Кофеин рекомендован для лечения апноэ у недоношенных детей, облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и снижения потребности в проведении респираторной поддержки, а также профилактики связанной с ней патологии — бронхолёгочной дисплазии, ретинопатии и пр.
Кофеин входит в топ 5 лекарств, назначаемых недоношенным детям [1].
До сих пор в международном сообществе не определены чёткие показания к назначению кофеина, нет единого режима его введения и дозирования. Эффективность и безопасность кофеина также изучены недостаточно. Остаётся непознанным и полный механизм его действия, имеются, в бо́льшей степени, только теоретические предположения.
Учитывая текущее состояние вопроса и данные имеющихся на сегодняшний день исследований, постараемся разобраться кому и когда назначение кофеина наиболее целесообразно.
Подробнее о клинических эффектах кофеина в статье «Кофеин для недоношенных детей».
Кому назначать кофеин?
Кофеин рекомендован всем недоношенным детям ≤28 недель гестации / с массой тела при рождении менее 1250 г. [2—4].
Кофеин может быть рекомендован детям 29—32 недель гестации [2] с проявлениями респираторного дистресс-синдрома и/или апноэ.
Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.
При проявлениях апноэ кофеин также может применяться у детей ≤34 недель гестации, так как даже в этом возрасте сохраняется незрелость дыхательного центра [2].
Когда назначать кофеин?
Наилучшее время начала терапии кофеином не определено [1,5].
Во многих исследованиях показано преимущество раннего введения препарата — в первые трое суток жизни ребёнка — по сравнению с более поздним — после третьих суток жизни [1,6]. И конечно же, показано преимущество введения кофеина в любом возрасте ребёнка по сравнению с плацебо.
В самом крупном исследовании, посвящённому изучению безопасности кофеина «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», средний возраст назначения препарата детям составил 3 суток, общая продолжительность лечения — 37 суток, средний возраст детей при получении последней дозы — 34.4 недели постменструального возраста [7].
В международных рекомендациях [8,9] также отдаётся предпочтение раннему введению кофеина, однако не указано точного желаемого — наиболее эффективного и безопасного — времени (в род зале, в первые часы или в течение первых суток жизни?).
Максимально ранее введение кофеина — в первые сутки жизни — показано недоношенным детям при проведении неинвазивной респираторной терапии (СРАР) и детям с высокой вероятностью перевода на инвазивную вентиляцию лёгких (ИВЛ) [8].
В случае поведения ИВЛ наибольшие усилия должны быть направлены на раннее облегчение её прекращения. Однако истинные польза и вред раннего назначения кофеина при проведении механической вентиляции недоношенным детям требуют дальнейшего изучения [2,5].
Имеющие данные в настоящее время противоречивы. Некоторые исследования свидетельствуют о снижении необходимости проведения ИВЛ и меньшей её продолжительности при раннем введении кофеина, другие — о том, что кофеин хоть и имеет преимущества, но не влияет на время экстубации и не сокращает количество дней ИВЛ [1,7,5,11]. Кроме того, не определены долгосрочные последствия раннего назначения кофеина.
Дополнение: если ребёнок менее 30 недель гестации не получал кофеина ранее, то при планируемой экстубации препарат может быть введён за 24 часа до неё, а в случае спонтанной экстубации — в течение 6 часов после [12].
Кофеин является препаратом выбора для профилактики апноэ, снижения вероятности проведения ИВЛ, раннего облегчения прекращения ИВЛ. Однако наилучшее время первого введения препарата до сих пор обсуждается и изучается.
Сколько кофеина назначать?
В международном сообществе до сих пор не определён оптимальный режим дозирования препарата. В самых первых работах по изучению кофеина была предложена схема, которая является наиболее распространённой и в современное время — нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза – 5—10 мг/кг* [7,13].
*Указана доза препарата кофеина цитрата / кофеина бензоата. Содержание кофеина в препарате составляет 10 мг/кг и 2.5—5 мг/кг соответственно.
**В некоторых странах мира доступен кофеина цитрат, в некоторых — не зарегистрирована форма кофеина в виде цитрата, доступна бензоат-натриевая соль кофеина [4].
Использование поддерживающей дозы 5 мг/кг является наиболее изученным как в краткосрочной перспективе, так и в долгосрочной и признано безопасным (см. исследование «САР» [7]). Однако это не означает того, что этот режим является самым эффективным. Имеется значительное количество исследований, подтверждающих бо́льшее преимущество использования высокой нагрузочной и поддерживающей дозы (подробнее в статье «Выбор дозы кофеина для недоношенных»). Однако полученные результаты трудно применять на практике, особенно в свете того, что не известно влияние кофеина на нервную систему и мозг ребёнка и его последующее развитие.
Единственный изученный режим дозирования кофеина — нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза — 5 мг/кг [7].
Как долго назначать кофеин?
Оптимальная продолжительность лечения кофеином не определена.
Отмена кофеина целесообразна после исчезновения проявлений апноэ у недоношенного ребёнка в течение не менее 5—7 дней [2,5] или до достижения постменструального возраста 33—35 недель [3,6].
Кроме того, не определён период наблюдения ребёнка после отмены препарата на предмет повторного возникновения эпизодов апноэ. Концентрация препарата остаётся в терапевтических пределах в течение 5—11 дней после его отмены, вероятно, что по истечении этого срока существует вероятность, хоть и низкая, повторного возникновения симптомов [2,15]. Врачам, планирующих выписку недоношенного ребёнка и принимающим ребёнка под наблюдение на участок, стоит это учитывать.
Имеются ли у вас дополнения? Будем рады, если вы поделитесь своим опытом!
Подробнее о фармакодинамике и фармакокинетике кофеина у недоношенных в статье «Кофеин для недоношенных детей».
Инъекции кофеина при нарушениях дыхания помогают не только взрослым, но и недоношенным младенцам. К таким выводам приходят американские ученые, обнародовавшие предварительные результаты эксперимента, в котором было задействовано 2000 детей, вес которых при рождении составлял в среднем около 500 г.
Кофеин известен как мощный стимулятор дыхательной функции, и широко применяется при лечении ее нарушений у взрослых. Задачей нового исследования являлась оценка долговременного эффекта кофеиновой терапии при уходе за недоношенными детьми, неспособными дышать самостоятельно сразу после появления на свет из-за недоразвитости дыхательной системы.
Задействованные в исследовании младенцы были разделены на две группы, одна из которых получала в течение первых 10 дней после родов инъекции кофеина. Второй группе детей вводились инъекции плацебо.
Состояние детей оценивалось в момент их выписки из больницы. По данным исследователей, 36% детей, получавших инъекции кофеина, нуждались в дополнительном кислороде для облегчения дыхания. Среди детей, получавших плацебо, таковых насчитывалось 47%. Кроме того, дети, получавшие кофеин, в среднем на неделю меньше оставались подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.
По словам координатора исследовательского проекта доктора Барбары Шмидт, первые результаты исследования являются весьма обнадеживающими. Для окончательного подтверждения благотворного влияния кофеиновой терапии и отсутствия отрицательных побочных эффектов ученые намерены отслеживать состояние здоровья детей вплоть до достижения ими 5-летнего возраста.
Код вставки на сайт
Кофеиновая терапия для недоношенных детей
Инъекции кофеина при нарушениях дыхания помогают не только взрослым, но и недоношенным младенцам. К таким выводам приходят американские ученые, обнародовавшие предварительные результаты эксперимента, в котором было задействовано 2000 детей, вес которых при рождении составлял в среднем около 500 г.
Кофеин известен как мощный стимулятор дыхательной функции, и широко применяется при лечении ее нарушений у взрослых. Задачей нового исследования являлась оценка долговременного эффекта кофеиновой терапии при уходе за недоношенными детьми, неспособными дышать самостоятельно сразу после появления на свет из-за недоразвитости дыхательной системы.
Задействованные в исследовании младенцы были разделены на две группы, одна из которых получала в течение первых 10 дней после родов инъекции кофеина. Второй группе детей вводились инъекции плацебо.
Состояние детей оценивалось в момент их выписки из больницы. По данным исследователей, 36% детей, получавших инъекции кофеина, нуждались в дополнительном кислороде для облегчения дыхания. Среди детей, получавших плацебо, таковых насчитывалось 47%. Кроме того, дети, получавшие кофеин, в среднем на неделю меньше оставались подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.
По словам координатора исследовательского проекта доктора Барбары Шмидт, первые результаты исследования являются весьма обнадеживающими. Для окончательного подтверждения благотворного влияния кофеиновой терапии и отсутствия отрицательных побочных эффектов ученые намерены отслеживать состояние здоровья детей вплоть до достижения ими 5-летнего возраста.
Резюме. Показана эффективность и безопасность раннего назначения кофеина при апноэ у недоношенных младенцев в ракурсе нейроразвития и оценки долгосрочных эффектов влияния на нервную систему
Применение кофеина в неонатологической практике
Кофеин, представитель группы метилксантинов, — один из наиболее предпочтительных фармакологических агентов, применяемых в терапии и профилактике апноэ недоношенных. Ранее сообщалось о том, что назначение кофеина у новорожденных при апноэ в ранний неонатальный период (3–10-й день развития) способствовало снижению риска формирования бронхопульмональной дисплазии, сокращало сроки применения механической вентиляции легких до 1 нед и улучшало показатели выживаемости младенцев в возрасте 18–21 мес при снижении риска формирования у них патологий нейроразвития. Указанные данные послужили основой для применения кофеина у младенцев еще более раннего возраста.
В целом на примере ряда систематических обзоров и метаанализов было показано, что ранняя терапия кофеином может оказывать благотворное влияние на соматическое состояние новорожденных, включая сокращение количества случаев бронхопульмональной дисплазии, снижение смертности и риска других распространенных заболеваний. Однако в указанных исследованиях не сообщалось о более долгосрочных результатах такого терапевтического подхода относительно вероятности формирования тех или иных нарушений нейроразвития. В новой работе, результаты которой представлены онлайн в журнале «Pediatrics» 5 декабря 2018 г., авторы всесторонне оценили особенности раннего применения кофеина у младенцев, а также проанализировали отдаленные последствия терапии в ракурсе влияния на неврологический статус глубоко недоношенных младенцев по достижении ими 18–24 мес.
Эффекты кофеина и их влияние на особенности неврологического развития детей
В своей работе авторы исходили из предпосылки о том, что, несмотря на многочисленные данные о безопасности применения в ранней неонатальной практике, терапия кофеином не может рассматриваться в качестве мягкого вмешательства. Это обусловлено фармакодинамическими особенностями действующего вещества. Так, кофеин уменьшает скорость кровотока в церебральной сосудистой сети и на уровне абдоминального кровообращения, способствует возрастанию частоты сердечных сокращений и возбудимости нервных процессов, формируя предпосылки развития судорожных состояний. Кроме того, известны данные, что кофеин может оказывать неблагоприятные молекулярные и клеточные влияния на развивающийся мозг, опосредуя дальнейшие изменения формирования навыков вследствие применения высоких доз действующего вещества или длительности назначения.
Цель новой работы — изучить возможные корреляции между ранним началом терапии кофеином у глубоко недоношенных младенцев с характеристиками их неврологического статуса, отражающими особенности нейроразвития, в возрасте 18–24 мес. В ретроспективном когортном исследовании оценено состояние младенцев, родившихся в период с 01.04.2009 г. по 30.09.2011 г. с гестационным возрастом Коментарі
Свойства кофеина оказались лечебными для мозга недоношенных детей
Свойства кофеина делают его полезным для многих малышей. Свежее исследование канадских ученых из Университета Калгари, результаты которого были опубликованы в журнале Pediatrics, показало, что ежедневная кофеиновая терапия стимулирует развитие мозга у недоношенных детей, а также улучшает функции их легких.
Исследование проводилось на группе детей, родившихся при сроке беременности до 29 недель и находящихся в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Среди прочего, оно зафиксировало, что маленьким пациентам, получавшим кофеиновую терапию, требовалось на два дня меньше искусственной вентиляции легких, чем тем младенцам, которые раннего лечения кофеином не получали.
Оказывается, кофеин является наиболее часто используемым лекарством после антибиотиков в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Новое исследование подтвердило его эффективность. Также оно доказало, что ранняя кофеиновая терапия недоношенных младенцев не оказывает долгосрочного негативного влияния на развитие их нервной системы.
Как кофеин помогает недоношенным детям
В исследовании изучались медицинские показатели 2 108 новорожденных, среди которых 1 545 получали раннее лечение кофеином и 563 — позднее. В ходе изыскания ученые оценили дальнейшее состояние этих детей в возрасте от 18 до 24 месяцев, пристально изучив уровень их когнитивного, языкового и моторного развития.
Исследование показало, что ранняя кофеиновая терапия уменьшила риск развития бронхолегочной дисплазии. Это форма хронического заболевания легких, которое может развиться при использовании аппарата искусственной вентиляции легких.
По сообщению канадских ученых, у недоношенный детей кофеин улучшает растяжение и расширение легких, регулирует сердечный выброс и артериальное давление. Это в свою очередь улучшает снабжение кислородом мозга и всего тела, сокращая продолжительность искусственной вентиляции легких. Стимулируя насыщение мозга кислородом, кофеин помогает избежать его поражений.
Также выяснилось, что кофеиновая терапия уменьшает риск развития у младенцев детского церебрального паралича. А тесты на умственное развитие детей, ее получавших, показали, что они имеют нормальные когнитивные способности.
Попутно ученые обнаружили, что кофеин предотвращает нарушения слуха, которые возможны у недоношенных детей.
Кофеин – один из наиболее часто назначаемых препаратов в неонатологии [1]. Кофеин рекомендуется с целью профилактики и лечения апноэ у недоношенных детей, а также успешного облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [2].
Эффективность кофеина впервые была продемонстрирована в исследовании, выполненном в 1970-х годах с участием 18 недоношенных детей, страдающих апноэ [3].
Использование кофеина при лечении недоношенных детей существенно возросло в последние годы: с 23% в 1990 году до 96% в 2010 году [4].
1. Фармакодинамика кофеина
Кофеин относится к группе метилксантинов и является неспецифическим блокатором двух из четырёх известных аденозиновых рецепторов — А1 и А2А, расположенных в нескольких отделах головного мозга. Аденозиновые рецепторы также обнаружены и в других органах и тканях, например, в сетчатке, сердце, сосудах, почках, ЖКТ, бронхах и пр. [4,5].
По сравнению с другими препаратами этой же группы — теофиллином — кофеин обладает бо́льшим центральным действием и меньшим периферическим [4].
Механизм действия кофеина
Блокирует активность аденозина*: связывание с А1 ведет к повышению цАМФ [4], а связывание с А2А на ГАМК-ергических нейронах ведет к снижению ГАМК [6].
*Аденозин вызывает депрессию дыхательного центра, прекращение его влияния ведет к активации центра [4]. И также аденозин защищает головной мозг при гипоксии и ишемии. Его низкая концентрация может вести к повышению чувствительности нервных клеток при нехватке кислорода.
Стимулирует / возбуждает дыхательный центр.
Снижение активности аденозиновых рецепторов ведёт к вторичным изменениям баланса других нейромедиаторов: норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и пр. [4].
Повышает концентрацию цАМФ и цГМФ [5].
Вызывает расслабление дыхательных путей (снижает сопротивление) [5] и влияет на воспаление [4].
Освобождает выход ионов кальция из ЭПС [4].
Способствует закрытию артериального протока [4].
Снижает концентрацию простагландинов [4].
Способствует закрытию артериального протока [4].
Эффекты кофеина
Во многих исследованиях установлены предполагаемые эффекты действия кофеина:
Клиническое проявление:
Исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», проведённое в течение длительного времени (наблюдение за детьми, получавшими кофеин в неонатальном периоде, осуществлено до достижения ими 12 лет) дало наиболее ценные результаты о безопасности кофеина (см. выше). Учёные подтвердили, что кофеин не имеет отрицательного воздействия на развивающийся мозг недоношенного ребёнка, но также способствует улучшению его функции через предупреждение гипоксии при его назначении в режиме: нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза — 5 мг/кг.
Остальные схемы введения кофеина или введение кофеина детям, не требующим проведения респираторной терапии, и дальнейшие последствия до конца ещё не изучены.
Клиническое проявление:
Кофеин снижает необходимость использования ИВЛ, которая, с одной стороны, улучшает оксигенацию, а, с другой стороны, оказывает отрицательное влияние на развивающиеся лёгкие и головной мозг недоношенного ребёнка. Однако кофеин не является лекарством, напрямую воздействующим на лёгкие.
Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.
Клиническое проявление:
По данным исследований кофеин имеет следующее влияние:
RR – отношение рисков / относительный риск (Risk Ratio / Relative Risk). Чем меньше RR относительно 1, тем более выражен эффект. 1 означает, что эффект лечения в группе сравнения (+кофеин) равен эффекту в группе контроля (+плацебо).
Самым масштабным исследованием по изучению ближайших и отдалённых последствий применения лекарства у недоношенных детей является исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity» («САР») [7].
2. Фармакокинетика
Кофеин имеет два пути введения – внутривенный и пероральный. Путь введения кофеина не влияет на его биодоступность. После приёма per os препарат быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация достигается спустя менее 1 часа после введения/приёма [1].
Большинство исследований, посвящённых изучению фармакокинетики кофеина, проведены в 1970—1990-х годах.
Метаболизм кофеина происходит в печени с участием ферментов семейства цитохромов — CYP1A2 и ксантиноксидазы [12]. Эффективность метаболизма увеличивается с возрастом ребёнка и достигает полной зрелости к 1 году [1]. Зрелость ферментов печени, участвующих в обезвреживании кофеина, во многом зависит от постнатального возраста ребёнка, а не от гестационного возраста или веса при рождении.
У недоношенных детей около 80—86% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [1,5]. Из-за незрелости почек способность к выведению лекарства у новорождённых детей снижена. Скорость выведения зависит от гестационного возраста, постконцептуального возраста, проводимого парентерального питания и сопутствующих заболеваний.
Период полужизни кофеина зависит от активности обезвреживающих ферментов и зрелости почек. У недоношенных детей период полужизни кофеина составляет 40—230 часов [4], уменьшаясь до 2—4 часов к возрасту 6—8 месяцев постменструального возраста [1].
Учитывая особенности обезвреживания и выведения кофеина, следует помнить, что он может сохраняться в терапевтической концентрации спустя несколько дней после его отмены.
После отмены кофеина, вводимого при поддерживающей дозе 5 мг/кг, достижение субтерапевтической концентрации препарата в крови занимает до 5—12 суток [12,13].
Рутинный мониторинг концентрации кофеина в плазме не рекомендован. Однако в некоторых ситуациях он может быть полезен — при почечной и/или печёночной недостаточности, при плохом ответе на лечение [14]. Кофеин может быть измерен в плазме крови, слюне (уровень кофеина в слюне хорошо коррелирует с его содержанием в сыворотке) и моче при помощи ИФА — наиболее доступного метода или при помощи жидкостной хроматографии — более точного метода [1]. И также возможен мониторинг при использовании сухого пятна крови во избежание чрезмерных потерь крови от анализов. Дополнительно см. презентацию в нашем профиле в инстаграм «Профилактика анемии недоношенных».
3. Побочные эффекты
При назначении кофеина в стандартной дозе и режиме введения возможно возникновение побочных эффектов. Наиболее часто отмечаются:
Стандартная доза и режим введения кофеина являются наиболее изученными и признаны безопасными.
Кофеин имеет лучший профиль безопасности по сравнению с теофиллином и аминофиллином [3].
При возникновении побочных эффектов дозу кофеина необходимо уменьшить или отменить препарат [14].
Подробнее о применении кофеина у недоношенных детей — кому, когда и сколько — в статье «Назначение кофеина недоношенным».
Кофеин, представитель группы метилксантинов, — один из наиболее предпочтительных фармакологических агентов, применяемых в терапии и профилактике апноэ недоношенных. Ранее сообщалось о том, что назначение кофеина у новорожденных при апноэ в ранний неонатальный период (3–10-й день развития) способствовало снижению риска формирования бронхопульмональной дисплазии, сокращало сроки применения механической вентиляции легких до 1 нед и улучшало показатели выживаемости младенцев в возрасте 18–21 мес при снижении риска формирования у них патологий нейроразвития. Указанные данные послужили основой для применения кофеина у младенцев еще более раннего возраста.