереза принадлежит гастроинтестинальным гормонам — холецистокинину и секретину. Холецистокинин секретируется гормональными клетками двенадцатиперстной кишки. Основные его эффекты сводятся:
Продукцию холецистокинина, а следовательно, продукцию желчи стимулируют жиры, особенно с наличием жирных кислот с длинной цепью (жареные продукты), белки, кислоты, составные компоненты желчегонных трав (алкалоиды, протопин, сангвинарин, эфирные масла, жиры и др.), холинергические стимулы.
Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, желчные кислоты и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.
В регуляции желчеобразования и желчевыведения определенная роль принадлежит давлению в желчных протоках (в норме — 15–20 см водного столба). При повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см водяного столба полностью прекращается секреция билирубина, желчных кислот и воды.
Медикаментозная коррекция процессов желчеобразования возможна на различных его этапах.
В клинической практике широко используются препараты, усиливающие продукцию желчи и ее поступление в кишечник. Желчегонные средства могут оказывать на функции пищеварительного тракта как положительные, так и отрицательные эффекты, если не учтены все показания и противопоказания к их назначению.
Механизм действия желчегонных препаратов сводится:
При назначении желчегонного средства необходимо четко представлять следующее:
В зависимости от ведущего механизма действия желчегонные средства подразделяются на препараты, усиливающие продукцию желчи — холеретики и обеспечивающие поступление желчи из желчного пузыря в кишечник — холекинетики. Холеретики включают две группы препаратов:
В группу холекинетиков включены препараты, стимулирующие сократительную функцию желчного пузыря и снижающие тонус сфинктера Одди: сернокислая магнезия, многоатомные спирты, никодин, гимекромон, домперидон, — и ряд растительных препаратов (гепабене, берберин, сибектан и др.). Миотропные спазмолитики, расслабляя тонус сфинктеров билиарного тракта и улучшая отток желчи в двенадцатиперстную кишку, формально также можно рассматривать как желчегонные средства. Ряд желчегонных средств оказывает сочетанные эффекты: холеретический, холецистокинетический и спазмолитический в отношении сфинктера Одди.
Основными показаниями для применения желчегонных препаратов являются:
Желчегонные препараты, содержащие соли желчных кислот, а также синтетического и растительного происхождения существенно увеличивают функциональную нагрузку на гепатоциты, истощают в них содержание детоксицирующих субстанций и антиоксидантов (глютатион, сульфаты и др.). Особенно это касается многокомпонентных составов лечебных трав (желчегонные, слабительные, успокаивающие сборы), а также растительных средств китайского и тибетского происхождения. При назначении желчегонных препаратов необходимо удостовериться в отсутствии блокады тока желчи на этапах «печеночная клетка–внутри- и внепеченочная билиарная система».
Абсолютными противопоказаниями к назначению желчегонных средств являются все варианты холестаза: внутрипеченочный (гепатоцеллюлярный, каналикулярный, дуктулярный) и внепеченочный с желтухой и без желтухи. Исключением является использование урсодезоксихолевой кислоты при внутрипеченочном холестазе.
При назначении препаратов, содержащих желчные кислоты, за исключением урсодезоксихолевой кислоты, следует учитывать, что они противопоказаны при активных гепатитах и циррозах печени любой этиологии, язвенной болезни и эрозиях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, панкреатитах и поносах, не связанных со стеатореей. Желчегонные средства растительного происхождения не следует использовать при панкреатитах, кроме паренхиматозных (безболевые формы), при гепатитах и циррозах печени с наличием активности и признаков печеночно-клеточной недостаточности, при синдроме раздраженного кишечника с преобладанием диареи.
При хронических заболеваниях печени использование желчегонных препаратов, в состав которых включен гепатопротектор, в частности силимарин, является актуальным. Силимарин входит в группу флавоноидов. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили уточнить основные механизмы действия данного препарата.
Таким образом, одновременное назначение силимарина и желчегонных средств может нивелировать отрицательный эффект последних на гепатоциты и открывает возможность для их использования при токсикометаболических и других поражениях печени, протекающих без холестаза и при отсутствии высокой активности и аутоиммунных расстройств.
Выбор препарата определяется индивидуально, и в каждом конкретном случае необходимо решать, назначать ли препарат, содержащий желчь, или средство растительного происхождения в виде монотерапии или в комплексном лечении. Ниже приведены ориентировочные схемы лечения заболеваний билиарной системы с использованием желчегонных средств.
I. Гипомоторная дискинезия желчного пузыря при нормальной моторной функции желудочно-кишечного тракта или в сочетании с гастро- и/или дуоденостазом:
При наличии симптомов бактериальной контаминации тонкой кишки — антибактериальные средства: фуразолидон или эрсефурил, или интетрикс, или ципрофлоксацин, или сульгин и другие в общепринятых дозах в течение 5–7 дней.
II. Гипомоторная дискинезия желчного пузыря и толстой кишки:
III. Гипомоторная дискинезия желчного пузыря в сочетании с гипермоторной функцией кишечника (поносы):
IV. Гипермоторная дискинезия желчного пузыря:
V. Хронический бескаменный холецистит:
VI. Желчнокаменная болезнь, I стадия (наличие в желчном пузыре неоднородной желчи и/или билиарного сладжа):
VII. Дисфункция сфинктера Одди (постхолецистэктомический синдром):
VIII. Токсико-метаболические поражения печени без признаков внутрипеченочного холестаза (жировой гепатоз, стеатогепатит при эндокринных заболеваниях, при патологии тонкой кишки, хронические гепатиты низкой активности токсического генеза, компенсированные циррозы печени). Одним из компонентов комплексной терапии может быть комбинированный желчегонный препарат с гепатопротекторным эффектом, назначаемый в течение 2–4 нед.
При всех вышеуказанных нарушениях билиарной системы наряду с представленной симптоматической терапией проводится этиологическое и патогенетическое лечение основного и сопутствующих заболеваний, используются физиотерапевтические и бальнеологические процедуры, большая роль отводится диетическому питанию.
Таким образом, проблема коррекции желчеобразования и желчевыведения является актуальной. Для ее решения предложено огромное количество желчегонных средств, как с доказанной, так и с недостаточно доказанной, а также с неустановленной эффективностью. Помимо официальных препаратов в клинической практике используется большое количество трав, в том числе и в виде различных сборов, которые не прошли серьезной контролированной клинической апробации как каждого их компонента отдельно, так и суммарно на эффективность и токсичность. Во многих литературных источниках желчегонный эффект трав отождествляется с гепатопротекторным и даются рекомендации (что недопустимо и опасно) по их использованию при холестазах, вирусных поражениях печени, хронических панкреатитах и других заболеваниях, при которых желчегонные противопоказаны.
Литература
Э. П. Яковенко, доктор медицинских наук, профессор
П. Я. Григорьев, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Агафонова, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Яковенко, кандидат медицинских наук, доцент