Депакин хроно и энкорат хроно в чем разница

Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей

Опубликовано в журнале:
Медицинские новости »» №9, 2001, с.57-61

Шанько Г.Г. Ивашина Е.Н., Чарухина Н.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования

В литературе обычно приводится общая характеристика вальпроатов (J. Aicardi, 1994, W.Frősher et al; 1996), не уделяя должного внимания особенностям эффективности различных солей вальпроевой кислоты. Здесь необходимо учитывать известное положение о том, что существует выраженная зависимость между структурой и функцией (действием) антиэпилептических препаратов, что достаточно детально обсуждалось В.А.Карловым (1990).

В клинической практике, особенно в странах СНГ (Россия, Украина и др.), преимущественно используется натриевая соль вальпроевой кислоты в виде таких препаратов, как депакин (в т.ч. депакин-хроно), орфирил. Лишь в единичных работах имеются указания о высокой эффективности конвульсофина при абсансах, миоклонических припадках и других формах идиопатической эпилепсии у больных различных возрастных групп (С.А. Громов с соавт; 1995; Н.Н.Яхно с соавт.,1995; Л.В.Калинина и С.В.Пилия, 2001). По данным С.А. Громова с соавт. конвульсофин по своей эффективности не уступает вальпроатам натрия, а в ряде случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов.

Целью настоящей работы явилось изучение сравнительной эффективности конвульсофина и депакина. Нами обследовано 140 больных в возрасте от 1 года до 15 лет, мальчиков 78, девочек 62. Длительность болезни колебалась от 3 месяцев до 12 лет.

Наследственная отягощенность по эпилепсии установлена у 24 детей с идиопатическими припадками. Патология перинатального периода имела место более чем в половине случаев (у 82 обследованных). Она проявлялась в виде гестозов первой или второй половины беременности, угрозы выкидыша, генитальных и экстрагенитальных заболеваний матери, недоношенности, асфиксии плода и родовой черепно-мозговой травмы.

В настоящее исследование мы не включили синдром Уэста, так как лечение этой тяжелой формы эпилепсии требует особого подхода в выборе медикаментов и их дозировки (эти данные опубликованы в отдельной работе).

Частота припадков варьировала от 1-3 раз в месяц, до 20-30 (в основном абсансы) в сутки. В неврологическом статусе у 60 детей патологии не выявлено, у 54 отмечалась двусторонняя неврологическая микросимптоматика и у 26 легкие парезы, нарушения координации, задержка психоречевого развития.

Для лечения эпилепсии были использованы конвульсофин немецкой фирмы AWD, 333 мг в таблетке (действующего вещества 300 мг) и депакин французской фирмы Sanofi-Synthelabo, 300 или 500 мг в таблетке. Больные преимущественно получали обычную форму депакина и лишь 18 человек депакин-хроно. Статистически достоверных различий в эффективности обычной и ретардированной формы депакина нами не обнаружено, последняя была более удобная для больных, так как уменьшалось количество приемов в сутки.

Лечение эпилепсии вальпроатами в соответствии с существующими рекомендациями мы в прошлом начинали с первоначальной суточной дозы при монотерапии 8-10 мг/кг, а при сочетании с другими противоэпилептическими средствами по 5 мг/кг в сутки. В течение последних 4-х лет в соответствии с разработанными нами этапами лечения эпилепсии (Н.Г.Барановская,1996; Г.Г.Шанько и Н.Г.Барановская, 1997-2000) мы стали выделять период адаптации к антиконвульсантам продолжительностью 3-4 недели, а лечение начинали с 2-2,5 мг/кг в сутки, через 3-4 дня дозировка повышалась в 2 раза и в дальнейшем наращивание дозы проводилось по 5 мг/кг в сутки один раз в 5 дней. Оптимальная дозировка конвульсофина и депакина находилась в пределах 15-40 мг/кг в сутки, в терапевтически резистентных случаях дозировка повышалась до 60-90 мг/кг. Об эффективности среднетерапевтических доз мы делали окончательное заключение через 4-6 недель лечения.

Эффективность терапии изучалось нами в зависимости от используемого препарата (конвульсофин или депакин), характера припадков, предполагаемой причины их возникновения (идиопатические, криптогенные, симптоматические), использования моно- или политерапии, а также в терапевтически резистентных случаях.

Нами отмечены некоторые различия в эффективности лечения различных клинических форм эпилепсии в зависимости от причины их возникновения. Так, конвульсофин в плане купирования припадков был наиболее эффективным при криптогенной форме эпилепсии (81,3%), при идиопатической и симптоматической формах прекращение припадков наблюдалось соответственно у 60,2% и 50,1% обследованных.

Таблица 1
Эффективность конвульсофина при лечении эпилепсии у детей

Форма эпилепсии и характер припадков

Источник

Эффективность и переносимость терапии эпилепсии при вынужденной замене противоэпилептических препаратов

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Ежегодный рост заболеваемости эпилепсией составляет от 40 до 70 человек на 100 тыс. населения, при этом приблизительно у 1/3 пациентов заболевание являет

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Ежегодный рост заболеваемости эпилепсией составляет от 40 до 70 человек на 100 тыс. населения, при этом приблизительно у 1/3 пациентов заболевание является пожизненным. По данным ВОЗ более 75% из 40 млн больных эпилепсией в мире не получают адекватного лечения [7, 8]. Длительность фармакотерапии эпилепсии составляет в среднем от двух до пяти лет, однако около 40% больных вынуждены получать лечение пожизненно. В России 8,65% больных эпилепсией находятся в состоянии ремиссии, у 48,1% пациентов регистрируется более 12 приступов в год. Политерапию получают 41,18% пациентов; 18,05% не получают лекарственной терапии, остальным же проводится лечение одним препаратом [2]. Сплошные популяционные исследования по разным регионам России показывают, что доля пациентов без припадков от общего числа больных, получавших антиконвульсантную терапию, составляет 13–28%, в то время как при правильной тактике лечения она должна составлять 50–80% [3].

Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментозной (а впоследствии и полной) ремиссии при максимально высоком качестве жизни [4].

Целью фармакотерапии эпилепсии является полное устранение приступов при отсутствии побочных эффектов противоэпилептических препаратов (ПЭП). К сожалению, у многих пациентов наблюдаются те или иные побочные эффекты лекарственной терапии либо развивается резистентность к проводимому лечению [8]. Традиционные фармацевтические средства — вальпроаты и карбамазепин — продолжают служить средствами первого выбора в терапии эпилепсии; достаточно широко используются этосуксимид, барбитураты, гидантоины и бензодиазепины. В последние годы широкое распространение получили ламотриджин, топирамат и леветирацетам (при длительности их применения в клинике от 4 до 15 лет). Все ПЭП требуют индивидуального подбора дозировки и грамотного с ними обращения. Нередко в случаях необоснованной замены ПЭП результатом является срыв медикаментозной ремиссии, утяжеление течения заболевания и развитие фармакорезистентности [1].

В последние годы достаточно широко обсуждается проблема оригинальных препаратов и дженериков. При лицензировании препаратов-дженериков допускаются отклонения в биодоступности ± 20% по сравнению с оригинальными препаратами. Однако в отношении ПЭП даже такое, казалось бы, незначительное отклонение опасно, так как в данном случае даже небольшое изменение биодоступности может привести к повышению частоты и тяжести приступов, а также к развитию серьезных осложнений, негативно сказывающихся на качестве жизни пациентов [5].

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности ПЭП в результате вынужденной смены терапии препаратами вальпроевой кислоты в связи с изменениями в списке дополнительного лекарственного обеспечения с ноября 2006 года.

Материалы и методы. Проанализирована группа пациентов, находящихся под наблюдением окружного эпилептолога. Всего на учете состояло 493 пациента. Из них 122 человека (24,7%) получали лечение препаратами вальпроевой кислоты: 98 больных (80,3%) — в качестве монотерапии, 24 пациента — в комбинации с другими ПЭП. Среди вальпроатов преобладал Депакин хроно (60 человек). Монотерапию Конвулексом изначально получали 16 пациентов, Вальпарином XP — 7 человек и Энкоратом хроно — 19.

Как известно, с ноября 2006 года Депакин хроно был исключeн из списка дополнительного лекарственного обеспечения. За прошедшие 4 мес на приeм к эпилептологу из 60 пациентов, получающих Депакин, обратилось 48 человек. Более трети пациентов (18 человек, из которых 8 находились в стадии медикаментозной ремиссии) обратились с просьбой выписать рецепт на право коммерческого приобретения препарата, так как боялись менять терапию. На Конвулекс в соответствующих дозах были переведены 7 пациентов (один из них до этого находился в стадии медикаментозной ремиссии 1,5 года), 14 человек — на Вальпарин ХР, 9 больных стали получать Энкорат хроно. Выбор ПЭП, назначаемого вместо Депакина хроно, был по большей части обусловлен наличием того или иного препарата в каждой конкретной районной поликлинике.

Оставшиеся 12 пациентов (все они находились в стадии медикаментозной ремиссии и получали Депакин хроно в виде монотерапии) за период наблюдения на прием не явились.

Результаты. В течение первого месяца после смены терапии повторно к эпилептологу обратились 8 человек, что составило 26,6% от всех пациентов, у которых Депакин хроно был заменен на другие ПЭП; из них 5 человек (16,6%) были переведены на Конвулекс — у них наблюдались побочные явления (крапивница, диспептические явления, учащение приступов), потребовавшие возврата к терапии Депакином хроно. Приведем ряд примеров.

Больной С., 1937 г. р. Диагноз: криптогенная парциальная эпилепсия с вторично генерализованными приступами сна высокой частоты. Болен с 1999 г. Принимал фенобарбитал, Гексамидин, карбамазепин. С января 2005 г. принимал Депакин хроно в дозе 1000 мг/сут, благодаря чему была достигнута медикаментозная ремиссия, длившаяся до смены терапии. На фоне приема Конвулекса в дозе 1000 мг/сут через 1 нед обратился к врачу с выраженной аллергической реакцией (крапивница) и появлением фокальных миоклоний в различных группах мышц. Конвулекс был заменен Депакином хроно с быстрым регрессом побочных явлений.

Больная Н., 1963 г. р. Диагноз: симптоматическая парциальная эпилепсия с правосторонним лобным очагом и частыми простыми парциальными приступами бодрствования. Принимала карбамазепин в дозе 600 мг/сут и Депакин хроно — 900 мг/сут. На фоне приема данной комбинации ПЭП частота приступов снизилась до 1 раза в 2 мес по сравнению с несколькими приступами в день до назначения Депакина. С переходом на прием Конвулекса в течение 2 нед наблюдались непрекращающаяся тошнота, рвота, кожный зуд, появились почти постоянные фокальные парциальные припадки. В связи с вышеописанными жалобами Депакин хроно был выписан пациентке через администрацию и министерство здравоохранения.

Больная В., 1967 г. р. Диагноз: симптоматическая парциальная эпилепсия со сложными парциальными приступами средней частоты. Была госпитализирована в стационар после серии приступов, развившихся на фоне вынужденного перерыва в приеме ПЭП (в аптеке районной поликлиники временно отсутствовал Энкорат хроно, и ей не выдали ПЭП вообще).

Эффективность и переносимость определенного ПЭП зависят от соответствия ПЭП типу припадков и виду эпилепсии, учета показаний и противопоказаний к его назначению; кроме того, на них оказывают влияние фармакокинетика и фармакодинамика каждого конкретного больного (т. е. фармакогенетика).

Автоматический перенос на дженерик рекомендаций, приведенных в аннотации для оригинального препарата, как показывает практика, не оправдан. В исследовании А. В. Соколова и соавт. (2006) убедительно доказаны достоверные отличия фармакокинетических показателей различных форм препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества. Согласно полученным данным авторов, наиболее адекватным по фармакокинетическим характеристикам оказался Депакин хроно, динамика концентрации и режим дозирования которого полностью соответствовали заявленным фирмой-производителем. Фармакокинетические параметры других препаратов — Конвулекс, Вальпарин ХР и Энкорат хроно — существенно отличались: они быстрее всасывались, скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (С_max) была более высокой, препарат быстрее выводился из организма. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга выявило их неэквивалентность Депакину хроно и, как следствие, были даны рекомендации по уменьшению разовой/суточной дозы и более частому приему ПЭП. При этом для Конвулекса разовая доза должна составлять 410 мг вместо 500 мг, а очередная доза препарата должна быть принята через 8,23 ч, а не через 12 ч, как заявлено в аннотации [6]. Концентрации различных вальпроатов после приема однократной дозы представлены на рисунке. Соответственно, в наших наблюдениях реально повышенная разовая доза препарата и высокий уровень С_max приводили к развитию побочных явлений, а быстрое падение концентрации и выведение препарата обусловливало срыв медикаментозной ремиссии.

В иностранной литературе нам не удалось найти исследований сравнения фармакокинетических характеристик различных форм вальпроатов. Но, как показывает практика, эффективность и переносимость оригинального препарата и дженерика могут существенно отличаться. Наше исследование проведено на основе небольшой выборки, однако его результаты показали высокий процент (более 25%) снижения эффективности и переносимости препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества при их замене на аналоги. По другим данным, замена ПЭП у 1300 пациентов выявила изменение состояния пациентов и течения эпилепсии: в 68% случаев при замене оригинального препарата на аналогичный, в 12% — при переводе с дженерика на оригинальный препарат и в 20% — при замене одного аналога на другой [5]. Таким образом, любая замена препарата даже из одной группы должна проводиться с учетом указанных фактов; следует четко придерживаться принципа преемственности. В связи с вышесказанным окружные эпилептологи должны быть осведомлены о биодоступности препаратов, различиях оригинальных препаратов и дженериков и учитывать выявленные фармакокинетические особенности [6].

Выводы. Проведенное исследование показало, что даже незначительная разница фармакокинетических характеристик противоэпилептических препаратов отрицательно сказывается на эффективности терапии и качестве жизни больных эпилепсией, приводя к выраженным побочным эффектам и даже обострению заболевания. Любая замена формы лекарства, в том числе оригинального препарата на дженерик, предполагает возможную декомпенсацию заболевания или появление побочных эффектов.

Полученные результаты в очередной раз свидетельствуют о необходимости соблюдения эпилептологами основных принципов фармакотерапии эпилепсии, хорошего знания ими фармакокинетики, а также взаимодейст­вия между врачами различных учреждений.

Литература

П. Н. Власов, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Шагрова
Н. В. Орехова
МГМСУ, Москва

Источник

Вальпроевая кислота: клинико-экономический анализ реальной практики лечения эпилепсии подростков

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Специалисты предупреждают об опасности подхода переключения с оригинальных на генерические противоэпилептические препараты только на основании утилитарных (упаковка за упаковку) представлений об их стоимости. Не все генерики демонстрируют равную эффективность, особенно при их назначении вместо оригинальных средств после стабилизации состояния и прекращения припадков. Особенно это актуально для вальпроевой кислоты, когда в 20% случаев после перевода с оригинального препарата на генерик больные вынуждены снова получать оригинальный препарат, поскольку его эффективность выше. Причина столь частого возврата к оригиналу кроется, по-видимому, в том, что препараты-копии отличаются худшей фармакокинетикой. Отсюда и неадекватность дозирования, клинически визуализируемая более чем скромными результатами лечения, ухудшением качества жизни и прогрессированием эпилепсии. При применении генериков следует быть готовым к максимальной индивидуализации лечения, повышении врачебного контроля и более тщательного наблюдения за нежелательными лекарственными реакциями. Цель. Клинико-экономическое сравнение оригинальной и генериковой пролонгированных форм вальпроевой кислоты у подростков с фокальной эпилепсией. Методология. Проанализированы амбулаторные карты 200 подростков с подтвержденной фокальной эпилепсией, состоящих на учете в лечебных учреждениях в Санкт-Петербурге, Волгограде, Краснодаре и Ставрополе, получавших оригинальный вальпроат Депакин хроно или генерик Конвулекс. Оценивались монотерапия и комбинированное лечение, дозировки препаратов, динамика возникновения приступов на фоне фармакотерапии, частота и длительность госпитализаций, периодичность амбулаторного наблюдения и количество вызовов скорой и неотложной помощи в связи с судорожным синдромом за последний год, продолжительность межприступного периода. В качестве критерия эффективности было определено отсутствие приступов в течение полугода, предшествующего анализу. Определялись следующие экономические показатели – прямые расходы, включавшие стоимость противоэпилептической фармакотерапии, госпитализаций, вызовов скорой и неотложной помощи, амбулаторных визитов. Произведён анализ эффективности затрат. Результаты. Клинико-экономический анализ оригинального вальпроата и его генерика свидетельствует об отсутствии экономических преимуществ замены Депакина хроно на Конвулекс в лечении эпилепсии у подростков. Вследствие меньшей эффективности по предупреждению приступов, что подтверждается, в том числе, необходимостью в большей суточной дозировке, потребностью в комбинированной фармакотерапии, более частыми амбулаторными посещениями больных, их госпитализацией, проанализированный генерический вальпроат менее экономически оправдан к применению при эпилепсии подростков, чем оригинальный препарат. Расчётное число подростков, больных эпилепсией, которых можно эффективно лечить на одни и те же средства, больше при выборе стратегии с применением оригинального вальпроата в сравнении с генериком. Вывод. Фармакоэкономический анализ должен быть учтен при принятии решения о планировании расходов общественного здравоохранения для лечения эпилепсии подростков.

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 06.06.2018

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Зырянов С.К., Болдырева С.Р. Вальпроевая кислота: клинико-экономический анализ реальной практики лечения эпилепсии подростков. Качественная Клиническая Практика. 2011;(1):66-71.

Эпилепсия для нашей страны представляет собой большую медицинскую проблему с отчетливой социально-экономической компонентой, требующую не менее 14 млрд. руб. в год затрат общественного здравоохранения [1]. Существенная роль в стоимости болезни принадлежит современным противоэпилептическим средствам, являющимся, по сути, фармакологическим протезом для больного. Понятно желание снизить расходы, удешевив лечение за счет воспроизведенных (генерических) форм препаратов, хорошо зарекомендовавших себя по эффективности и переносимости. Одним из таких средств является вальпроевая кислота (вальпроат), которая на протяжении многих лет по праву считается одним из первых лекарственных препаратов, которые назначаются больным с разными формами эпилепсии, как во взрослой, так и в педиатрической практике [2, 3]. За более чем 40-летнюю историю применения вальпроевой кислоты создано большое количество генериков, что с одной стороны обеспечило доступность этого препарата, но породило и достаточно много вопросов – с другой. Одной из острых проблем является проблема терапевтической эквивалентности генериков оригиналу. Во взрослой практике прямое сравнение пролонгированных форм оригинального препарата и его генериков, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, показало худшую эффективность некоторых воспроизведенных средств, потребовавшую увеличения дозировки, что вызывало ухудшение переносимости [4]. Подобный подход к изучению генерических препаратов не реализован в детской и подростковой практике. Именно эти категории больных наиболее чувствительны к увеличению дозы и к возникающим нежелательным лекарственным реакциям [5].

Специалисты предупреждают об опасности подхода переключения с оригинальных на генерические противоэпилептические препараты только на основании утилитарных (упаковка за упаковку) представлений об их стоимости. Не все генерики демонстрируют равную эффективность, особенно при их назначении вместо оригинальных средств после стабилизации состояния и прекращения припадков [6]. Особенно это актуально для вальпроевой кислоты, когда в 20% случаев после перевода с оригинального препарата на генерик больные вынуждены снова получать оригинальный препарат, поскольку его эффективность выше [7]. Причина столь частого возврата к оригиналу кроется, по-видимому, в том, что препараты-копии отличаются худшей фармакокинетикой [8]. Отсюда и неадекватность дозирования, клинически визуализируемая более чем скромными результатами лечения, ухудшением качества жизни и прогрессированием эпилепсии. При применении генериков следует быть готовым к максимальной индивидуализации лечения, повышении врачебного контроля и более тщательного наблюдения за нежелательными лекарственными реакциями.

Первые клинические сопоставления оригинальной и генерических форм вальпроата, проведенные отечественными специалистами у взрослых, подтвердили, что препараты с разной фармакокинетикой клинически не могут быть тождественны. Так, в частности, при замене оригинального вальпроата на генерик возникали неблагоприятные изменения в течении судорожного синдрома, доказанные в том числе и с помощью инструментальных методов наблюдения [9]. Подобные исследования противоэпилептических препаратов у детей и подростков не проводились, тем не менее, они актуальны для процесса принятия решения о государственном возмещении за лекарства. По сути, речь должна идти о том, что оплате подлежит экономически оправданный результат лечения, а не стоимость пусть и менее дорогих, но и менее эффективных препаратов. Особенно в тех случаях, когда речь идет о таких декретированных и уязвимых группах больных, как дети и подростки.

Поэтому целью нашего ретроспективного исследования было клинико-экономическое сопоставление оригинальной и генериковой пролонгированных форм вальпроевой кислоты у подростков с фокальной эпилепсией.

Материалы и методы

Эффективность вложений рассчитана как ПР у пациентов, у которых был достигнут эффект к ПР у больных без эффекта. В качестве альтернативного сценария искусственно смоделирована ситуация, когда эффективность сравниваемых препаратов одинакова, с определением ПР и их сравнения. Для верификации полученных клинических данных использовано соотношение шансов (Odds Ratio), снижение абсолютного и относительного рисков (Absolute Risk Reduction – ARR, Relative Risk Reduction – RRR) [12]. Статистическая обработка произведена с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0.

Результаты

Группы были сопоставимы по половозрастным характеристикам, продолжительности заболевания, что позволило провести корректный анализ (табл. 1). Количество переводов на соответствующий препарат вследствие неэффективности предшествующей терапии было осуществлено с одинаковой частотой, однако, комбинированное лечение в группе Конвулекса проводилось достоверно чаще (больше, чем в группе Депакина в 2,1 раза), в том числе в 2,4 раза чаще вальпроат добавлялся вторым компонентом к ранее назначенному средству. Косвенно эти обстоятельства могут характеризовать большую клиническую эффективность оригинального вальпроата. При этом среднесуточная дозировка Конвулекса была выше, чем Депакина на 10,3%. По сравнению с периодом до назначения вальпроата частота приступов к моменту фиксации данных существенно уменьшилась, что подтверждает высокую эффективность вальпроата.

Таблица 1. Характеристика групп

Параметр

Депакин хроно (n=100)

Конвулекс таблетки пролонгированного действия (n=100)

Источник

Динамика показателей как критерий оценки качества лечения эпилепсии противосудорожными препаратами

Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилепт

Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилептические препараты (АЭП) позволяют добиться ремиссии в 65% случаев, снизить частоту приступов — в 85% [1, 4, 20, 25].

Новыми АЭП, эффективно купирующими судорожные состояния различного генеза, являются леветирацетам (кеппра) и топирамат (топамакс), которые пока еще недостаточно широко используются в неврологической практике, хотя отличаются от АЭП первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 15].

Кеппра — структурный аналог пирацетама [20], который по своим свойствам приближается к оптимальной фармакокинетике для АЭП. Его отличают высокая биодоступность при пероральном назначении (90%), причем пиковая концентрация достигается уже через 1–3 ч. Отсутствует известное влияние на другие препараты, в том числе на АЭП при комбинированном лечении. Период полувыведения препарата — около 8 ч (в центральной нервной системе — дольше), что делает возможным его двукратный прием. Дозы кеппры могут варьировать от 500 до 5000 мг/сут (30–40 мг/кг/сут) [7, 23, 24, 25].

Топамакс — сульфатзамещенный моносахарид. Он блокирует вольтажзависимые натриевые и кальциевые каналы, быстро всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в плазме крови достигается через 1–4 ч. Дозы топамакса варьируют от 50 до 550 мг/сут (3–10 мг/кг/сут). Средний период полувыведения — 21 ч [18, 22].

Целью исследования стало изучение эффективности данных АЭП в сравнительном аспекте при лечении разных вариантов эпилепсии, в том числе в качестве экстренной помощи, при утратившей эффективность предшествующей противоэпилептической терапии с последующим использованием этих препаратов.

Мы наблюдали 37 пациентов (21 мужчина и 16 женщин) в возрасте от 1 года до 35 лет, страдающих эпилепсией. Симптоматическая височно-лобно-долевая (ЭСВЛД) эпилепсия была диагностирована у 22 больных, симптоматическая височно-долевая (ЭСВД) — у 15. Из 37 больных 14 (37,8%) ранее были оперированы по поводу эпилепсии, но эффект оказался сомнительным [8, 10]. Все пациенты обратились к врачу в связи с резким учащением припадков, которые стали носить серийное, в некоторых случаях статусное течение. До этого больные длительное время применяли различные АЭП (карбамазепин, клоназепам, радедорм, реланиум, ламиктал, вальпроаты). Учитывая отсутствие эффекта от перечисленных АЭП, решено было использовать кеппру и топамакс.

Все больные были разделены на две группы в зависимости от использовавшегося АЭП.

Курс лечения кеппрой прошли 20 больных в возрасте от 1 года до 35 лет (1-я группа наблюдений). Дозы кеппры варьировали от 500 до 2500 мг (30–50 мг/кг/сут) при однократном приеме препарата. Затем пациенты начинали принимать препарат 2 раза в сутки под контролем клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины.

Топамакс применяли у 17 пациентов в возрасте от 1 года до 35 лет (2-я группа наблюдений). Топамакс назначали в два приема в зависимости от возраста и веса, начиная с 25 до 50 мг (от 3,0–12,5 мг/кг/сут); шаг титрования составлял 2 дня. Дозы подбирались в зависимости от динамики клинических данных и ЭЭГ.

Ежедневный клинический осмотр проводили в течение 21 дня, затем каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и 1 раз в 3 мес в течение последующего года. Общий срок наблюдения составил 16 мес.

Проводилось нейропсихологическое тестирование. Общесоматическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови. Перед началом лечения новыми АЭП всем больным для исключения грубых органических поражений головного мозга были проведены магнитно-резонансная томография и компьютерная томография на аппарате PHILIPS Gyroscan NT5 (0,5 Т) и спиральном компьютерном томографе фирмы Филипс AVE 1.

ЭЭГ записывали на мультифункциональном комплексе (Nicolet, базовая программа Bravo, мониторинговая — Endeawor). Ежедневная запись проводилась в течение 10 дней, затем через каждые 3 дня еще 11 дней, затем через каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и, наконец, 1 раз в 3 мес в течение года.

Использовали гамма-камеру АДАС Solus — EPIC (Филипс), работающую в режиме однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (ОФЭКТ). В сочетании с другими адекватными тестами и имеющимися у пациента клиническими симптомами данное исследование позволяет собрать необходимую диагностическую и прогностическую информацию [9, 13]. По результатам ОФЭКТ определяли, как влияют кеппра и топамакс на степень изменения перфузии мозговой ткани.

Кеппру назначали в режиме политерапии. До начала лечения кеппрой пациенты применяли следующие препараты и их сочетания: депакин, топамакс — 6,6%; депакин, финлепсин — 16,6%; финлепсин, ламиктал — 6,6%; депакин хроно — 52%; финлепсин — 13,3%. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния всех больных (серии приступов, эпилептические статусы), при том что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение кеппрой с «ударной дозы». Первая доза составляла 500–1500 мг, на вторые сутки ее увеличивали до 1500–2000 мг в два приема. Эта тактика отличалась от рекомендуемой другими авторами [7, 14, 23, 24] и была основана на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–3 ч), длительный период полувыведения, отсутствие метаболической активности и влияния на другие АЭП.

Клинический эффект в виде урежения припадков на 43% (р 0,05).

В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не было генерализованных припадков, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 81,87% (р 0,05). Отмечены быстрое падение ИЭ в первую неделю терапии, обычно — на 3–4-й день, реже — на 1-2-й день от начала применения препарата, затем его стабильный уровень и некоторый подъем на 2–3-й неделе лечения. При достижении клинического эффекта достигался стабильный уровень ИЭ.

У 6 (28,6%) пациентов, получавших кеппру, диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено.

При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось неравномерное повышенное накопление маркера перфузии в левой височной доле: на поперечных и фронтальных срезах выявлялись области с повышенным включением маркера мозгового кровотока в правой верхней лобной извилине (значение асимметрии накопления — 16%), в правой теменно-височной области (асимметрия — 30–35%); при секторальном анализе — с относительным снижением в области нижней лобной извилины (асимметрия — 11–21%).

Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии неравномерное. По поперечным и фронтальным срезам максимальные значения асимметрии выявлены в затылочных областях (асимметрия — до 33%, больше справа), теменных областях (асимметрия — 18–23%, больше справа), в височных областях (асимметрия — 14–27%, больше справа). В лобных долях перфузия нормализовалась, значения асимметрии не превышали физиологических.

Топамакс назначали в режиме политерапии. До назначения топамакса пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин хроно, кеппра — 6,4%; депакин хроно, финлепсин — 6,4%; финлепсин, ламиктал — 9,6%; депакин хроно, ламиктал — 6,4%; финлепсин — 9,6%, депакин хроно — 61,2%. Для решения вопроса об эффективности препаратов вальпроевой кислоты также применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций [11, 12]. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния больных (серии приступов, эпилептические статусы), а также учитывая, что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение топамаксом с «ударной дозы» на фоне ранее проводившейся терапии в режиме экстренной помощи. Первая доза составляла 25–75 мг (при средней суточной дозе от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут), на вторые сутки дозу увеличивали до 50-100 мг в два приема. Эта тактика отличается от рекомендуемой другими авторами [1, 2, 4, 21] и основывается на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–4 ч), средний период полувыведения (21 ч), отсутствие активных метаболитов и влияния на другие АЭП [17, 22].

Клинический эффект в виде урежения припадков на 37% (р 0,05).

В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не отмечались генерализованные припадки, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 73,92% (р 0,05).

У 10 (58,82%) из 17 пациентов, получавших топамакс, регистрировалось снижение ИЭ в среднем на 70–80%. У 4 (23,53%) диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено. У 3 (17,64%) пациентов регистрировалось увеличение ИЭ в среднем на 18–22%.

Что касается побочных эффектов, со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы, особенно в период подбора в первые 2 сут, были отмечены атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение. У 5 (29,41%) больных возникало чувство тошноты (успешно купировавшееся церукалом). В связи с тем что топамакс преимущественно использовался в составе комбинированной терапии, установить точную причину развития побочных эффектов было сложно.

При анализе ежедневных записей ЭЭГ отмечено быстрое падение ИЭ в первую неделю лечения (обычно это снижение ИЭ начиналось на 3–4-й день, реже — на 1– 2-й день применения препарата), затем — стабильный уровень ИЭ и небольшой подъем ИЭ во 2–3-ю неделю применения препарата. При достижении терапевтической дозы достигался стабильный уровень ИЭ, как правило, значительно более низкий, чем до лечения, либо было отмечено, что ИЭ приближается к 0. Такая динамика имела место у 10 (58,82%) пациентов из 17. При отсутствии терапевтического эффекта стадийность изменений ИЭ сглажена или не наблюдалась, ежедневные колебания ИЭ носили хаотичный характер.

В течение 16 мес терапия не менялась. Состояние оставалось стабильным. Эпилептические статусы и серии приступов не отмечены.

При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось повышенное накопление маркера перфузии в височных, теменных и затылочных областях, что указывает на наличие в этих областях эпилептической активности. Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии более равномерное. Данные результаты подтверждают улучшение мозговой перфузии под влиянием топамакса.

Сравнение эффективности кеппры и топамакса выявило, что в отношении уменьшения частоты эпилептических припадков эффективность обоих препаратов оказалась практически одинаковой. Отмечена тенденция к уменьшению выраженности прежде всего пароксизмальной симптоматики уже в ранние сроки (до 7 сут). Редуцируется структура пароксизмального синдрома: исчезает аура, сокращаются длительность и сила тонических и клонических судорог. Упрощается структура сложных пароксизмов с психомоторными компонентами. Уменьшается продолжительность приступов, видоизменяется и постприступный период: отсутствуют головные боли, легче переносятся явления вегетативного и психологического дискомфорта (чаще при применении топамакса), сокращаются и ослабевают астенические и вегетативные проявления после больших судорожных припадков (чаще при применении кеппры). У ряда больных купируются постприступные дистимии и дисфории. Не наблюдалось повторения эпилептических статусов, характерных для генерализованных форм эпилепсии. Регрессировали имевшиеся психические девиации (дистимии, дисфории) и невротические расстройства (депрессия, ипохондрия, сверхценные идеи).

По данным ОФЭКТ выявили положительную динамику в виде более равномерного распределения маркера мозгового кровотока в тканях мозга.

Не было отмечено какого-либо выраженного искажающего влияния на ЭЭГ препаратов топамакс и кеппра. Эти препараты быстро «санируют» ЭЭГ. Топамакс имеет более пологую и плавную кривую снижения ИЭ, но снижает его сильнее, чем кеппра. Этот вывод требует проверки на большем количестве случаев.

Положительная динамика ЭЭГ — показателей наблюдается спустя несколько недель после применения препаратов. Резкое падение ИЭ в первые 7–10 дней после назначения говорит о начале действия препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. С. Шершевер, доктор медицинских наук
С. А. Лаврова, А. В. Телегин, А. В. Гриб
Свердловский областной онкологический диспансер, Межрегиональный нейрохирургический центр им. проф. Д. Г. Шефера, Екатеринбург

Источник