Диферелин депо или бусерелин депо что лучше

Роль бусерелина в лечении распространенных форм рака предстательной железы (РПЖ).

Роль бусерелина в лечении распространенных форм рака предстательной железы (РПЖ).

С.В. Мишугин, А.А. Дробязко, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.

С 1941 года, после исследования, опубликованного Huggins и Hodges, продемонстрировавшего зависимость простатических клеток от андрогенов, основным методом в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [1]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [2], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [3].

В настоящее время основным методом андрогенной депривации является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ [4]. На сегодняшний день предпочтение отдается лекарственной андрогенной депривации нежели хирургической кастрации. Это связано с психоэмоциональным состоянием пациентов после операции и множеством побочных эфектов, при равном клиническом эффекте, что отражено в ряде исследований. Также возможно использовать интермиттирующие схемы гормонотерапии, что приводит к регрессии побочных реакций на фоне временной отмены препаратов [5,6].

Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.

С начала декабря 2011 года по декабрь 2014 г нами наблюдались 142 пациента с РПЖ в возрасте от 56 до 70 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,6 года.

Всем больным до начала лечения проводилось обследование, включавшее опрос, осмотр, определение уровня ПСА в сыворотке крови (не менее чем через 7-10 суток после трансректальных/трансуретральных манипуляций). Для оценки местной распространенности опухолевого процесса во всех случаях выполняли пальцевое ректальное исследование. Для определения локализации, размеров и степени распространенности первичной опухоли всем пациентам производили ТРУЗИ простаты. Получив данные измерений, вычисляли объем предстательной железы, используя программное обеспечение. С целью выявления регионарных и отдаленных метастазов во всех случаях выполнялись трансабдоминальное УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, рентгенография органов грудной клетки, скенирование костей. Для уточнения степени распространенности первичной опухоли и состояния тазовых лимфатических узлов, пациентам производилась КТ или МРТ таза. Также всем пациентам производили клинико-лабораторные тесты (анализы общего, биохимического состава крови, ее свертывающей системы, общий анализ мочи и бактериологическое исследование мочи (по показаниям), электрокардиография). С целью верификации диагноза всем пациентам выполнена трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ультразвукового исследования.

У 75 был местно-распространенный РПЖ, у 67 – генерализованный (таблица 1). Больные разделены на две группы.

В первой группе (n=55) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=87) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания

Другие аналоги ЛГРГ (n=87)

На момент включения в исследование жалобы предъявляли 137 (96,5%) из 142 мужчин. Основными симптомами заболевания являлись нарушения мочеиспускания (77,6% случаев в группе пациентов получавших Бусерелин и 66.7% в группе получавших другие аналоги ЛГРГ), боли различной локализации, обусловленные первичной опухолью (5,5% наблюдений в первой группе и 13,8% во второй), метастазами в кости (30,9% пациентов из первой группы и 35.6% из второй), а также нарушением оттока мочи из чашечно-лоханочной системы (23,6% больных из первой группы и 17.2% из второй) (Таблица 2).

Таблица 2. Жалобы 142 больных распространенным раком простаты.

получавших Бусерелин (n-55)

получавших другие аналоги ЛГРГ (n-87)

Боль в поясничной области

Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг, с частотой приема 1 раз в 28 дней, путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы; выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.

Пациенты 2-ой группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. Больным с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой.

При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 3).

Таблица 3. Гистологические типы опухолей

Гистологический тип опухоли

Другие аналоги ЛГРГ (n=87)

Пациентам обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.

В дальнейшем всем больным каждые 4 недели выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 месяца проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершению лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.

Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 107,3 нг/мл, во второй – 97,5 нг/мл. После начала лечения большинство пациентов имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.

Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,7 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,21 нг/мл.

В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп уже через месяц после начала гормонотерапии. В первой группе: с исходных 17,7 до 2,12 нг/мл через 2 месяца и 0,41 нг/мл через 4 месяца лечения. Во второй группе через 2 месяца произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,21 до 1,53 нг/мл и до 0,39 нг/мл через 4 месяца лечения. После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.

Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Учитывая положительные результаты 6-ти месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.

У 822 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80-100%, у 35 – 60-70% и у 25 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 5 (9%) пациентов 1-й группы и у 8 (9,2%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 4).

Таблица 4. Статус активности больных в группах до и после лечения

Источник

Лечение миомы матки

— наличия и характера жалоб,

— данных объективного обследования,

Динамическое наблюдение (или выжидательная тактика), которое осуществляется 1 раз в 6 месяцев, оправдано только у больных миомой матки, незаинтересованных в наступлении беременности, без клинических проявлений заболевания, небольших размерах узлов и при отсутствие роста опухоли.

Активная тактика подразумевает раннее начало лечебных мероприятий и заключается в применение различных методов лечения.

Современными тенденциями в лечение лейомиомы матки являются:

• более активная тактика ведения больных;

• рост органосохраняющих операций;

• более широкое применение медикаментозного лечения;

• внедрение малоинвазивных технологий.
Возможные методы лечения:

— комбинированный – медикаментозная терапия с последующей операцией

Однако в настоящее время все чаще производятся реконструктивно-пластические операции (или миомэктомия), особенно у женщин, которые хотят сохранить возможность иметь детей.

Миомэктомия – это удаление только миоматозных узлов, при этом матка сохраняется. Она рекомендует при отсутствие беременности в течение года или при привычном невынашивании беременности на фоне миомы матки. Причем миоматозные узлы удаляются, независимо от их размеров.

Миомэктомия может производиться:

— через разрез брюшной стенки (лапаротомия)

— через небольшие разрезы в передней брюшной стенке. При этом вводится лапароскоп (небольшая металлическая трубка, через которую хирург может видеть и удалять миоматозные узлы).

Серьёзным ограничением применения этого метода является величина и количество миоматозных узлов.

— с помощью гистерорезектоскопии: через трубку введенную через шейку матки под контролем зрения.

Такой доступ возможен при локализации миоматозных узлов в полости матки (как правило, при этом расположении миомы женщина страдает тяжелыми маточными кровотечениями). В результате этой операции значительно сокращается длительность и объем кровопотери при менструациях.

Эмболизация маточных артерий проводится пациентам, желающим сохранить репродуктивную функцию, а также тем женщинам, которые категорически отказываются от хирургического вмешательства или которым противопоказаны оперативное лечение и (или) эндотрахеальный наркоз в связи с сопутствующей патологией различных органов.

После тщательного гинекологического обследования (УЗИ, магнитно-резонансной томографии, диагностического выскабливания стенок полости матки, гормонального исследования) решается вопрос о целесообразности проведения данного вида лечения.

Эмболизация маточных артерий выполняется в условиях рентгенооперационной, чаще всего под перидуральной анестезией.

Основная цель вмешательства – «блокировка» сосуда или сосудов, питающих миоматозные узлы. Причем эмболизация проводится всех сосудов, независимо от количества миоматозных узлов.

После успешной эмболизации (непосредственно самой процедуры), которую удается осуществить примерно у 90-100% пациенток, происходит клиническое улучшение состояния (уменьшается кровопотеря во время менструации, боли – у 80-92%), через 3-6 месяцев – уменьшаются размеры матки и миоматозных узлов примерно на 45-60%.

У всех женщин после эмболизации маточных артерий развивается так называемый постэмболизационный синдром, выражающийся в повышении температуры, боли внизу живота, тошноте, но в большинстве случаев (до 75-81 %) при адекватном лечении симптомы исчезают в течение 5-7 дней.

Количество осложнений, по сравнению с хирургическим методом лечения, значительно меньше (составляют не более 1%) и в основном это инфекционные процессы.

Подавляющее число женщин, перенесших эмболизацию маточных артерий, удовлетворены проведенным лечением и отмечают значительное улучшение качества жизни.
Количество новых методов лечения постоянно увеличивается.

Одним из наиболее современных неинвазивных методов лечения является фокусированная ультразвуковая аблация миоматозных узлов под контролем магнитно-резонансной томографии. Метод предназначен для лечения больных лейомиомой матки, заинтересованных в сохранении матки, путем теплового воздействия на клетки за счет высвобождения энергии звуковой волны и изменения локального кровотока в опухолевой ткани.

Для предоперационной подготовки к эндоскопической операции используют так называемых агонисты Гн-РГ.

Сочетание органосохраняющих операций с предоперационной медикаментозной подготовкой к ним позволяет снизить травматизацию и осложнения во время хирургического вмешательства, риск рецидива заболевания и способствует сохранению и повышению фертильности.

Медикаментозное лечение направлено на торможение роста опухоли, уменьшение размеров матки, регресс клинических симптомов, сохранение репродуктивной функции, улучшение качества жизни.

Выбор препаратов зависит от возраста больной, переносимости лекарственных средств, наличия сопутствующей гинекологической патологии и заболеваний внутренних органов.

Механизм действия препаратов, применяемых для лечения миомы матки, в основном, заключается во временном и обратимом угнетении функции яичников.

Существует точка зрения о том, что миома матки является гормонозависимой опухолью и на фоне естественной менопаузы происходит уменьшение размеров узлов. Это послужило основанием для использования так называемых агонистов Гн-РГ. Эти препараты блокируют действие гормонов-стимуляторов выработки половых стероидов (ФСГ, ЛГ).

Агонисты ГнРГ (бусерелин, золадекс, диферелин) широко используются для лечения миомы матки в качестве предоперационной подготовки и в виде длительной терапии (по определенным показаниям).

На фоне лечения этими препаратами временно прекращаются менструации, что приводит к повышению гемоглобина, к увеличению плотности микрососудов, что важно для пациентов с кровотечениями.

Длительность курса лечения составляет 3 – 4 месяца, начинается введение препарата в первые 5 дней менструального цикла, 1 раз в 28-30 дней.

Монотерапия – длительность курса лечения составляет 6 месяцев 1 раз в 28-30 дней. Возможны долгосрочные курсы с перерывом на 3 месяца.
Антигонадотропные средства.

Механизм действия основан на создании «псевдоменопаузы». Длительность курса составляет 3 – 6 месяцев (возможно до 12 месяцев)

Даназол – перорально по 1 капсуле (100 или 200 мг) 4 или 2 раза в сутки (суточная доза 400 мг) в течение 3-6 мес, реже 12 мес.

Гестринон (неместран) – назначают перорально, стартовая доза по 2,5мг (в некоторых случаях 5мг) 2 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 3-6 месяцев.

Побочные эффекты андрогенного характера (у 40 – 72% больных) органичивают использование антигонадотропных средств.

Таким образом, не один из методов лечения не может быть единственным. Чаще всего врач комбинирует различные методы лечения, и тем самым достигается наилучший результат.

При этом врач учитывает несколько факторов и в первую очередь желание женщины иметь детей. В последние годы в мире увеличилось число женщин, родивших здоровых детей, после использования современных методов лечения миомы матки.

Для получения наилучшей информации обратитесь к врачу гинекологу. Не все пациентки с миомами матки похожи друг на друга и поэтому очень важно, чтобы ваша индивидуальная ситуация адекватно была оценена специалистом.

Самойлова Т.Е., врач гинеколог-эндокринолог, доктор медицинских наук.

Источник

Диферелин 3,75 мг : инструкция по применению

Общая характеристика

Практически белая рыхлая масса в слегка затемненном прозрачном стеклянном флаконе, запечатанном эластомерной пробкой, в комплекте с растворителем.

Состав

В каждом флаконе содержится:

Трипторелин в виде трипторелина ацетата 3,75 мг

D, L лактид когликолид полимер 170,00 мг

Маннит (Е421) 85,00 мг

Натрия кармелоза 30,00 мг

Полисорбат 80 2,00 мг

Маннит (Е 421) 16,00 мг

Вода для инъекций q.s. до 2000,00 мг

Фармакотерапевтическая группа

Гормональные средства. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

Фармакологические свойства

Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом натурального GnRH (гонадотопин-рилизинг гормона).

Исследования, проведенные на людях и животных, показали, что после периода начальной стимуляции продолжение приема трипторелина приводит к подавлению секреции гонадотропина с последующим угнетением тестикулярной и овариальной функций.

Дальнейшие исследования на животных предположили еще один механизм действия: прямое воздействие на гонады посредством уменьшения чувствительности периферических рецепторов к GnRH.

Рак предстательной железы

Введение дневной дозы трипторелина может изначально повысить уровень ЛГ и ФСГ в крови и, впоследствии, привести к повышению первичного уровня тестостерона («вспышка»). Продолжающаяся терапия за 2-3 недели снижает показатели ЛГ и ФСГ до концентраций кастрационного уровня, который сохраняется на весь период приема препарата.

Терапия трипторелином может усиливать функциональные и объективные симптомы заболевания. По данным III фазы рандомизированного исследования, в котором приняли участие 970. пациентов с местнораспространенной формой рака предстательной железы (Т2с-Т4), проводилось изучение наличия преимущества радиотерапии с кратковременной антиандрогенной терапией (6 месяцев, n = 483) в сравнении с радиотерапией с долговременной антиандрогенной терапией (3 года, n = 487). Агонистами GnRH были трипторелин (62,2%) и другие агонисты GnRH (по отдельным препаратам другие агонисты GnRH не разделялись).

Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% в группах при «кратковременной гормональной терапии» и «долговременной гормональной терапии» соответственно, с относительным риском равным 1,42. Смертность, связанная с заболеванием предстательной железы, за 5 лет составила 4,78% и 3,2% в группах при «кратковременной гормональной терапии» и «долговременной гормональной терапии» соответственно, с относительным риском равным 1,71.

Отдаленный анализ в подгруппе, проходившей лечение трипторелином, также показал преимущество долговременного курса лечения перед кратковременным согласно показателям общей смертности (относительный риск 1,28; IC 95,71% = [0,89; 1,84], р = 0,38 и р = 0,08 соответственно).

Данное исследование показывает, что радиотерапия в сочетании с долговременной антиандрогенной терапией (3 года) имеет преимущество по отношению к радиотерапии в сочетании с кратковременной антиандрогенной терапией (6 месяцев).

Преждевременное половое созревание

Угнетение гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей коэффициентов «рост-возраст/ костный возраст» (Height Age /Bone Age ratio).

Начальная гонадная стимуляция может вызывать небольшое кровотечение, которое купируется применением медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «покой» эктопического эндометрия.

Продолжительная терапия трипторелином подавляет секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом подавляется интеркуррентный пик эндогенного ЛГ, что делает возможным повышение качества фолликулогенеза и ускорение восстановления фолликулов.

Проведенные исследования показали в отдельных случаях стойкое и выраженное уменьшение объема фибромы матки, максимум которого достигается на третий месяц лечения.

Терапия трипторелином у большинства пациентов вызывает аменорею уже после первого месяца лечения, что позволяет скорректировать возможную анемию, возникающую в результате меноррагии и/или метроррагии.

Рак молочной железы

Проведенные исследования показали, что у пациенток с гормонозависимым раком молочной железы на ранних стадиях с сохранившейся менструальной функцией адъювантное применение трипторелина с тамоксифеном или ингибитором ароматазы подавляет функцию яичников, что, в свою очередь, угнетает секрецию эстрадиола, являющегося основным источником эстрогена.

После внутримышечного введения пролонгированной формы препарата наступает начальная фаза быстрого высвобождения активного вещества с последующей стадией постоянного высвобождения на протяжении 28 дней.

По результатам токсикологических исследований на животных данный препарат не продемонстрировал какого-либо токсического действия. Наблюдаемые эффекты были связаны с воздействием активного вещества на эндокринную систему.

Полное всасывание порошка происходит в течение 40-45 дней.

Показания к применению

— Рак предстательной железы

Лечение местно-распространенной формы рака предстательной железы (как единственный метод лечения, так и в качестве адъювантной терапии в дополнение к лучевой терапии).

Лечение рака предстательной железы с метастазами.

Положительный эффект лечения чаще достигается в случаях, если ранее пациент не подвергался лечению иными гормональными препаратами.

— Преждевременное половое созревание (у девочек до 8 лет, у мальчиков до 10 лет).

— Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I—IV).

Лечение не должно продолжаться свыше 6 месяцев. Не рекомендуется проводить повторный курс лечения трипторелином либо другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH).

Дополнительное лечение в комбинации с гонадотропинами (hMG), (FSH), hCG)) для стимуляции овуляции с целью оплодотворения in vitro и переноса эмбриона (I.V.F.E.T.).

— Предоперационное лечение фибромы матки:

— при сопутствующей анемии (гемоглобин ниже или равен 8 г/дл),

— если необходимо уменьшить размеры фибромы для облегчения или изменения техники проведения операции: эндоскопическая хирургия и трансвагинальная хирургия.

— Рак молочной железы

Адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранней стадии с высоким риском рецидива в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы у женщин в пременопаузе, сохранивших менструальную функцию после проведенной химиотерапии.

Способ применения и дозы

Препарат вводят только внутримышечно.

— Рак предстательной железы

Возможны две схемы лечения:

По первой схеме: одна ежедневная подкожная инъекция Диферелина 0,1 мг (форма с быстрым высвобождением) в течение 7 дней, затем, на восьмой день, одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг с повторением инъекции каждые 4 недели.

По второй схеме: одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг каждые 4 недели. Продолжительность лечения: при лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев).

У пациентов с метастатической формой заболевания, устойчивой к действию агонистов GnRH и не подвергшихся хирургической кастрации, при назначении ингибиторов биосинтеза андрогенов (абиратерона ацетат) или ингибиторов андрогенных рецепторов (энзалутамид), лечение агонистом GnRH следует продолжать.

— Преждевременное половое созревание

Лечение детей трипторелином должно проводиться под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

• Дети с весом тела до 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), т.е. введение половины объема приготовленной суспензии.

• Дети с весом тела от 20 до 30 кг: две третьих (2/3) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), т.е. введение двух третьих объема приготовленной суспензии.

• Дети с весом тела более 30 кг: одна доза внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), т.е. введение полного объема приготовленной суспензии.

Одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг вводится каждые 4 недели.

Лечение следует начинать в течение первых пяти дней менструального цикла.

Длительность лечения: зависит от начальной тяжести эндометриоза и эволюции его клинических проявлений (функциональных и анатомических) в ходе терапии. Обычно эндометриоз следует лечить, как минимум, в течение 4 месяцев и максимум в течение 6 месяцев. Повторное проведение лечения трипторелином или другими аналогами GnRH не рекомендуется.

При обычной схеме лечения одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг вводится на второй день менструального цикла. Лечение гонадотропинами следует начинать после десенсибилизации гипофиза (уровень эстрогенов плазмы менее 50 пг/мл), обычно через 15 дней после инъекции Диферелина.

— Предоперационное лечение фибромы матки:

Введение инъекции Диферелина 3,75 мг должно осуществляться каждые 4 недели.

Лечение следует начинать в первые пять дней менструального цикла.

Длительность курса лечения не должна превышать 3 месяца.

— Рак молочной железы

Одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг проводится каждые 4 недели в комбинации с терапией тамоксифеном или ингибитором ароматазы.

Лечение трипторелином следует начинать после окончания курсов химиотерапии и только после подтверждения отсутствия у пациентки менопаузы.

Инъекции трипторелина следует начинать как минимум за 6-8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Перед началом терапии ингибитором ароматазы следует провести не менее двух инъекций трипторелина (с 4-недельным интервалом между инъекциями).

Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстрогенов у пациенток в пременопаузе.

Рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии трипторелином в сочетании с другими гормональными препаратами составляет до 5 лет.

Поскольку Диферелин 3,75 мг является суспензией микрочастиц, следует строго избегать внутрисосудистых инъекций.

Примечание: препарат в форме пролонгированного высвобождения должен вводиться в строгом соответствии с инструкцией, приведенной в листке-вкладыше. О любых неполных инъекциях из-за потерь объема суспензии больше, чем обычно остается в шприце, следует сообщать лечащему врачу.

Пациенту следует сообщить лечащему врачу, если в процессе лечения действие препарата ему кажется слишком выраженным или слишком слабым.

Инструкция по приготовлению и введению препарата.

Растворение порошка в прилагаемом растворителе должно проводиться непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии. Восстановленный раствор нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

В случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Инструкция по использованию

Пациент должен находиться в лежачем положении, кожа на ягодице должна быть продезинфицирована.

Наличие пузырьков в верхней части лиофилизата является нормальным видом препарата.

— Надломить шейку ампулы (положение точки спереди).

— Наполнить шприц всем содержимым ампулы с растворителем с помощью иглы.

— Удалить зеленый колпачок в верхней части флакона.

— Выпустить растворитель во флакон с порошком.

— Переместить иглу в такое положение, чтобы она находилась над уровнем жидкости. Не вынимать иголку из флакона.

— Встряхивать флакон, не переворачивая, до тех пор, пока не образуется однородная смесь.

— Убедиться в отсутствии комочков, перед тем как наполнить шприц суспензией (в случае, если есть нерастворенные комочки, продолжить встряхивание до полного их растворения).

— Наполнить шприц полученной суспензией, не переворачивая флакон.

— Удалить иглу, которая использовалась для приготовления препарата и надеть (плотно) другую иглу на канюлю шприца. Держать иглу при этом нужно только за цветное основание.

— Выпустить воздух из шприца

— Незамедлительно ввести инъекцию в ягодичную мышцу.

— Утилизировать иглы в специальном узком контейнере.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону (GnRH) и его аналогам, а также к любому из компонентов препарата.

Беременность и кормление грудью.

При лечении рака молочной железы у женщин в пременопаузе противопоказано начинать прием ингибитора ароматазы до адекватного подавления функции яичников трипторелином.

Особые указания и предосторожности при применении

Применение агонистов GnRH может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение вместе с агонистом GnRH бисфосфоната может снизить потерю минеральной плотности кости.

Особого внимания требуют пациенты с наличием дополнительных факторов риска развития остеопороза (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, которые снижают минеральную плотность костной ткани, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды, наследственная склонность к остеопорозу, недостаточность питания). О наличии таких факторов риска необходимо сообщить лечащему врачу до начала терапии.

Перед назначением Диферелина 3,75 мг важно убедиться в отсутствии беременности у пациентки.

В исключительных случаях терапия агонистами GnRH может выявить ранее недиагностированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

Необходимо информировать врача о наличие у пациента диабета, депрессии, заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В ходе лечения были зафиксированы случаи изменения настроения, в том числе развитие депрессии. Пациенты, которые находятся в состоянии депрессии, должны находиться под пристальным наблюдением в течение всего курса терапии.

Диферелин 3,75 мг в каждой дозе содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. препарат является фактически «безнатриевым».

Инъекция препарата пациентам, которые получают антикоагулянты, должна проводиться с осторожностью из-за риска образования гематомы в месте введения.

Рак предстательной железы

Изначально трипторелин, подобно другим агонистам GnRH, вызывает временное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате этого, в редких случаях в период первых недель лечения, может развиться временное ухудшение признаков и симптомов рака предстательной железы и усиление болей, связанных с раком (боли при метастатическом поражении), которые лечатся симптоматически. Во время начального периода лечения следует, при необходимости, вводить дополнительный препарат подходящего антиандрогена с целью предупреждения возникновения повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и ухудшения клинических симптомов.

Как и при применении прочих агонистов GnRH, были зафиксированы отдельные случаи формирования спинальной компрессии или непроходимости уретры. При развитии спинальной компрессии или почечной недостаточности необходимо проводить стандартную терапию таких осложнений, в крайних случаях приходится прибегать к орхиэктомии (хирургической кастрации).

В первые недели терапии необходимо тщательное наблюдение за пациентами. Особого наблюдения требуют пациенты с метастазами в позвоночник, с высоким риском развития спинальной компрессии и обструкцией мочевыводящих путей.

После проведения хирургической кастрации трипторелин в дальнейшем не вызывает снижения уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительный недостаток андрогена вследствие двухсторонней орхиэктомии или введения аналогов GnRH приводит к потере костной массы, способствует развитию остеопороза и повышается риск перелома костей.

Андрогенная супрессия может привести к удлинению интервала QT. Перед назначением Диферелина пациентам с неблагоприятным анамнезом или получавших лечение препаратами, способствующими удлинению интервала QT, следует оценить соотношение польза/риск. Согласно эпидемиологическим данным при проведении у пациентов антиандрогенной терапии могут происходить изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе) или повышаться риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проспективные данные не подтвердили наличие связи между терапией аналогами GnRH и повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пациенты с высоким риском возникновения нарушений обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и им следует находиться под должным наблюдением на протяжении проведения всего курса антиандрогенной терапии. Андрогенная супрессия, вызванная применением аналогов GnRH, может увеличивать риск развитя анемии. Данный риск следует оценить при назначении аналогов GnRH.

Назначение трипторелина в лечебных дозах приводит к подавлению функции гипофизарно­гонадной системы. Как правило, после прекращения терапии ее нормальное функционирование восстанавливается. Поэтому данные диагностических тестов, отражающих функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время или сразу после терапии аналогами GnRH, могут быть неверными.

В начальном периоде терапии может наблюдаться повышение активности кислой фосфатазы. Может быть полезным проведение периодической проверки уровня тестостерона в крови с помощью точного метода, так как его показатель не должен превышать 1 нг/мл.

Перед назначением Диферелина 3,75 мг необходимо удостовериться, что пациентка не беременна.

При применении агонистов GnRH существует высокий риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем на 1% в месяц за время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10 % повышает риск перелома костей в 2-3 раза.

Согласно существующим данным, снижение костной плотности у женщин прекращается после завершения терапии.

В данный момент не существует конкретной информации о состоянии плотности костей у пациенток, получающих лечение агонистами GnRH, в случаях установленного у них диагноза остеопороза или с наличием факторов риска развития остеопороза. К факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, курение, наследственная склонность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания, в том числе нейрогенная анорексия, длительное лечение препаратами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани (противосудорожные препараты или кортикостероиды). Так как снижение минеральной плотности костной ткани у таких пациенток может значительно ухудшить их состояние здоровья, решение о назначении трипторелина должно приниматься индивидуально. Терапию нужно начинать, только если польза превосходит риск, согласно тщательно проведенной оценки рисков. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам для противодействия снижению минеральной плотности костной ткани.

Введение трипторелина с гонадотропинами у некоторых предрасположенных пациенток, особенно с поликистозом яичников, может вызвать резкое увеличение числа созревших фолликулов. При применении гонадотропинов с трипторелином, как и с другими аналогами GnRH, может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников.

Реакция яичников на комбинацию трипторелина с гонадотропинами может быть различной при одной и той же дозе у разных пациенток и, в некоторых случаях, в различных циклах у одной и той же пациентки.

Индуцированная овуляция должна находиться под строгим медицинским наблюдением с регулярным биологическим и клиническим контролем: быстрое определение эстрогенов плазмы и УЗИ.

При чрезмерной реакции яичников на овуляцию рекомендуется прервать цикл стимуляции гонадотропинами.

Период полувыведения трипторелина у здоровых добровольцев составляет 3-5 часов. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью период полувыведения трипторелина увеличивается до 7-8 часов. Несмотря на удлинение периода полувыведения, к моменту пересадки эмбриона трипторелин уже не должен находиться в крови пациентки.

Эндометриоз и предоперационное лечение фибромы матки

Регулярное введение каждые 4 недели одного флакона Диферелина 3,75 мг вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

Появление в ходе лечения метроррагии, за исключением первого месяца применения, является ненормальным и в таких случаях необходимо определять уровень эстрадиола плазмы. Если уровень эстрадиола менее 50 пг/мл, следует исключить возможные сопутствующие органические заболевания.

Во время лечения трипторелином месячные должны прекратиться, поэтому требуется провести с пациенткой инструктаж о необходимости поставить в известность лечащего врача о случае продолжения обычного менструального цикла.

Гормональные методы контрацепции у пациенток должны быть исключены во время проведения курса лечения трипторелином и в течение 1 месяца после введения последней инъекции.

После окончания курса лечения трипторелином функция яичников восстанавливается и овуляция происходит приблизительно через 2 месяца после введения последней инъекции.

При лечении фибромы матки рекомендуется регулярно проводить исследование размера фиброматозных узлов. У пациенток с фибромами, расположенными в подслизистом слое матки, при лечении аналогом GnRH было зафиксировано несколько случаев кровотечения. Как правило, кровотечение происходило на 6-10 неделе лечения.

Рак молочной железы

В целях обеспечения адекватного подавления функции яичников у женщин в пременопаузе, лечение трипторелином следует назначать как минимум за 6-8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Проводить инъекции Диферелина 3,75 мг следует каждые четыре недели.

У женщин в пременопаузе после проведенной химиотерапии выработка эстрогена яичниками может сохраняться или быть подавленной. Чтобы начать терапию трипторелином следует подтвердить у пациентки состояние гормонального статуса, соответствующего пременопаузе, путем определения уровней эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови.

В случае наличия у женщины менопаузы, индуцированной проведенной химиотерапией, лечение трипторелином проводить не следует.

После начала терапии трипторелином и до начала терапии ингибитором ароматазы, для подтверждения того, что концентрация циркулирующих эстрогенов в крови находится на постменопаузном уровне, рекомендуется определение концентраций ФСГ и эстрадиола через каждые 3-4 недели. В последующем такие обследования рекомендуется повторять каждые три месяца в течение всего периода комбинированного лечения. Следует отметить, что подавление функции яичников, вызванное назначением GnRH (индуцированная менопауза) характеризуется снижением уровня как эстрадиола, так и ФСГ, в отличие от естественной менопаузы, когда уровень ФСГ высокий.

Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстогенов у пациенток в пременопаузе.

Применение трипторелина в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы в качестве адъювантного лечения связано с высоким риском развития остеопороза. Остеопороз чаще выявляется при применении трипторелина с ингибитором ароматазы (39% случаев), чем при применении трипторелина с тамоксифеном (25%). Минеральная плотность костей подлежит оценке до начала лечения трипторелином, особенно у женщин, которые имеют множественный риск развития остеопороза. Такие пациентки должны тщательно наблюдаться и, при необходимости, получать лечение или профилактику остеопороза. Лечение трипторелином в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы у женщин в пременопаузе на ранних стадиях гормонозависимого рака молочной железы следует проводить только после тщательной индивидуальной оценки риск/польза.

Пациентки, прекращающие лечение трипторелином, должны также прекратить лечение ингибитором ароматазы в течение 1 месяца после последней инъекции трипторелина (для лекарственной формы с месячным высвобождением).

Риск развития нарушений скелетно-мышечной системы (включая суставную или скелетно- мышечную боль) при комбинированной терапии трипторелином с ингибитором ароматазы приблизительно равен 89%, в комбинации с ингибитором ароматазы – 76%.

Гипертензия выявлялась как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой при терапии трипторелином в комбинации с экземестаном или тамоксифеном. Женщинам в пременопаузе, получающим терапию трипторелином в комбинации с ингибитором ароматазы или с тамоксифеном, необходимо регулярно проверять состояние сердечно-сосудистой системы и проводить измерение артериального давления.

При проведении комбинированного лечения трипторелином в комбинации с экземестаном или тамоксифеном гипергликемия и диабет как ожидаемые нежелательные явления выявлялись с большой частотой. Женщинам в пременопаузе с раком молочной железы, получающим лечение трипторелином в комбинации с экземестаном или тамоксифеном, необходимо на регулярной основе проводить мониторинг факторов риска развития сахарного диабета путем определения содержания глюкозы в крови и, в случае необходимости, начать соответствующую антидиабетическую терапию в соответствии с национальным протоколом.

Депрессия выявлялась приблизительно у 50% пациенток, получающих терапию трипторелином в комбинации с экземестаном или с тамоксифеном во всех лечебных группах исследований TEXT и SOFT, но тяжелая форма депрессии (3-4 стадия) встречалась менее, чем у 5 % пациенток.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии и, в случае ее развития, получать соответствующее лечение. Пациенты с ранее диагностированной депрессией во время лечения должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Особое внимание при назначении экземестана или тамоксифена должно быть уделено информации о безопасности их применения в комплексном лечении с трипторелином (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата, который планируется использовать в комбинированной терапии).

Преждевременное половое созревание

Лечение детей с прогрессирующей опухолью мозга необходимо начинать после тщательной оценки риска и пользы от проводимой терапии.

В течение первого месяца лечения стимуляция гонадотропинами у девочек может привести к вагинальному кровотечению слабой или средней интенсивности.

После прекращения терапии дальнейшее развитие половых признаков восстанавливается.

Имеются ограниченные данные о состоянии репродуктивной функции у пациентов, получавших лечение аналогами GnRH в детском возрасте. У большинства девочек в среднем через год устанавливается регулярный менструальный цикл.

Существует необходимость исключения псевдопреждевременного полового созревания (опухоль или гиперплазия яичников или надпочечников) и гонадотропиннезависимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига).

При лечении аналогами GnRH детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза может уменьшиться минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Однако, после прекращения лечения накопление костной массы восстанавливается, и проведенное лечение не оказывает влияния на максимальный показатель плотности костной ткани в позднем пубертатном периоде.

После окончания терапии аналогами GnRH может наблюдаться эпифизеолиз головки бедренной кости. Очевидно, низкая концентрация эстрогенов во время лечения агонистами GnRH замедляет рост эпифизарной пластинки. Ускорение ее роста после окончания лечения приводит к уменьшению смещения эпифиза и уменьшает проявление симптомов.

Пациенты, получающие лечение трипторелином, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с периодическим контролем биологических, клинических и радиологических показателей.

Беременность и период кормления грудью

Во время беременности и в период кормления грудью применение Диферелина 3,75 мг противопоказано.

Сопутствующее использование агонистов GnRH связано с теоретическим риском выкидыша или развитием нарушений у плода.

При применении трипторелина по существующим показаниям данных о связи между приемом препарата и формированием каких-либо нарушений в созревании ооцитов, течении и исходе беременности отсутствуют.

Перед началом терапии у женщин фертильного возраста необходимо исключить наличие беременности. При проведении курса лечения агонистами GnRH методы гормональной контрацепции должны быть исключены до восстановления менструального цикла

Также не следует применять препарат, если женщина планирует беременность (за исключением случаев лечения бесплодия).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

При назначении трипторелина с препаратами, модифицирующими секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо придерживаться установленных мер предосторожности, а также рекомендуется тщательный контроль уровня гормонов.

Так как длительная андрогенная супрессия может удлинять интервал QT, необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением препарата Диферелин 3,75 мг. Оценка проводится у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксицин, нейролептические препараты и т.п.

Во время курса лечения Диферелином 3,75 мг прежде, чем принимать любые другие лекарственные средства, включая препараты безрецептурного отпуска, следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Побочное действие

При назначении трипторелина могут формироваться побочные эффекты, аналогичные тем, которые возникают после хирургической кастрации или при лечении любыми другими агонистами GnRH.

Поскольку пациенты с гормонозависимым местнораспространенным или метастатическим раком предстательной железы, как правило, были в пожилом возрасте и имели сопутствующие заболевания, побочные неблагоприятные явления были зафиксированы более чем у 90% пациентов. Оценка причинно-следственной связи выявленных побочных реакций часто была затруднена. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы и снижение либидо.

За исключением иммуноаллергических реакций и реакций в месте введения инъекции ( 1/10); часто (≥1/100, но

Передозировка

Побочные эффекты в результате передозировки не были зафиксированы. В случае передозировки проводится симптоматическое лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с движущимися механизмами

Исследований по влиянию трипторелина на способность управлять транспортными средствами и работать с движущимися механизмами не проводилось. Тем не менее, способность управлять транспортными средствами и работа с движущимися механизмами может быть затруднена из-за головокружения, сонливости и расстройства зрения. Указанные симптомы могут являться как нежелательными эффектами проводимой терапии, так и результатом сопутствующего заболевания.

Данные о совместимости отсутствуют.

Восстановленный раствор нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Упаковка

По 3,75 мг трипторелина во флакон из слегка затемненного стекла типа I, укупоренный резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой с отверстием для иглы в центре и защитной пластмассовой крышкой контроля первого вскрытия зеленого цвета, в комплекте с растворителем (0,8% раствор маннита в ампуле 2 мл, на луковичной части ампулы полоска черного цвета и точка разлома синего цвета).

Один флакон с порошком, одна ампула с растворителем, одна блистерная упаковка со шприцем и двумя иглами помещаются в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Условия отпуска из аптек

Отпуск по рецепту врача.

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК / IPSEN PHARMA BIOTECH

Парк д’активите дю Плато де Синь департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция

Park d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402 83870 SIGNES, France

рю Марсель e Жак Гоше 52, 94120 ФОНТЕНЕЙ-СУ-БУА, Франция

52 rue Marcel et Jacques Gaucher 94120 Fontenay sous bois, France

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК / IPSEN PHARMA BIOTECH

Парк д’активите дю Плато де Синь департаментскяа дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция

Park d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402 83870 SIGNES, France

Источник