Дидрогестерон или дроспиренон что лучше при климаксе

Индивидуализация выбора заместительной гормональной терапии с учетом разных типов климактерических расстройств (с преимущественным дефицитом эстрогенов и андрогенов, по смешанному типу)

СЮ.Калинченко, С.С.Апетов
Кафедра эндокринологии ФПКМР ГБОУ ВПО РУДН, Москва

В настоящее время существуют разные классификации климактерического синдрома (по тяжести, времени возникновения и пр.), но по сути ни одна из них не учитывает индивидуальных особенностей течения данной патологии, которая в своих клинических проявлениях бывает весьма вариабельной.

Так, некоторых женщин беспокоят преимущественно приливы жара, повышенное потоотделение, прибавка массы тела и артериальная гипертензия. У других эти жалобы отсутствуют, но они отмечают постоянную необъяснимую слабость, повышенную утомляемость, упадок жизненных сил, психоэмоциональные и сексуальные расстройства, разные нарушения мочеиспускания. У третьих присутствуют и те и другие жалобы.

Почему остеопороз развивается только у 45% женщин в постменопаузе, хотя дефицит эстрогенов есть у 100%? Почему ожирение у 60, приливы у 65%? В доступной медицинской литературе мы не встретили убедительного объяснения такой вариабельной клинической картины у разных женщин.

В то же время в последнее десятилетие ряд зарубежных исследований 2, а также наши собственные наблюдения 9 показали негативное влияние андро-генного дефицита и позитивное влияние его коррекции (или его отсутствия) на течение разных проявлений климактерического синдрома.

Проявления андрогенной недостаточности

К ним относят следующие симптомы (группы симптомов):
Костно-мышечные:
• снижение мышечной массы;
• неадекватный физическим нагрузкам прирост мышечной массы;
• боли в костях, суставах;
• мышечные боли.
Психоэмоцион альные:
• быстрая утомляемость;
• лабильность настроения со склонностью к депрессиям;
• нарушение памяти;
• снижение творческой продуктивности;
• снижение мотивации и самооценки;
• расстройство сна, не связанное с приливами.
Сексуальные:
• снижение либидо;
• возбуждаемости;
• чувствительности эрогенных зон;
• возможности достижения оргазма.
Кожные:
• сухость кожи;
• выпадение волос на лобке;
• гипотония мимических мышц (появление носогубного треугольника, опускание углов рта)

Типы климактерических расстройств

Согласно нашим наблюдениям и проведенным исследованиям можно выделить 3 клинических типа климактерических расстройств у женщин в период пери-менопаузы:

Сравнительная характеристика симптомов в зависимости от типа течения перименопаузы представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинические симптомы и типы течения климактерических расстройств

Клинический признак

Приливы жара, потливость

Проблемы со

сном, не связанные с приливами

Раздражительность, нервозность, тревожность, сниженная самооценка

Сексуальные расстройства

Вагинальная атрофия

Ноктурия

Висцеральное ожирение

Остеопороз

Боли в суставах и мышцах, снижение мышечного тонуса и силы

Пациентки с разными типами климактерических расстройств имеют различные антропометрические и конституциональные характеристики.

Так, к 1-му типу, протекающему с преимущественным снижением эстрогенов (эстроген-дефицитный тип), можно отнести пациенток, у которых не происходит выраженной прибавки массы тела, не характерно висцеральное ожирение, нет снижения либидо, благодаря чему они сохраняют сексуальную активность, нет депрессии и нарушения мочеиспускания, поэтому при данном типе климактерических расстройств пациентки зачастую продолжают работать и жить активной жизнью (рис. 1).

Ко 2 типу, протекающему преимущественно со снижением андрогенов (андроген-дефицитный тип) можно отнести пациенток, у которых в климактерии происходит прибавка массы тела преимущественно за счет отложения жира в области талии и живота (центральное, или висцеральное ожирение), отмечается гипотония мышц, что проявляется в провисании трицепса, появлении характерных складок на спине в виде «ламбрекенов», провисании передней группы мышц бедра (рис. 2-5).

Рис. 2. Пациентки 2-го типа (андроген-дефицитный): видны кожные складки на спине, являющиеся признаком гипотонии мышц спины вследствие дефицита андрогенов.

Рис. 3. Провисание трицепса плеча вследствие снижения мышечного тонуса на фоне андрогенного дефицита.

Рис. 4. Нависание трицепса, вертикальное положение (характерная складка над локтем).

Рис. 5. Нависание передней группы мышц бедра над коленной чашечкой вследствие снижения мышечного тонуса на фоне андрогенного дефицита.

Характерно также снижение либидо вплоть от отвращения к сексу, нарушения мочеиспускания, депрессии.

Рис. 6. Пациентка 3-го типа: отмечаются умеренная прибавку массы тела, гипотония мышц спины.

Возможности терапии

Учитывая разные типы течения климактерия и разные жалобы, пациенткам должна проводиться заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с учетом данных особенностей.

Так, пациентки с клинически и лабораторно подтвержденным дефицитом андрогенов не должны получать препарат ЗГТ с антиандрогенными свойствами, в связи с тем что ряд жалоб (ожирение, снижение либидо, мышечная гипотония, ноктурия и др), обусловленных дефицитом андрогенов, могут только усугубиться.

В то же время при сохраненной секреции андроге-нов назначение препаратов с андрогенной активностью может привести к нежелательным явлениям андрогенизации: рост волос на лице, повышенная сальность кожи, чрезмерно повышенное либидо, прибавка мышечной массы.

Главная роль в лечении климактерических расстройств принадлежит эстрогенному компоненту, однако особенности гестагена, входящего в состав комбинированного препарата ЗГТ, также могут определять его дополнительные лечебные или потенциально негативные свойства [26].

Поэтому при отсутствии специальных показаний при выборе ЗГТ предпочтителен гестаген, обладающий высоким сродством к прогестероновым рецепторам для полноценной защиты эндометрия и при этом «нейтральный» в отношении других типов рецепторов, в том числе и андрогеновых.

Различия в сродстве гестагенов к тем или иным типам стероидных рецепторов представлены в табл.2.

Табл. 2 Относительное сродство прогестагенов к стероидным рецепторам [27]

Относительное сродство прогестагенов [% связывания стероидов]

Прогестероновые рецепторы

Андрогеновые рецепторы

Эстрогеновые рецепторы

Глюкокортикоидные рецепторы

Минералокорти-коидные рецепторы

Секс-стероид связывающий глобуллин (СССГ)

Adolf E. Schindler, Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium

Влияние заместительной эстроген-гестагенной и андрогензаместительной терапии на метаболические показатели у женщин в перименопаузе.

Метаболический синдром и СД являются главными факторами риска для развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной ги-пертензией. Частота СД увеличивается с возрастом и менопаузой. Дефицит эстрогенов, возникающий в пе-рименопаузе в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью, является одним из факторов риска развития СД у женщин. В 2006 г. в мета-анализе, основанном на 107 исследованиях, было показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и снижает число эпизодов впервые выявленного СД [12].

У относительно здоровых женщин в постменопаузе ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влияли на уровень глюкозы. Однако было отмечено разное действие конъюгированных эквинных эстрогенов и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, конъюгирован-ные эквинные эстрогены, наоборот, ее уменьшали [13]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как медроксипроге-стерона ацетат (МПА) и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [13], поэтому назначение препаратов, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®) является предпочтительным для женщин, у которых климактерические симптомы протекают на фоне ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и СД, а также для тех, кому показана длительная ЗГТ.

Также в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что назначение транс-дермального пластыря с тестостероном женщинам с андрогенной недостаточностью, вызванной гипопи-туитаризмом, приводило к улучшению чувствительности к инсулину [14].

Половые гормоны и функция эндотелия

Применение андрогенов у женщин показало положительное вазодилатирующее влияние. Так, S.Worboys и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ более 6 мес в сочетании имплантами с тестостероном (50 мг). Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи ультразвукового исследования обследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эн-дотелийзависимая вазодилатация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилатация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилатации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезави-симой вазодилатации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин с дефицитом андрогенов в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилатацию плечевой артерии [25].

Заключение

На сегодняшний день имеются данные, что андрогены у женщин могут оказывать положительное влияние на разные органы и системы, однако отсутствие в нашей стране сертифицированных для женщин препаратов тестостерона не позволяет широко применять их в гинекологической практике. Вместе с тем при выборе эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ необходимо учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки. Препараты, содержащие дидрогестерон (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10, Фемостон® 1/5 копти), обладают нейтральным эффектом в отношении андрогенного статуса женщины, не оказывая ни андрогенного, ни антиандро-генного действия, и не способны усугублять симптомы, вызванные снижением уровня тестостерона у пациенток, у которых менопауза протекает с дефицитом и эстрогенов, и андрогенов.

Статья подготовлена при поддержке компании Abbott. 2012/08-166

Источник

Гормональная терапия в менопаузальный период: актуальные вопросы эффективности и безопасности

Менопауза — «разбитая тарелка, которую уже не склеить»?

Всемирная организация здравоохранения (1984) определяет менопаузу как необратимое прекращение менструации, связанное с потерей активности фолликулов яичников. Перименопауза — период от первых признаков приближающейся менопаузы до не менее 1 года после последнего менструального цикла. Начало менопаузы оценивают ретроспективно, при отсутствии менструации в течение >12 мес. Термин «переход в менопаузу» применяют в отношении той части перименопаузы, которая завершается последним менструальным циклом. Перименопауза характеризуется значительной изменчивостью гормональных параметров. В период перехода в менопаузу характерно общее снижение уровня эстрогена. Снижение уровня эстрогена начинается приблизительно за 2 года до последнего менструального цикла (в этот период снижение происходит особенно быстро) и спустя 2 года достигает постоянного уровня (Burger H.G. et al., 2002). Это обусловливает повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который начинает повышаться одновременнно со снижением эстрогена, то есть приблизительно за 2 года до прекращения менструации, и перестает расти к 2 годам после заключительного менструального цикла.

Определение репродуктивного возраста

Точное определение стадии репродуктивного возраста важно с клинической и исследовательской точки зрения. Критерии, считающиеся золотым стандартом определения репродуктивного возраста, сформулированы Рабочей группой по стадиям старения репродуктивной системы (Stages of Reproductive Aging Workshop — STRAW+10). Критерии определяют стадии, на которых явно выражены вазомоторные симптомы и урогенитальная атрофия. В общей сложности выделяют 10 отдельных стадий, обозначенных от –5 до +2. Например, «–1» соответствует поздней стадии менопаузального перехода, главным критерием которой является период аменореи >60 дней и другие подтверждающие критерии, в частности уровень ФСГ >25 МЕ/л. Хотя вазомоторные симптомы являются кардинальными симптомами менопаузы, их не следует использовать для определения стадии, поскольку они отмечаются и в репродуктивный период и могут сохраняться в течение многих лет после последней менструации (табл. 1).

Стабильные колебания длительности последовательных циклов ≥7 днейПериод аменореи ≥60 днейПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ КРИТЕРИИЭндокринные• ФСГНизкийРазличный*↑ Различный*↑ >25 МЕ/л**↑ Различный*Стабильный• АМГНизкийНизкийНизкийНизкийНизкийОчень низкий• ингибин ВНизкийНизкийНизкийНизкийОчень низкийКоличество антральных фолликуловНезначительноеНезначительноеНезначительноеНезначительноеОчень небольшоеОчень небольшоеОПИСАТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИСимптомыВероятны вазомоторные симптомыВесьма вероятны вазомоторные симптомыУсугубление симптомов урогенитальной атрофии

Физиологическое снижение уровня гормонов у женщин

Физиологическое снижение уровня женских гормонов происходит примерно с возраста 40 лет, хотя в последнее время увеличилось количество женщин с более ранними симптомами дефицита эстрогена. Вначале снижается уровень прогестерона — на 75% в возрасте 35–50 лет, тогда как эстроген снижается не такими быстрыми темпами — на 35% за тот же период. Таким образом, в менопаузальный период отмечается относительная гиперэстрогения (рис. 1).

Проявления и симптомы во время и после перехода в менопаузу

Менопаузу определяют разнообразные симптомы и состояния, связанные с дефицитом эстрогена (van Keep P.A., 1990). Распространенность приливов и повышенного потоотделения, расстройств сна и перепадов настроения достигает максимума приблизительно к моменту наступления менопаузы; при этом нарушения менструального цикла происходят в те годы, которые приходятся на период непосредственно перед последним циклом (Bungay G.T. et al., 1980; Bromberger J.T., Kravitz H.M., 2011). Другие симптомы, такие как атрофия мочеполовой системы и диспареуния, а также такие состояния, как остеопороз, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения, могут развиться после менопаузы, после длительного периода дефицита эстрогена (van Keep P.A., 1990; Mattar C.N. et al., 2008).

Продолжительность вазомоторных симптомов отличается в зависимости от времени их начала, и, естественно, чем позже начинаются симптомы, тем обычно меньше их продолжительность. Однако в среднем вазомоторные симптомы беспокоят женщину около 7 лет от момента возникновения (Avis N.E. et al., 2015).

Влияние менопаузальной гормональной терапии на облегчение симптомов менопаузы

В 2016 г. Международное общество менопаузы (International Menopause Society — IMS) опубликовало рекомендации относительно здоровья женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии (МГТ), согласно которым:

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании с участием 333 женщин в менопаузальный период с приливами умеренной или высокой интенсивности продемонстрирована эффективность пероральной формы микронизированного 17β-эстрадиола в облегчении вазомоторных симптомов (Notelovitz M. et al., 2000). Женщины принимали 17β-эстрадиол в дозе 0,5 мг, 1 мг и 2 мг или плацебо, при этом количество и тяжесть приливов регистрировали ежедневно. Средний возраст пациенток — 51 год, среднее время после последней менструации — 3 года. У 31% женщин последняя менструация была в течение 1 года до включения в исследование. На исходном уровне среднее количество приливов от умеренной до высокой интенсивности составило 70–74 в неделю. Спустя 12 нед лечения уменьшение количества приливов умеренной и высокой интенсивности было значительно больше (p 50 лет, получавших комбинированную МГТ в течение ≥6 мес в период 1994–2005 гг. (n=221 551), которых выявили на основании данных Национального реестра возмещения медицинских расходов и контролировали на наличие диагноза РМЖ (n=6211) через систему регистра раковых больных Финляндии. Через 5 лет применения эстрадиола/дидрогестерона не выявлена связь с риском РМЖ по сравнению с отсутствием МГТ (коэффициент частоты заболеваемости — 1,13; 95% ДИ 0,49–2,22). Применение других комбинаций МГТ было связано с повышением такого риска по сравнению с отсутствием МГТ: эстрадиол/МПА — 1,64 (95% ДИ 1,49–1,79), эстрадиол/норэтистерон — 2,03 (95% ДИ 1,88–2,18), эстрадиол/другие прогестагены — 2,07 (95% ДИ 1,76–2,04). В целом средства МГТ, содержащие норэтистерон, были связаны с более высоким уровнем риска развития РМЖ, чем средства, содержащие МПА или дидрогестерон (рис. 4). В соответствии с данными исследования E3N во Франции, эти результаты свидетельствуют, что повышенный риск возникновения РМЖ может быть неодинаков для всех прогестагенов (Clavel-Chapelon F., E3N Study Group, 2015).

По рекомендациям ведущих мировых организаций по ведению женщин в период менопаузы — IMS и NAMS, одним из предпочтительных гестагенов в составе МГТ является дидрогестерон (Lyytinen H. et al., 2009; Stuenkel C.A. et al., 2015; Baber R.J. et al., 2016).

Список использованной литературы

Подготовлено и опубликовано по заказу ООО «Абботт Украина». Для публикации в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских и фармацевтических работников, медицинских учреждений.

Источник

Выбор оптимального препарата для заместительной гормональной терапии у женщин в перименопаузе и постменопаузе

Повышение качества жизни женщин в пери- и постменопаузе, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, метаболических нарушений и остеопороза являются актуальными проблемами современной медицины во всех странах мира, независимо от уровня экономического развития. В настоящее время существует множество лекарственных и нелекарственных средств для коррекции менопаузальных осложнений, что значительно затрудняет выбор оптимального препарата, пути введения и режима дозирования. Однако гормонофобия, а также укоренившееся мнение о риске развития рака эндометрия и молочных желез на фоне приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ) значительно ограничивают назначение эстроген-гестагенных препаратов, которые в отличие от биологически активных добавок, эффективность которых приравнивается к плацебо, могут значительно повысить и качество, и продолжительность жизни женщин в климактерии. За 13 лет в России не увеличилось количество женщин, получающих ЗГТ. Так, если в 1997 г., по данным В.П.Сметник, менее 1% женщин в России получали препараты ЗГТ, то в настоящее время официальных статистических данных нет, но если поделить количество всех продаваемых препаратов ЗГТ на количество женщин, нуждающихся в этих препаратах, то получится тот же неутешительный 1%, несмотря на то что в последнее время был пересмотрен ряд аспектов безопасности и эффективности ЗГТ.

Целью данного обзора литературы являлась оценка влияния разных компонентов, входящих в состав препаратов для ЗГТ, на сердечно-сосудистую систему, риск развития рака молочных желез (РМЖ) у женщин в климактерии, поскольку препаратов ЗГТ крайне много и они существенно отличаются по эффективности и безопасности.

Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую заболеваемость

Поскольку ССЗ являются основной причиной смертности женщин старше 50 лет, оценка влияния любых препаратов и особенно ЗГТ на сердечно-сосудистую систему является крайне важной. Однако в известных исследованиях, таких как HERS [1] (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), WHI [2, 3] (Women’s Health Initiative) и WISDOM [4] (Women’s International Study of long Duration OESTROGEN after Menopause), направленных на оценку отдаленных результатов ЗГТ, был доказан ранее предполагаемый кардиопротективный эффект экзогенных эстрогенов (конъюгированных эквинных эстрогенов – КЭЭ). Более того, исследование WHI, предпринятое с целью изучения эффективности эстроген-гестагенной терапии в профилактике болезни сердца и переломов шейки бедра, а также определения риска развития РМЖ и толстого кишечника, связанного с гормональным лечением, было досрочно прекращено в связи с повышением риска инвазивного рака груди и получением данных, свидетельствующих о том, что в целом риск, связанный с лечением, превышает пользу от него.

Однако в многочисленных исследованиях показана кардиопротективная роль эндогенных эстрогенов в отношении ряда органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы, как у приматов, так и у людей.

В исследовании WHI [5] при общем повышении сердечно-сосудистых событий на фоне ЗГТ (средний возраст женщин, включенных в исследование, – 63 года) показано снижение сердечно-сосудистого риска у женщин в возрастной группе 50–60 лет, что наглядно демонстрирует необходимость более раннего назначения препаратов ЗГТ.

Основной целью исследования WHI была оценка пользы и риска от применения наиболее распространенного в США режима комбинированной гормонотерапии. При этом в первую очередь оценивали эффект лечения с точки зрения предупреждения ишемической болезни сердца. План исследования разрабатывали в 1991–1992 гг., набор участниц начали в 1993 г. Всего были отобраны 16 608 женщин в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой, согласившихся на участие в исследовании. Отбор проводили в 40 клинических центрах на территории США. Участницы принимали либо конъюгированные эстрогены (КЭ) по 0,625 мг в сочетании с медроксипрогестероном ацетатом (МПА) по 2,5 мг ежедневно по непрерывной схеме (8506 женщин) либо плацебо (8102 женщины). Через некоторое время значительное число женщин перестали принимать лекарственные препараты (42% – в группе КЭ/МПА и 38% – в группе плацебо). Третью группу испытуемых составили 10 739 женщин с удаленной маткой, которые принимали только КЭ по 0,625 мг (без прогестина). Несмотря на то что план исследования разрабатывали видные специалисты в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, критериям отбора испытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали «здоровых женщин в постменопаузе». Однако при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт. ст., перенесенные ранее переломы, связанные с остеопорозом, РМЖ в анализе, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления ССЗ ранее чем за 6 мес до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем 63,3 года; 33% – в возрасте 50–59 лет, 45% – в возрасте 60–69 лет, 21% – в возрасте 70–79 лет). Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормональная терапия была назначена впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и занижению положительных эффектов ЗГТ в связи с увеличением частоты возрастных сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, инфаркт миокарда отмечен в анамнезе у 1,7%, инсульт– у 0,8%, тромбоэмболические явления – у 0,9%, шунтирование коронарной артерии и чрескожная коронарная реваскуляризация – у 1,3%, транзиторные ишемические приступы – у 2,8%, диабет – у 4,4%, гипертония – у 36%, гиперхолистеринемия – у 12,7% случаев. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% ацетилсалициловую кислоту.

В опытах на приматах продемонстрировано, что эстрогены через некоторое время после развития эстрогенного дефицита теряли свой защитный эффект, а при наличии атеросклеротических изменений сосудов способствовали увеличению сердечно-сосудистых событий [6, 7]. Поэтому обсуждение влияние ЗГТ на сердечно-сосудистые события должно включать и обсуждение оптимального времени назначения данных препаратов и индивидуальный подход к их выбору. Очевидно, что ЗГТ должна быть начата во время менопаузального перехода [6, 8, 9], поскольку есть основания полагать, что эстрогены эффективны для профилактики коронарной болезни сердца только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза. На это указывалось в ходе объединенного семинара по ССЗ и заместительной гормонотерапии Международного общества по проблемам менопаузы. Исследования, проводившиеся с участием женщин в постменопаузе с гиперхолестеринемией, показали, что эстрадиол в дозе 1 мг (без гестагенов) преду­преждает развитие атеросклероза в той же степени, что и статины.

Несмотря на переоценку главных критических замечаний WHI [10–12], нельзя отрицать, что стандартные дозы эстрогенов действительно увеличивают риск развития тромботических осложнений, главным образом в течение 1-го года применения ЗГТ [13]. Частота инсульта также выше у женщин старших возрастных групп [3, 14, 15]. Однако в датском исследовании Danish Nurse Study отмечено, что увеличенный риск инсульта очевиден только у женщин в климактерии с гипертонической болезнью (при этом риск не повышался у женщин с нормальным артериальным давлением) и получавших эстроген-гестагенную терапию, в которой в качестве гестагенного компонента использовался норэтистерона ацетат [16]. В систематическом обзоре и метаанализе Magliano и соавт. показано, что ЗГТ не повышает риск смертности от ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [17]. Поскольку риск инсульта повышается с возрастом и при наличии гипертонии, необходимо учитывать, что у большинства пациенток в исследованиях WHI была нелеченая гипертензия [18]. Распространенность артериальной гипертензии у женщин в климактерии увеличивается приблизительно с 35% во время менопаузального перехода до 75% к 75-летнему возрасту [19]. Дефицит эстрогенов и снижение эластичности стенок артерий вероятно способствует возрастному прогрессивному увеличению систолического кровяного давления и в конечном счете к вероятности развивающейся гипертензии [20]. Кроме того, менопауза связана с повышением активности симпатической нервной системы [21] и активацией системы ренин–ангиотензин. В сочетании с другими факторами, такими как ожирение и оксидативный стресс, это может способствовать высокой распространенности гипертонии у женщин в пери- и постменопаузе.

Большое влияние на сердечно-соcудистую систему имеет гестагенный компонент, входящий в состав ЗГТ. Исследования на приматах показали, что МПА может ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию. Частично это может объясняться глюкокортикоидным эффектом МПА, в результате которого активизируются рецепторы тромбина в стенках артерий.

Натуральный прогестерон обладает слабой антиминералокортикоидной активностью. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) отмечено увеличение артериального давления у женщин, получавших КЭЭ в сочетании с МПА уже в течение 1-го года применения, в то время как у пациенток, получавших КЭЭ в сочетании с микронизированным прогестероном, повышения артериального давления не отмечалось. Другой гестаген, не оказывающий негативного влияния на артериальное давление, – дидрогестерон, являющийся D-изомером прогестерона и не обладающий эстрогенными и андрогенными свойствами. Дидрогестерон, входящий только в препарат Фемостон®, является абсолютно метаболически нейтральным гестагеном, в связи с чем данный препарат не оказывает негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосудистую систему. Более того, показано его позитивное влияние на все компоненты метаболическиго синдрома – ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, дидрогестерон эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном.

Половые гормоны и менопаузальный метаболический синдром

Метаболический синдром и сахарный диабет – главные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. Частота сахарного диабета увеличивается с возрастом и в период менопаузы. Дефицит эстрогенов, возникающий в перименопаузе, в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью является одним из факторов риска развития сахарного диабета у женщин. В 2006 г. в метаанализе, основанном на 107 исследованиях, показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и уменьшает число эпизодов впервые выявленного сахарного диабета [23]. У относительно здоровых женщин в пери- и постменопаузе, получающих КЭЭ, ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влиял на уровень глюкозы. Однако отмечено разное действие КЭЭ и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, КЭЭ ее уменьшали [24]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как МПА и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [24], поэтому препараты, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®), следует назначать женщинам с ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также тем, кому показана длительная ЗГТ.

Половые гормоны и функция эндотелия

Эндотелиальная дисфункция является фактором риска гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилатации и считается предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелиальная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза NO и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на этот процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез NO в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола, натуральный прогестерон не уменьшал активности NO-синтазы или даже потенцировал эффекты эстрадиола. В отличие от этого МПА не способствовал синтезу NO и ухудшал вазодилатацию, вызванную эстрадиолом [26]. JY-P.Ho и соавт. [27] показали, что эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии также значительно увеличивается (от 5,9 до 13,9%) после трансдермального и перорального эстрадиола (6,0–14,7%) у здоровых женщин в климактерии. Нормальное состояние эндотелия – залог нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление синтетических прогестинов, таких как МПА, может снижать вазодилатирующий эффект эстрогенов [28–30]. Sorensen и соавт. показали, что норэтистерона ацетат уменьшал благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазодилатацию [31]. Также отмечено, что МПА ухудшал вызванную эстрогенами вазодилатацию коронарных артерий [32] и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии [33, 34]. В то же время показано, что дидрогестерон в качестве монотерапии или в сочетании с эстрадиолом обладал нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, тогда как его устойчивый метаболит – дигидродидрогестерон увеличивал синтез NO, так же как и натуральный прогестерон [35].

ЗГТ и РМЖ

Влияние эстрогенов и их комбинации с прогестинами на молочные железы у женщин в постменопаузе представляет особый интерес. Эстрогены, как полагают, играют главную роль в развитии быстрого увеличения как нормального, так и злокачественного эпителия молочных желез [36]. Прогестерон также оказывает действие на пролиферативные процессы, хотя его роль еще изучена недостаточно. Влияние эстрогенов и прогестерона на рост эпителия молочных желез остается предметом дискуссии. Ассоциация между РМЖ и эстрогенами отмечена в эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных, хотя существует много противоречий [37]. Так, если эстрогены приводят к развитию РМЖ, то почему частота РМЖ увеличивается у женщин в постменопаузе, несмотря на то что уровень эстрогенов в этот период драматически снижается? Таким образом, половые гормоны возможно и усугубляют течение РМЖ, но, скорее всего, не определяют их развитие, которое происходит прежде всего из-за накопления большого количества мутаций и хромосомных отклонений [38] и является генетически обусловленным.

Эпидемиология РМЖ в исследованиях у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ

Исследования HERS и WHI, которые считаются «золотым стандартом», показали, что сочетанное применение КЭЭ и МПА приводило к незначительному увеличению риска развития агрессивного РМЖ. Так, в исследовании WHI прирост увеличения риска РМЖ составил 8 случаев на 10 тыс. женщин ежегодно. В связи с чем публикация предварительных результатов этого исследования в 2002 г. привела к скандальным заявлениям в прессе, что заставило многих женщин отказаться от приема ЗГТ или не начинать его, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности от РМЖ [40]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был РМЖ, а 10% никогда не рожали – у таких женщин риск РМЖ был крайне высоким.

В исследованиях ЕЕ/ЕЕ II (6,8 года) повышение риска развития РМЖ было статистически недостоверным [39]. Учитывая последовательность развития РМЖ от carcinoma in citu до агрессивного рака, на фоне ЗГТ теоретически должно было бы увеличиваться число новых случаев злокачественных новообразований. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев РМЖ у женщин, ранее не получавших ЗГТ, на фоне ЗГТ не увеличивалось. Подробный анализ показал, что за 5,6 года исследования значительно увеличивался риск РМЖ только у ранее получавших ЗГТ [41].

Влияние типа прогестина на развитие РМЖ

В группе эстроген + прогестин (КЭЭ+МПА) в исследовании WHI наблюдали увеличение случаев агрессивного РМЖ, в то время как у получавших только эстрогены уровень заболеваемости снижался. Хотя эти две группы были не совсем сопоставимы, это навело исследователей на мысль, что причиной такого различия может быть применение МПА. Как было показано Kenemans, добавление к эстрогену MPA или андрогенного, полученного из тестостерона, прогестина действительно немного увеличивало риск развития РМЖ [44]. По данным Schairer и соавт. [45], увеличенный риск РМЖ отмечался главным образом у худощавых пациенток (BMI

Кафедра эндокринологии была основана в 2008 году на Факультете повышения квалификации медицинских работников Российского Университета Дружбы Народов.

Источник