Децидуальная трансформация эндометрия что это
Рецидивирующее невынашивание беременности
Новые исследования и возможность лечения
От 15% до 25% беременностей заканчиваются невынашиванием, то есть прекращением беременности до момента достижения плодом жизнеспособности. Подавляющее большинство случаев невынашивания развиваются в срок до 12 недель гестации. В некоторых случаях потеря эмбриона случается на первых неделях, что проходит незаметно для женщины, так как менструальный цикл в этом случае не нарушается. Очень большое число эмбрионов, которые не могут прижиться в стенке матки имеют нарушенный хромосомный набор. В таких случаях реакция внутреннего слоя матки является механизмом естественного отбора имеет положительную функцию. При рецидивирующем невынашивании беременности происходит потеря плода с нормальным хромосомным набором. Это состояние безусловно является патологическим. К сожалению, до настоящего времени не найдено ни одного способа лечения этого состояния.
Для того, чтобы понимать, как лечить то или иное заболевание, необходимо знать законы развития этого заболевания. Эти законы и механизмы, ведущие к заболеванию, называются патогенезом. В физиологеских условиях оплодотворенная яйцеклетка дает начало эмбриону. Эмбрион внедряется во внутреннюю стенку матки – эндометрий. Причем эндометрий должен быть подоготовлен для этого внедрения. Процесс подготовки клеток эндометрия к имплантации эмбриона называется децидуализацией.
ДЕЦИДУАЛИЗАЦИЯ ЭНДОМЕТРИЯ – критически важный момент для успешной имплантации и развития эмбриона. В чем же она заключается и как все происходит? Известно, что эндометрий – внутренний слой матки, совершает циклические изменения каждый месяц. Эти изменения заключаются в ремоделировании сосудов, развитии секреторных желез, утолщении эндометрия, накапливании в клетках эндометрия биологически активных веществ. Все эти процессы запускаются в середине лютеиновой фазы цикла. То есть после того, как произошла овуляция и образовалось желтое тело. Причем децидуализация происходит независимо от того, наступила беременность в данном цикле или нет.
Что происходит при привычном невынашивании беременности? Децидуализация происходит, но с нарушениями. Эмбрион внедряется в толщу эндометрия, но дальше идет сбой. Окружающие клетки не способны поддерживать жизнедеятельность эмбриона и беременность прерывается. Почему так происходит. Недавние исследования, проведенные в Великобритании http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/stem.2222/full, показали, что «виноваты» стромальные клетки эндометрия, которые «неправильно реагируют» на сигналы эмбриона. Таким образом стромальным клеткам принадлежить ключевая роль в обеспечении процессов перестройки эндометрия после родов, его восстановления после родов и менструаций. Известно, что стромальные клетки имеют определенную продолжительность жизни. Уменьшение этой продолжительности ведет к снижению количества стромальных клеток. В свою очередь «источником» стромальных клеток служат стволовые клетки соединительной ткани. Стволовые клетки – это особые структурные элементы. Они не имеют определенной функции и находятся в организме в дремлющем состоянии, активируясь только при воздейстии определенных сигналов. Дефицит стволовых клеток или их несостоятельность может привести к нарушению возобновления стромальных клеток, что в свою очередь, приводит к нарушению децидаулизации и потере беременности.
Значение данного исследования в том, что была подтверждена гипотеза о связи стволовых клеток эндометрия и привычном невынашивании беременности. Таким образом открываются две возможности:
В нашей клинике также проводится работа по изучению влияния стволовых клеток на процессы развития.
в акушерстве и гинекологи мы работаем по таким направлениям как:
Лечим такие проблемы:
Децидуальная трансформация эндометрия что это
Балтийский институт репродуктологии человека, Санкт-Петербург, Россия
Dеcidua — знакомая и неизвестная
Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(4): 13-17
Никитин А. И. Dеcidua — знакомая и неизвестная. Проблемы репродукции. 2017;23(4):13-17.
Nikitin A I. Dеcidua — familiar and unknown. Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(4):13-17.
https://doi.org/10.17116/repro201723413-17
Балтийский институт репродуктологии человека, Санкт-Петербург, Россия
Гравидарная перестройка эндометрия — процесс, обеспечивающий имплантацию эмбриона. В настоящее время в качестве ее основных признаков рассматриваются изменения поверхностного эпителия эндометрия в виде появления пиноподий и децидуализация стромы эндометрия с формированием децидуальной оболочки — материнской части плаценты. Однако и исследователей, и врачей всегда «ставят в тупик» случаи внематочных беременностей: трубных, шеечных, яичниковых и даже брюшных. Ведь в этих органах нет эндометрия. Как в таких случаях происходит имплантация бластоцисты? Фактами, от которых следует отталкиваться при поиске ответа на этот вопрос, являются обнаружение при патогистологическом исследовании «материала» внематочных беременностей участков децидуальной ткани. Важно отметить, что такие участки обнаруживались вне матки и при маточных беременностях. На основе собственного опыта и анализа данных литературы автор в работе делает вывод о том, что эндометрий не является структурой, с только ей присущей способностью претерпевать гравидарную трансформацию, а последнюю можно рассматривать как системную физиологическую реакцию клеток стромы не только эндометрия, но и других органов на рост в организме женщины прогестерона. Поэтому у бластоцисты, оказавшейся вне матки, есть шанс имплантироваться, если в строме маточной трубы, яичника или какого-либо органа брюшной полости развивается децидуальная реакция. После имплантации эктопическая децидуальная ткань становится децидуальной оболочкой бластоцисты, которая, как и при маточной беременности, выполняет те же функции, которые выполняет decidua basalis матки: снабжение эмбриона питанием, иммунологическую функцию, защиту зародыша от патогенных микроорганизмов и т.п. В результате вне матки развивается беременность, нередко — до срока.
Балтийский институт репродуктологии человека, Санкт-Петербург, Россия
Прегравидарная (в дальнейшем — гравидарная) перестройка эндометрия — процесс, обеспечивающий успешную имплантацию эмбриона. В настоящее время в качестве его основных морфологических признаков рассматриваются своеобразные изменения поверхностного эпителия эндометрия (появление пиноподий) и «децидуализация» стромы эндометрия. Однако и исследователей, и врачей всегда «ставят в тупик» случаи внематочных беременностей: трубных, шеечных, яичниковых и даже брюшных. Ведь в этих органах нет эндометрия. Как в таких случаях происходит имплантация бластоцисты? Каким образом плацентация, прежде всего — при брюшной беременности, не сопровождается врастанием хориона в прилежащие к месту имплантации органы с их разрушением и неизбежным кровотечением? Разрыв маточной трубы при трубной беременности происходит, по-видимому, чаще из-за того, что в этом случае просто не хватает пространства для растущего плодово-плацентарного комплекса. Из всего этого возникает неизбежный вопрос: действительно ли эндометрий является уникальной структурой, обеспечивающей успешную имплантацию зародыша. Недавно это уже было в статье В.С. Корсака [1], описавшего случай доношенной брюшной беременности.
Для выяснения генеза «эктопий» децидуа следует напомнить процесс формирования в матке decidua basalis материнской части плаценты, в которую и имплантируется бластоциста в естественных условиях наступления беременности. Изменения эндометрия, направленные на его подготовку к восприятию зародыша, начинаются с так называемой его прегравидарной перестройки. Она развивается во второй (лютеиновой, секреторной) фазе менструального цикла и не зависит от наступления беременности. Ее начало совпадает с началом функционирования желтого тела, что говорит о безусловной роли в этом процессе прогестерона. Прегравидарные изменения эндометрия наиболее выражены в его компактном (поверхностном) и спонгиозном (промежуточном) слоях и в меньшей степени затрагивают базальный слой, остающийся источником регенерации эндометрия после менструаций и родов. В процессе прегравидарной перестройки компактного слоя отмечаются своеобразные изменения поверхностного эпителия (появление пиноподий), а также клеточных элементов и сосудов стромы. Они включают прежде всего такой процесс, как трансформация фибробластов межуточной ткани в клетки, напоминающие децидуальные. Они округляются, увеличиваются в размерах, накапливают гликоген и липиды, но пока не формируют крупные группы, характерные для истинной децидуальной реакции. Поэтому этот процесс называют децидуоподобной реакцией. Одновременно отмечается рост так называемых спиральных артерий, которые удлиняются и достигают поверхности эндометрия. Их стенки утолщаются, они становятся более извитыми и спирально закручиваются в «клубки». Изменение скорости кровотока и увеличение проницаемости стенок сосудов приводит к росту гидрофильности стромы компактного слоя, ее отеку и разрыхлению. Железы эндометрия, преимущественно губчатого слоя, становятся извитыми, увеличивается их просвет и возрастает секреторная активность. В них накапливается слизистый секрет, содержащий мукоиды, гликоген, глюкопротеиды и другие химические элементы [4].
Все эти изменения приводят к тому, что определяемая при ультразвуковом исследовании «толщина» эндометрия увеличивается с 1—3 мм (в фолликулярную фазу цикла) до 8—10 мм. Это именно та величина, на которую как оптимальную, обеспечивающую имплантацию бластоцисты, ориентируются специалисты, работающие по программам ВРТ.
Если оплодотворение не происходит и бластоциста не формируется, описанная децидуоподобная перестройка эндометрия претерпевает обратное развитие, а функциональный слой его после падения уровня прогестерона отторгается (менструация). Если же наступает беременность и формируется бластоциста, децидуоподобная реакция переходит в процесс «децидуализации эндометрия». Фибробласты стромы эндометрия при этом округляются и увеличиваются в размере в несколько раз (до 50 мкм), превращаясь в децидуальные клетки. В них появляются крупные гранулы гликогена и капли липидов. Они обогащаются белковыми веществами, в них обнаруживаются протеолитические ферменты, фосфатаза, гистаминаза, кальций, железо и другие химические элементы. С помощью микроворсинок на их поверхности децидуальные клетки объединяются в группы, что приводит к началу формирования decidua basalis. В ее состав, кроме децидуальных, входят также лимфомиелоидные клетки, главным образом — макрофаги и эндометриальные гранулоциты. Одновременно продолжает увеличиваться гидрофильность стромы эндометрия, происходит дальнейшее развитие сети спиральных артерий. Капилляры, проходящие в компактном слое под поверхностным эпителием, расширяются и принимают форму синусоиды. В железах спонгиозного слоя появляются сосочковые выросты, содержащие капилляры [4]. Ряд авторов [5] обозначают процесс децидуализации стромы эндометрия как генетически запрограммированное «ремоделирование ткани» (tissue remodelling), контролируемое гормонами (прогестерон, эстрадиол), простагландинами, гормонами роста, цитокинами и другими факторами.
Достигшей полости матки бластоцисте необходимо «выбрать» место для имплантации. Как установлено [5—8], это происходит в результате сложных реципрокных взаимодействий бластоцисты и структур эндометрия. Главную роль в этом процессе играют так называемые молекулы клеточной адгезии. В настоящее время наибольшее значение придается интегринам, поверхностным гетеродимерным гликопротеинам, обеспечивающим адгезию клеток друг к другу, а также к компонентам внеклеточного матрикса. Экспрессия интегринов находится под контролем прогестерона, факторов роста и «информационных пептидных молекул» — цитокинов. Важно отметить, что механизмы рецепции, контролирующие взаимодействие бластоцисты и эндометрия, формируются в процессе децидуализации последнего. При этом продуцентами интегринов являются и эпителий, и «стромальные клетки» эндометрия [5]. В свою очередь и бластоциста (трофобласт) продуцирует сигнальные пептидные молекулы, в основном — цитокины: факторы роста, интерлейкины и др. Таким образом, в обмене химическими сигналами с бластоцистой «задействован» не только эпителий эндометрия, но и децидуальные клетки. При этом формирование именно decidua basalis является наиболее важной составляющей процессов, связанных с имплантацией бластоцисты, так как эта структура станет «маточной частью плаценты» и обеспечит маточно-плацентарный кровоток, а decidua capsularis и parietalis сформируют остальную часть децидуальной оболочки, в которой на протяжении всей беременности будут заключены эмбрион/плод, околоплодные воды и плацента. С началом секреции трофобластом хорионического гонадотропина (с 7-го дня после оплодотворения) этот гормон также становится одним из «сигнальных факторов» в «диалоге» между эмбрионом и организмом матери.
Таким образом, процесс децидуализации происходит в результате реакции фибробластов соединительной ткани на воздействие прогестерона. Поскольку фибробласты являются необходимым компонентом стромы любого органа, можно допустить, что децидуальная реакция при состоявшемся оплодотворении и сформировавшейся бластоцисте может иметь место не только в матке, но и в других органах и ее в этих случаях можно считать по сути не «эктопией», а результатом местной трансформации фибробластов стромы органа. При этом эмбрион, попавший, например, в брюшную полость (что происходит, вероятно, много чаще, чем мы думаем) или «застрявший» в трубе начинает получать биохимические «сигналы» от участков децидуальной ткани («я тут») и сам начинает направлять ей свои «сигналы». Так, обменявшись «приветствиями» с децидуальными клетками, зародыш начинает процесс имплантации. В результате «эктопическая децидуальная ткань» становится децидуальной оболочкой бластоцисты, и, как и при маточной беременности, выполняет те же функции, которые выполняет decidua basalis матки: и защитную, предохраняющую подлежащий орган от врастания в него ворсин хориона, и (до сформирования плаценты) функцию снабжения эмбриона питательными веществами (гистиотрофное питание), и функцию, обеспечивающую иммунологическую толерантность организма матери к «чужому» для нее плоду, и функцию защиты зародыша от патогенных микроорганизмов и т. д. Все сказанное позволяет признать реальным вывод о том, что эндометрий не является уникальной структурой, с только ей присущей способностью претерпевать прегравидарную и гравидарную трансформацию, а последняя носит закономерный общий для организма характер, который можно рассматривать как системную физиологическую реакцию клеток стромы органов на рост в организме женщины прогестерона.
Сделанный вывод, как было сказано выше, подтверждается рядом исследований. В России уже в начале прошлого века, в работах К.П. Улезко-Строгановой [9], первого руководителя лаборатории нормальной и патологической морфологии «Императорского клинического повивального института» в Санкт-Петербурге и в работах других авторов [10—14] было показано, что «децидуальному превращению» могут подвергаться клетки стромы брюшины, сальника, лимфоузлов, маточных труб, яичников, влагалища, аппендикса, мочевого пузыря, почек, диафрагмы, серозных оболочек плевральной полости, эндотелий кровеносных сосудов, даже — слизистая гортани.
Следует особо отметить, что до сих пор дискутирующийся в литературе взгляд на возможность трансформации клеток стромы в децидуальные в других, кроме матки, органах, как это ни удивительно («хорошо забытое старое») был с полной определенностью, подтвержденной собственными наблюдениями, высказан еще в 1887 г. в упомянутой выше работе А. Walker [2], описавшего 2 случая брюшной беременности.
Таким образом, можно допустить, что бластоциста, попавшая в брюшную полость, имплантируется не в ткань органа (сальника, маточной трубы, яичника и др. органов), а в сформировавшуюся в этих органах «родную» децидуальную ткань, в которой, как и в decidua матки после имплантации зародыша образуются «кровяные лакуны», в которые погружаются ворсины хориона и т. д. В результате формируется, как и в матке, децидуальная оболочка, а затем плацента и развивается, нередко — доношенная, беременность. Это позволяет также сделать вывод о том, что эмбриону для имплантации достаточно, вероятно, присутствия только децидуальной ткани.
Ярким свидетельством роли прогестерона в процессе «эктопической децидуализации» может служить сообщение L. Tang и соавт. [15], описавших случай обнаружения масс децидуальной ткани с кровоизлиянием в дугласово пространство у женщины с симптомами внутрибрюшного кровотечения. Как выяснилось, пациентка длительно применяла с целью контрацепции препараты прогестерона.
Вопросы, касающиеся распространенности и частоты «эктопической децидуализации», как и шансов эмбриона на успешную имплантацию, в этих случаях остаются открытыми, так как сообщения на эту тему появляются редко и, преимущественно, в виде описания отдельных случаев.
В связи с вышесказанным следует затронуть еще один важный аспект разбираемой проблемы. Он касается возникновения серьезных диагностических ошибок при обнаружении «эктопий» децидуальной ткани. Хотя опытный патогистолог без труда распознает децидуальную ткань, описаны случаи, когда эту ткань принимали за опухоль, чаще всего — мезотелиому, метастазы опухоли, особенно — при обнаружении участков децидуализации в лимфатических узлах, туберкулез и другие патологические процессы [16—18]. Это может иметь далеко идущие неблагоприятные, особенно — при беременности, последствия. Описаны и «обратные» ситуации, когда мезотелиома, в том числе и злокачественная, принималась за децидуальную ткань и необходимые лечебные мероприятия не проводились или проводились с опозданием [17, 19]. В этих случаях для дифференциальной диагностики в гистологической практике рекомендуют использовать специальный набор (панель) гистохимических реакций [20]. Описаны случаи внутрибрюшных кровотечений из мест эктопий децидуальной ткани [21], появление симптомов раздраженного кишечника при «децидуализации сальника» [22].
Отдельно cледует рассмотреть возникновение случаев пневмоторакса, в том числе — повторных, у молодых женщин в «перименструальном периоде», а также случаев судорожных приступов у молодых женщин, страдающих эпилепсией, также закономерно возникающих в перименструальном периоде [23, 24]. Поскольку прослежена четкая связь развития и пневмоторакса, и приступов эпилепсии с менструльным периодом, их еще называют «менструальным пневмотораксом» (catamenial pneumotorax — от греч. саtamenia — менструация), и «менструальной эпилепсией» (catamenial epilepcy). Что касается пневмоторакса, то здесь почти всегда есть морфологический материал для исследования, так как в большинстве случаев требуется оперативное вмешательство. Следует отметить, что нередко гистологически при менструальном пневмотораксе в плевре и диафрагме обнаруживаются наряду с типичной децидуальной тканью очаги эндометриоза. Поэтому последний рассматривают как основную причину пневмоторакса. Хотя в любом случае появление децидуальной ткани, в которой заложен механизм отслоения («отпадающая оболочка»), указывает на ее, возможно, ведущую роль в механизме возникновения этой патологии.
Понятно, что морфологический материал в случаях менструальной эпилепсии недоступен для изучения. Большинство авторов, описывающих случаи менструальной эпилепсии, связывают их, естественно, с гормональными изменениями в период менструации. Это логично. Однако поскольку они же одновременно считают, что многое в патогенезе приступов остается неясным, можно допустить предположение и о возможности трансформации каких-либо клеток ткани мозга мезодермального происхождения в децидуальные и их «задействование» в патогенезе приступов.
Поэтому возникающие при беременности (и вне ее у молодых женщин) патологические процессы неясного происхождения следует рассматривать и в аспектах возможной роли в этом «эктопий» децидуальной ткани.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Употребление термина «децидуальная ткань» не является строго корректным, так как в международной и отечественной гистологической номенклатуре такой ткани нет, однако удобство использования и широкое распространение в научной литературе этого термина позволило нам также использовать его.
Патологоанатомическая диагностика состояния эндометрия по биопсиям : методические рекомендации
Патологоанатомическая диагностика состояния эндометрия по биопсиям / Прянишников В.А., Топчиева О.И. ; под. ред. проф. О.К. Хмельницкого. — Ленинград.
Методические рекомендации составлены старшим научным сотрудником, кандидатом медицинских наук В.А. Прянишниковым и кандидатом медицинских наук О.И. Топчиевой.
Редактор — профессор О. К. Хмельницкий
Диагностика по биопсиям эндометрия часто представляет большие трудности в связи с тем, что одна и та же очень сходная микроскопическая картина эндометрия бывает обусловлена различными причинами (О.И. Топчиева 1968). Кроме того, ткань эндометрия отличается исключительным многообразием морфологических структур, зависящим от уровня стероидных гормонов, секретогруемых яичниками в норме и при патологических условиях, связанных с нарушением эндокринной регуляции.
код для вставки на форум:
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА СОСТОЯНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ ПО БИОПСИЯМ
Точная микроскопическая диагностика по соскобам эндометрия имеет большое значение для повседневной работы акушера-гинеколога. Биопсии (соскобы) эндометрия составляют значительную часть материала, направляемого акушерско-гинекологическими стационарами для микроскопического исследования.
Диагностика по биопсиям эндометрия часто представляет большие трудности в связи с тем, что одна и та же очень сходная микроскопическая картина эндометрия бывает обусловлена различными причинами (О. И. Топчиева 1968). Кроме того, ткань эндометрия отличается исключительным многообразием морфологических структур, зависящим от уровня стероидных гормонов, секретируемых яичниками в норме и при патологических условиях, связанных с нарушением эндокринной регуляции.
Опыт показывает, что ответственная и сложная диагностика изменений эндометрия по соскобам оказывается полноценной только при наличии тесного контакта в работе между патологоанатомом и гинекологом.
Использование гистохимических методов, наряду с классическими морфологическими методами исследования, существенно расширяет возможности патологоанатомической диагностики и включает такие гистохимические реакции как реакция на гликоген, щелочную и кислую фосфатазы, моноаминоксидазу и др. Применение этих реакций позволяет более точно оценивать степень нарушения баланса эстрогенов и гестагенов в организме женщины, а также дает возможность определять степень и характер гормоночувствительности эндометрия при гиперпластических процессах и опухолях, что имеет большое значение при выборе методов лечения этих заболеваний.
МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ И ПОДГОТОВКА МАТЕРИАЛА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Важное значение для правильной микроскопической диагностики по соскобам эндометрия имеет соблюдение ряда условий при заборе материала.
Первым условием является правильное определение времени, которое наиболее благоприятно для производства выскабливания. Существуют следующие показания для проведения выскабливания:
Вторым условием является технически правильное проведение выскабливания полости матки. “Точность” ответа патологоанатома в значительной степени зависит от того, как взят соскоб эндометрия. Если для исследования поступают мелкие, раздробленные кусочки ткани, то крайне затруднительно или даже невозможно восстановить структуру эндометрия. Это устранимо при правильном произведении выскабливания, целью которого является получение по возможности крупных нераздробленных полосок ткани слизистой матки. Это достигается тем, что после проведения кю-ретки по стенке матки она должна быть каждый раз выведена из цервикальното канала, а полученная при этом ткань слизистой осторожно складывается на марлю. В том случае если кюретка не выводится каждый раз, то отделенная от стенки матки слизистая при повторных движениях кюретки измельчается и часть ее остается в полости матки.
При наличии кровотечения, особенно у женщин, находящихся в климактерическом периоде или в менопаузе, следует выскоблить маленькой кюреткой трубные углы матки, помня, что именно в этих участках могут локализоваться поли-позные разрастания эндометрия, в которых наиболее часто встречаются участки малигнизации.
Если при выскабливании из матки удалено большое количество ткани то необходимо отправить в лабораторию весь материал целиком, а не часть его.
Методику цугов ни в коем случае не следует применять при наличии маточных кровотечений, так как в таких случаях необходимо иметь для исследования эндометрий с поверхности всех стенок матки.
Аспирационная биопсия — получение кусочков ткани эндометрия путем отсоса из полости матки, может быть рекомендована для массовых профилактических осмотров женщин в целя1Х выявления предопухолевых состояний и рака эндометрия в “группах повышенного риска”. Вместе с тем отрицательные результаты аспирационной биопсии не позволяю! с уверенностью отвергнуть начальные формы бессимптомно протекающего рака. В связи с этим, при подозрении на рак тела матки наиболее надежным и единственно показанным диагностическим методом остается [полное выскабливание полости матки (В. А. Мандельштам, 1970).
После произведения биопсии, врач, посылающий материал для исследования, должен заполнить сопроводительное направление л о предлагаемой нами форме.
В направлении должно быть указано:
Имеют также значение данные о:
Гистологическая обработка материала 6иопсий включает фиксацию в 10% нейтральном растворе формалина с последующим обезвоживанием и заливкой в парафин. Можно использовать также ускоренный метод заливки в парафин по Г.А. Меркулову с фиксацией в формалине, нагретом до 37°С в термостате в течение 1—2 часов.
В повседневной работе можно ограничиться окраской препаратов гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону, муцикармином или альциановьим оитаим.
Криостатные срезы, полученные из нефиксированной ткани эндометрия, замороженной при температуре жидкого азота (—196°) могут быть использованы не только для исследования с помощью обычных гистологических методов окраски (гематоксилин-эозин и др.), но также для определения содержания гликогена и активности ферментов в морфологических структурах слизистой матки.
Для проведения гистологических и гистохимических исследований с биопсий эндометрия на криостатных срезах патологоанатомическая лаборатория должна быть оснащена следующим оборудованием: криостат марки МК-25, жидкий азот или углекислота (“сухой лед”), сосуды Дьюара (или бытовой термос), PH-метр, холодильник на +4°С, термостат или водяная баня. Для получения криостатных срезов можно использовать метод, разработанный В.А.Прянишниковым с сотрудниками (1974).
Согласно этому методу выделяют следующие этапы приготовления криостатных срезов:
ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ, НАБЛЮДАЕМЫЕ НА ПРОТЯЖЕНИИ ДВУХФАЗНОГО МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
Базальный слой содержит немногочисленные узкие железы, выстланные цилиндрическим однорядным эпителием, клетки которого имеют овальные, интенсивно окрашивающиеся гематоксилином ядра. Реакция ткани базального слоя на гормональные воздействия выражена слабо и непостоянно.
Из ткани базального слоя происходит регенерация функционального слоя после различных нарушений его целостности: отторжения в менструальную фазу цикла, при дисфунк-циональных кровотечениях, после абортов, родов, а также после выскабливания.
Функциональный слой является тканью с особой, биологически обусловленной высокой чувствительностью к половым стероидным гормонам—эстрогенам и гестагенам, под воздействием которых изменяется его структура и функция.
Высота функционального слоя у половозрелых женщин колеблется в зависимости от фазы менструального цикла: около 1 мм в начале фазы пролиферации и до 8 мм в фазе секреции—в конце 3-й недели цикла. В этом периоде в функциональном слое наиболее отчетливо обозначаются глубокий, спонгиозный слой, где железы расположены более тесно, и поверхностный—компактный, в котором преобладает цито-генная строма.
В основе циклических изменений морфологической картины эндометрия, наблюдаемых на протяжении менструального цикла лежит способность половых стероидов—эстрогенов вызывать характерные изменения в структуре и поведении ткани слизистой тела матки.
Так, эстрогены стимулируют пролиферацию клеток желез и стромы, способствуют регенераторным процессам, обладают сосудорасширяющим действием и повышают проницаемость капилляров эндометрия.
Прогестерон оказывает действие на эндометрий только после предварительного воздействия эстрогенов. В этих условиях гестагены (прогестерон) вызывают: а) секреторные изменения в железах, б) децидуальную реакцию клеток стромы, в) развитие спиральных сосудов в функциональном слое эндометрия.
Указанные выше морфологические признаки были положены в основу морфологического деления менструального цикла па фазы и стадии.
Согласно современным представлениям менструальный цикл делят на:
При оценке изменений, происходящих в эндометрии соответственно дням менструального цикла, необходимо учитывать:
Фаза пролиферации продолжается 14 дней, однако, и в физиологических условиях она может быть удлиненной или укороченной в пределах 3 дней. Изменения, наблюдаемые в эндометрии фазы пролиферации, возникают в результате действия нарастающего количества эстрогенов, секретируемых растущим и созревающим фолликулом.
Наиболее выраженные морфологические изменения в фазу пролиферации отмечаются в железах. В ранней стадии железы имеют вид прямых или слепка извитых трубочек с узким просветом, контуры желез округлые или овальные. Эпителий желез однорядный низкий цилиндрический, ядра овальные, расположены у основания клеток интенсивно окрашены гематоксилином. В поздней стадии железы приобретают извилистые, иногда штопорообразные очертания с несколько расширенным просветом. Эпителий становится высоким призматическим, отмечается большое количество митозов. В результате интенсивного деления и увеличения количества эпителиальных клеток ядра их находятся на различном уровне. Для клеток эпителия желез ранней фазы пролиферации характерно отсутствие гликогена и умеренная активность щелочной фосфатазы. К концу фазы пролиферации в железах отмечается появление мелких пылевидных гранул гликогена и высокая активность щелочной фосфатазы.
В строме эндометрия на протяжении фазы пролиферации происходит увеличение делящихся клеток, а также тонкостенных сосудов.
Фаза секреции, непосредственно связанная с гормональной активностью менструального желтого тела и соответствующей секрецией прогестерона, длится 14±1 дней. Укорочение или удлинение фазы секреции более, чем на два дня, у женщин, находящихся в репродуктивном периоде, следует рассматривать как патологическое состояние, поскольку такие циклы оказываются стерильными.
На протяжении первой недели фазы секреции день произошедшей овуляции определяется по изменениям в эпителии желез, в то время как во второй неделе этот день наиболее точно может быть определен по состоянию клеток стромы эндометрия.
Так, на 2-й день после овуляции (16-й день цикла) в эпителии желез появляются субнуклеарные вакуоли. На 3-й день после овуляции (17-й день цикла) субнуклеарные вакуоли оттесняют ядра в апикальные отделы клеток, в результате чего последние находятся на одном уровне. На 4-й день после овуляции (18-й день цикла) вакуоли частично передвигаются из базальных отделов в апикальные и к 5-му дню (19-й день цикла) практически все вакуоли перемещаются в апикальные отделы клеток, а ядра—смещаются в базаль-ные отделы. В последующие 6-й, 7-й и 8-й дни после овуляции, т. е. на 20-й, 21-й и 22-й дни цикла в клетках эпителия желез отмечаются выраженные процессы апокриновой секреции, в результате которой апикальные “рая клеток имеют как бы зазубрины, неровные. Просвет желез в этот период как правило расширен, заполнен эозинофилыным секретом, стенки желез становятся складчатыми. На 9-й день после овуляции (23-й день менструального цикла) секреция желез закончена.
Использование гистохимических методов позволило установить, что субнуклеарные вакуоли содержат крупные гранулы гликогена, которые на протяжении ранней и в начале средней стади фазы секреции выбрасывается путем апокриновой секреции в просвет желез. Наряду с гликогеном в просвете желез содержатся также кислые мукополисахариды. По мере накопления гликогена и секреции его в просвет желез происходит отчетливое снижение активности щелочной фосфатазы в клетках эпителия, которая практически полностью исчезает к 20—23 дню цикла.
В строме характерные изменения для фазы секреции начинают появляться на 6-й, 7-й день после овуляции (20-й, 21-й день цикла) в виде возникновения периваскулярной децидуаподобной реакции. Наиболее выражена эта реакция в клетках стромы компактного слоя и сопровождается увеличением цитоплазмы клеток, они приобретают полигональные или округлые очертания, отмечается накопление гликогена. Характерным для этой стадии фазы секреции является также появление клубков спиральных сосудов не только в глубоких отделах функционального слоя, но и в поверхностном компактном слое.
Следует подчеркнуть, что наличие спиральных артерий в функциональном слое эндометрия является одним из наиболее достоверных признаков, определяющих полноценный гестагенный эффект.
Наоборот, субнуклеарная вакуолизация в эпителии желез не всегда является признаком, указывающим на произошедшую овуляцию и начавшуюся секрецию прогестерона желтым телом.
Субнуклеарные вакуоли могут иногда обнаруживаться в железах смешаното гипопластического эндометрия при д.ис-функциональных маточных кровотечениях у женщин любого возраста, включая и период менопаузы (О. И. Топчиева, 1962). Однако, в эндометрии, где возникновение вакуолей не овязано с овуляцией, они содержатся в отдельных железах или в группе желез как правило только в части клеток. Сами вакуоля имеют различную величину, наиболее часто они мелкие.
В поздней стадии фазы секреции, с 10-го дня после ову-ляшии, т. е. на 24-й день цикла, в овязи с началом регресса желтого тела и снижением уровня прогестерона в крови в эндометрии наблюдаются морфологические признаки регресса, а на 26-й и 27-й день присоединяются признаки ишемии. В результате сморщивания стромы функционального слоя железы приобретают звездообразные очертания на поперечных срезах и пилообразные на продольных.
Регенерация эндометрия происходит за счет пролиферации клеток базальных отделов желез и заканчивается в течение 24—48 часов.
ИЗМЕНЕНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ
С точки зрения этиологии, патогенеза, а также с учетом клинических симптомов морфологические изменения в эндометрии, возникающие при нарушении эндокринной функции яичников, могут быть разделены на три группы:
Вне зависимости от характера перечисленных выше нарушений эндокринной функции яичников, наиболее распространенными симптомами, с которыми встречаются клиницисты и морфологи являются маточные кровотечения и аменорея.
1. Изменения эндометрия при нарушении секреции эстрогенных гормонов
а) в недостаточном количестве эстрогенов и образовании нефункционирующего (покоящегося) эндометрия.
б) в продолжительной секреции эстрогенов из персистирующих фолликулов, сопровождающейся ановуляторными монофазными циклами. Удлиненные однофазные циклы, возникающие в результате длительной персистенции фолликула, приводят к развитию дисгормональной пролиферации эндометрия типа железистой или железистокистозной гиперплазии.
Структура железистой гиперплазии эндометрия, в которой не содержится кистевидно расширенных желез, называется “.простой гиперплазией”.
В зависимости от выраженности пролиферативных процессов железистую гиперплазию эндометрия делят на “активную” и “покоящуюся” (которые соответствуют состояниям “острой” и “хронической” эстрогении). Для активной формы характерно большое количество митозов как в клетках эпителия желез, так и в клетках стромы, высокая активность щелочной фосфатазы и появление скоплений “светлых” клеток в железах. Все эти признаки указывают на интенсивную эстроген.ную стимуляцию (“острая эстрогения”).
Необходимо иметь в виду также, что дисгормональна.я пролиферация эндометрия может возникнуть и при наличии цилиоэпителиальных и псевдомуцинозных кистом яичника, как малигнизированных так и доброкачественных, а также при некоторых других новообразованиях яичника, например при опухоли Бреннера (М. Ф. Глазунов 1961).
2. Изменения эндометрия при нарушении секреции гестагенов
Гиполютеиновые циклы при недостаточности желтого тела в 25% случаев бывают укороченными; овуляция обычно наступает своевременно, но секреторная фаза может быть укорочена до 8 дней. Наступающая раньше времени менструация связана с преждевременной гибелью неполноценного желтого тела и прекращением секреции протестерона.
Гистологические изменения в эндометрии при гиполютеиновых циклах заключаются в неравномерном и недостаточном секреторном превращении слизистой. Так, например, незадолого перед наступлением менструации, яа 4-й неделе цикла, наряду с железами, свойственными поздней стадии фазы секреции, имеются железы, резко отстающие в своей секреторной функции и соответствующие только началу фазы секреции.
Предецидуальные превращения соединительнотканных клеток строимы бывают выражены крайне слабо или отсутствуют вовсе, спиральные сосуды — недоразвиты.
В первом случае изменения, возникающие в эндометрии были названы ультраменструальной гипертрофией и имеют сходство со структурами, наблюдаемыми при беременности раннего срока. Слизистая утолщена до 1 см, секреция интенсивная, имеется выраженное децидуаподобное превращение стромы и развитие спиральных артерий. Дифференциальная диагностика с нарушенной беременностью (у женщин репродуктивного возраста) — крайне затруднительна. Отмечают возможность возникновения подобных изменений и эндометрии женщин климактерического периода (у которых беременность можно исключить).
В случае снижения гормональной функции желтого тела, когда оно подвергается неполному постепенному регрессу, процесс отторжения эндометрия замедляется и сопровождается удлинением фазы кровотечения в виде менорагии.
Микроскопическая картина соскобов эндометрия, полученных при таких кровотечениях после 5-го дня, представляется весьма пестрой: в соскобе обнаруживаются участки некроти-зирующейся ткани, участки в состоянии обратного развития, секреторный и пролиферативный эндометрий. Такие изменения в эндометрии могут быть обнаружены у женщин с ациклическими дисфункциональными маточньгми кровотечениями, находящихся в климактерическом периоде.
Иногда воздействие низких концентраций прогестерона приводит к замедлению его отторжения, инволюции, т. е. обратному развитию глубоких отделов функционального слоя. Этот процесс создает условия для возвращения эндометрия к той исходной структуре, которая была перед началом циклических изменений и встречается три аменорее, обусловленной так называемыми “скрытыми циклами” или скрытой менструацией (Е. И. Кватер 1961).
3. Эндометрий “смешанного типа”
Эндометрий называют смешанным, если в его ткани содержатся структуры, одновременно отражающие воздействие эстрогенных и гестагенных гормонов.
Различают две формы смешанного эндометрия: а) смешанный гипопластический, б) смешанный гиперпластический.
Строение смешанного гипопластического эндометрия представляет пеструю картину: функциональный слой слабо развит и представлен железами индифферентного типа, а такдее участками с секреторными изменениями, митозы встречаются крайне редко.
Такой эндометрий встречается у женщин репродуктивного возраста с гипофункцией яичников, у женщин в климактерическом периоде с дисфункциональными маточными кровотечениями, при кровотечениях в менопаузе.
К гиперпластическому смешанному эндометрию может быть отнесена железистая гиперплазия эндометрия с выраженными признаками воздействия гестагенных гормонов. Если среди тканей железистой гиперплазии эндометрия наряду с типичными железами, отражающими эстрогенный эффект, имеются участки с групп ами желез, в которых секреторные признаки, то такую структуру эндометрия называют — смешанной формой железистой гиперплазии. Наряду с секреторными изменениями в железах, наблюдаются также изменения в строме, а именно: очаговое децидуаподобное превращение соединительнотканных клеток и образование клубков спиральных сосудов.
ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ И РАК ЭНДОМЕТРИЯ
Несмотря на большую противоречивость данных о возможности возникновения рака эндометрия на фоне железистой гиперплазии, большинство авторов считает, что возможность прямого перехода железистой гиперплазии в рак эндометрия маловероятна (А. И. Серебров 1968; Я. В. Бохмаи 1972), Однако в отличие от обычной (типичной) железистой гиперплазии эндометрия атипическая форма (аденоматоз) многими исследователями рассматривается как предрак (А. И. Серебров 1968, Л. А. Новикова 1971 и др.).
Аденоматоз представляет собой патологическую пролиферацию эндометрия, в которой утрачиваются черты, свойственные гормональной гиперплазии и появляются атипические структуры, имеющие сходство со злокачественными разрастаниями. Аденоматоз разделяют по распространенности на диффузный и очаговый, а по выраженности пролиферативных процессов — на нерезкую и выраженную формы (Б.И. Железной, 1972).
Несмотря на значительное разнообразие морфологических признаков аденоматоза, большинство встречающихся в практике патологоанатома форм имеет ряд характерных морфологических признаков.
Значительные трудности возникают у морфолога при попытке проведения дифференциальной диагностики между выраженными пролиферативными формами аденоматоза и высокодифференцированными вариантами рака эндометрия. Для выраженных форм аденоматоза характерны интенсивная пролиферация и атипизм железистого эпителия в виде увеличения размеров клеток и ядер, что позволило Хертигу с соавт. (1949) назвать такие формы аденоматоза “нулевой стадией” рака эндометрия.
Однако в связи с отсутствием четких морфологических критериев этой формы рака эндометрия (в отличие от аналогичной формы рака шейки матки) использование этого термина при диагностике по соскобам эндометрия не представляется оправданным (Е. Новак 1974, Б. И. Железнов 1973).
Рак эндометрия
Большинство существующих классификаций эпителиальных злокачественных опухолей эндометрия основано на принципе степени выраженности дифференцировки опухоли (М.Ф. Глазунов, 1947; П.В. Симповский и О.К. Хмельницкий, 1963; Е.Н. Петрова, 1964; Н.А. Краевский, 1969).
Согласно этой классификации выделяют следующие морфологические формы рака эндометрия:
Необходимо подчеркнуть, что более 80% злокачественных эпителиальных опухолей эндометрия составляют аденокарциномы различной степени дифференцировки.
Отличительной чертой опухолей с гистологическими строениями высокодифференцированных раков эндометрия является то, что железистые структуры опухоли, хотя и имеют признаки атипии, тем не менее все же напоминают обычный эндометриальный эпителий. Железистые разрастания эндометрия эпителия с папиллярными выростами окружены скудными прослойками соединительной ткани с незначительным количеством сосудов. Железы выстланы высоко- и низко-призматическим эпителием со слабо выраженным полиморфизмом и относительно редко встречающимися митозами.
По мере снижения дифференцировки железистые раки теряют признаки, свойственные эндометриальному эпителию, в них начинают преобладать железистые структуры альвеолярного, трубчатого или папиллярного строения, которые не отличаются по своему строению от железистых раков другой локализации.
По гистохимическим признакам высокодифференцированные железистые раки напоминают эпителий эндометрия, так как в значительном проценте содержат гликоген и дают реакцию на щелочную фосфатазу. Кроме того, указанные формы рака эндометрия обладают высокой чувствительностью к гормонотерапии препаратами синтетических гестагенов (17-оксипрогестерон капроноат), под действием которых в опухолевых клетках развиваются секреторные изменения, накапливается гликоген, снижается активность щелочной фосфатазы (В. А. Прянишников, Я. В. Бохман, О. Ф. Че-пик 1976). Значительно реже подобный дифференцирующий эффект гестагенов развивается в клетках умереннодиффе-ренцированных раков эндометрия.
ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В настоящее время в гинекологической практике широко используются препараты эстрогенов и гестагенов для лечения дисфункциональных маточных кровотечений, некоторых форм аменореи, а также в качестве противозачаточных средств.
Используя различные сочетания эстрогенов и гестагенов можно искусственно получить в эндометрии человека морфологические изменения, свойственные той или иной фазе менструального цикла при нормально функционирующих яичниках. Принципы, лежащие в основе гормонотерапии дисфункциональных маточных кровотечений и аменореи, базируются на общих закономерностях, свойственных действию эстрогенов и гестагенов на нормальный эндометрий человека.
Введение эстрогенов приводит, в зависимости от длительности и дозы, к развитию в эндометрии пролиферативных процессов вплоть до железистой гиперплазии. При длительном применении эстрогенов на фоне пролиферации могут возникать обильные ациклические маточные кровотечения.
Введение прогестерона в пролиферативной фазе цикла приводит к торможению пролиферации эпителия желез и подавляет овуляцию. Действие прогестерона на пролиферирующий эндометрий зависит от длительности введения гормона и проявляется в виде следующих морфологических изменений:
Для морфолога и клинициста-гинеколога важно знать, что подбор дозировки эстрогенов и гестагенов при лечении нарушений менструального цикла и патологических состояний эндометрия должен производиться под гистологическим контролем, путем забора повторных цугов эндометрия.
При использовании комбинированных гормональных контрацептивов в нормальном эндометрии женщины происходят закономерные морфологические изменения, зависящие в первую очередь от длительности применения препарата.
Прежде всего наблюдается укорочение пролиферативной фазы с развитием неполноценных желез, в которых в дальнейшем развивается абортивная секреция. Эти изменения связаны с тем, что при приеме данных препаратов, содержащиеся в них гестагены тормозят процессы пролиферации в железах, в результате чего последние не достигают своего полного развития, как это имеет место при нормальном цикле. Секреторные изменения, развивающиеся в таких железах, имеют абортивный невыраженный характер,
Другой типичной чертой изменений в эндометрии при приеме гормональных контрацептивов является резко выраженная очаговость, пестрота морфологической картины эндометрия, а именно: существование различных но степени зрелости участков желез и стромы, не соответствующих дню цикла. Эти закономерности характерны как для пролиферативной, так и для секреторной фаз цикла.
Таким образом, при приеме комбинированных гормональных контрацептивов в эндометрии женщин возникают выраженные отклонения от морфологической картины эндометрия соответствующих фаз нормального цикла. Однако, как правило, после отмены препаратов отмечается постепенное и полное восстановление морфологической структуры слизистой матки (исключение составляют лишь случаи, когда препараты принимались очень длительно— 10—15 лет).
ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЕЕ ПРЕРЫВАНИИ
При наступлении беременности, имплантация оплодотворенной яйцеклетки — бластоцисты происходит на 7-й день после овуляции, т. е. на 20-й — 22-й день менструального цикла. В это время перецидуальная реакция стромы эндометрия бывает выражена еще очень слабо. Наиболее быстрое образование децидуальной ткани происходит в зоне имплантации бластоцисты. Что касается изменений эндометрия за пределами имплантации, то децидуальная ткань становится отчетливо выраженной лишь с 16-го дня после овуляции и оплодотворения, т. е. при наступившей уже задержке менструации на 3—4 дня. Это наблюдается в эндометрии в равной мере как при беременности маточной, так и внематочной.
В децидуальной оболочке, выстилающей стенки матки па всем ее протяжении, за исключением зоны имплантации бластоцисты, различают компактный слой и спонгиозный слой.
В компактном слое децидуалыюй ткани на ранних сроках беременности встречаются два типа клеток: крупные, пузырьковидные с бледно-окрашивающимся ядром и более мелкие клетки овальной или полигональной формы с более темным ядром. Крупные децидуальные клетки являются конечной формой развития мелких клеток.
Спонгиозный слой отличается от компактного исключительно сильным развитием желез, которые тесно прилежат друг к другу и образуют ткань, общий вид которой может иметь некоторое сходство с аденомой.
При гистологической диагностике по соскобам и тканям, выделившимся спонтанно из полости матки, необходимо различать клетки трофобласта от децидуальных клеток, особенно, когда вопрос стоит о дифференциальной диагностике между маточной и внематочной беременностью.
Клетки трофобласта, составляющие пласт, полиморфны с преобладанием мелких полигональных. В пласте отсутствуют сосуды, волокнистые структуры, лейкоциты. Если среди клеток, составляющих пласт, встречаются единичные крупные синтициальные образования, то это сразу решает вопрос о принадлежности его к трофобласту.
Клетки децидуальной ткани также имеют различные размеры, но они более крупны, овальны. Цитоплазма гомогенна, бледна; ядра пузырьковидные. В пласте децидуалыюй ткани содержатся сосуды и лейкоциты.
При нарушении беременности сформированная ткань децидуальной о.болочки некротизируется и обычно полностью отторгается. Если же беременность нарушается в ранние сроки, когда децидуальная ткань еще окончательно неразвита, то она подвергается обратному развитию. Несомненным признаком того, что ткань эндометрия подвергалась обратному развитию после беременности, нарушенной в ранние сроки, является наличие в функциональном слое клубков спиральных артерий. Характерным, но не абсолютным признаком является также наличие феномена Ариаса—Стеллы (появление в железах клеток с очень крупным гиперхромным ядром).
При нарушении беременности одним из наиболее важных вопросов, на который приходится отвечать морфологу, является вопрос о маточной или внематочной беременности. Абсолютными признаками маточной беременности являются наличие в соскобе ворсин хориона, децидуальной ткани с инвазией хориального эпителия, отложение фибриноида в виде очагов и тяжей в децидуальной ткани и в стенках венозных сосудов.
В тех случаях, когда в соскобе обнаруживаются децидуальная ткань без элементов хориона, то это возможно и при маточной и при внематочной беременности. В связи с этим как морфологу, так и врачу-клиницисту следует помнить, что если выскабливание производилось не ранее чем через 50 дней после бывшей последней менструации, когда область расположения плодного яйца достаточно велика, то при маточной форме беременности ворсины хориона обнаруживаются почти всегда. Отсутствие их дает основание предполагать внематочную беременность.
При более раннем сроке беременности отсутствие в соскобе элементов хориона далеко не всегда указывает на внематочную беременность, так как при этом нельзя исключить незамеченный спонтанный выкидыш: во время кровотечения маленькое плодное яйцо могло целиком выделиться еще до выскабливания.
Всесоюзный научно-методический Центр патологоанатомической службы Института морфологии человека АМН СССР
Ленинградский Государственный ордена Ленина Институт усовершенствования врачей им. С.М. Кирова
I Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. И. П. Павлова
Методические рекомендации составлены старшим научным сотрудником, кандидатом медицинских наук В.А. Прянишниковым и кандидатом медицинских наук О.И. Топчиевой.
Редактор — профессор О. К. Хмельницкий
похожие статьи
Редкий случай бессимптомного течения множественных камней почки / Лукацкая С.Д., Атакишиев А.Р. // Судебно-медицинская экспертиза. — М., 1963. — №3. — С. 56.
Морфологические изменения в почках при остром нефротическом синдроме у мужчин молодого возраста / Слободянюк О.Н., Жарский С.Л., Евсеев А.Н. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2012. — №12. — С. 147-148.
Диабетическая остеоартропатия (стопа Шарко) / Лазарева И.Н. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2016. — №15. — С. 125-129.