Для чего нужен миелин
Миелиновая оболочка
Миелин (в некоторых изданиях употребляется некорректная теперь форма миэлин) — вещество, образующее миелиновую оболочку нервных волокон.
Миелиновая оболочка — электроизолирующая оболочка, покрывающая аксоны многих нейронов. Миелиновую оболочку образуют глиальные клетки: в периферической нервной системе — Шванновские клетки, в центральной нервной системе — олигодендроциты. Миелиновая оболочка формируется из плоского выроста тела глиальной клетки, многократно оборачивающего аксон подобно изоляционной ленте. Цитоплазма в выросте практически отсутствует, в результате чего миелиновая оболочка представляет собой, по сути, множество слоев клеточной мембраны. Промежутки между изолированными участками называются перехваты Ранвье.
Из вышесказанного становится ясным, что миелин и миелиновая оболочка являются синонимами. Обычно термин миелин употребляется в биохимии, вообще при упоминании его молекулярной организации, а миелиновая оболочка — в морфологии и физиологии.
Химический состав и структура миелина, произведенного разными типами глиальных клеток, различны. Цвет миелинизированных нейронов — белый, отсюда название «белого вещества» мозга.
Приблизительно на 70-75 % миелин состоит из липидов, на 25-30 % — из белков. Такое высокое содержание липидов отличает миелин от других биологических мембран.
Содержание
Молекулярная организация миелина
Уникальной особенностью миелина является его формирование в результате спирального обвития отростков глиальных клеток вокруг аксонов, настолько плотного, что между двумя слоями мембраны практически не остается цитоплазмы. Миелин представляет собой эту двойную мембрану, то есть состоит из липидного бислоя и белков, связанных с ним.
Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние и внешние белки. Внутренние интегрированы в мембрану, внешние расположены поверхностно, и поэтому связаны с ней слабее. Миелин также содержит гликопротеиды и гликолипиды.
Белки составляют 25 — 30 % массы сухого вещества миелиновой оболочки нейронов ЦНС млекопитающих. На долю липидов приходится приблизительно 70-75 % от сухой массы. В миелине спинного мозга процент содержания липидов выше, чем в миелине головного. Большую часть липидов составляют фосфолипиды (43 %), остальное — холестерол и галактолипиды в примерно равном соотношении.
Миелинизация аксонов
В образовании миелиновой оболочки и структуре миелина ЦНС и периферической нервной системы имеются отличия.
Миелинизация в ЦНС
Обеспечивается олигодендроцитами. Каждый олигодендроглиоцит образует несколько «ножек», каждая из которых оборачивает часть какого-либо аксона. В результате один олигодендроцит связан с несколькими нейронами. Перехваты Ранвье здесь шире, чем на периферии.
Миелинизация в периферической НС
Обеспечивается Шванновскими клетками. Каждая Шванновская клетка формирует спиральные пластинки миелина и отвечает лишь за отдельный участок миелиновой оболочки отдельного аксона. Цитоплазма шванновской клетки остается только на внутренней и наружной поверхностях миелиновой оболочки. Между изолирующими клетками также остаются перехваты Ранвье, которые здесь уже, чем в ЦНС.
Так называемые «немиелинизированные» волокна все равно изолированы, но по несколько иной схеме. Несколько аксонов частично погружены в изолирующую клетку, которая не смыкается вокруг них до конца.
См. также
Ссылки
Полезное
Смотреть что такое «Миелиновая оболочка» в других словарях:
МИЕЛИНОВАЯ ОБОЛОЧКА — МИЕЛИНОВАЯ ОБОЛОЧКА, защитный слой, окружающий АКСОНЫ НЕРВНЫХ волокон периферической и центральной нервной системы. Волокно оказывается заключено как бы в капсулу, благодаря чему сохраняется проводимость и поток электрических импульсов,… … Научно-технический энциклопедический словарь
МИЕЛИНОВАЯ ОБОЛОЧКА — (от греч. myelos мозг), оболочка, окружающая отростки нервных клеток в мякотных волокнах. М. о. состоит из белого белково липидного комплекса миелина, в периферич. ЦНС образуется вследствие многократного обёртывания отростка шванновской клеткой… … Биологический энциклопедический словарь
Миелиновая оболочка — (от греч. myelós мозг) мякотная оболочка, оболочка мякотного нервного волокна. Снаружи покрыта плазматической мембраной шванновской клетки (См. Шванновские клетки), изнутри граничит с поверхностной мембраной Аксона аксолеммой. Считается,… … Большая советская энциклопедия
миелиновая оболочка — (от греч. myelos – костный мозг мозг) – оболочка нервных волокон, которая состоит из липопротеидов и прерывается в так называемых перехватах Ранвье. Она предотвращает рассеивание нервных импульсов и их переход на другие нервные волокна, выступая… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике
миелиновая оболочка — см. Слой миелина … Большой медицинский словарь
МЕДУЛЛЯРНАЯ ОБОЛОЧКА — См. миелиновая оболочка … Толковый словарь по психологии
Ткани животные* — I. Эпителиальная Т. Плоский и призматический эпителий. Питание эпителиальной Т. Развитие эпителия. Железистый эпителий. II. Соединительная Т. 1) собственно соединительная Т.: а) эмбриональная, b) ретикулярная, с) волокнистая, d) эластическая, е)… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона
Ткани животные — I. Эпителиальная Т. Плоский и призматический эпителий. Питание эпителиальной Т. Развитие эпителия. Железистый эпителий. II. Соединительная Т. 1) собственно соединительная Т.: а) эмбриональная, b) ретикулярная, с) волокнистая, d) эластическая, е)… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ — НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ. Содержание: I. Классификация Н. б. и связь с б нями других органов и систем. 569 II. Статистика нервных болезней. 574 III. Этиология. 582 IV. Общие припципы диагностики Н. б. 594 V.… … Большая медицинская энциклопедия
Миелин — Структура нейрона. Оранжевым цветом показана миелиновая оболочка Миелин (в некоторых изданиях употребляется некорректная теперь форма миэлин) вещество, образующее миелиновую оболочку нервных волокон. Миелиновая об … Википедия
Для чего нужен миелин
Перед обсуждением процессов нормальной миелинизации в головном мозге человека необходимо понимать строение миелина и его функции в центральной нервной системе. Миелин имеется и в центральной, и в периферической нервных системах. В ЦНС он находится преимущественно в белом веществе (хотя некоторые его количества имеются и в сером), как раз придавая ему такой цвет. Миелин работает по типу электрического изолятора: скорость проведения потенциала действия возрастает в 10-100 раз по сравнению с немиелинизированными волокнами. Юлия Эдгар и Джессика Гарберн (2004) показали, что отсутствие главного белка миелина (PLP/DM20) в олигодендроцитах приводит к серьезным нарушениям аксонального транспорта у мышей с моделью наследственной спастической параплегией. Также было выяснено, что миелин, вероятно, играет роль в регуляции как состава ионов, так и объема жидкости вокруг аксона.
Миелинизация – процесс образования билипидного миелинового слоя вокруг аксона. Данный процесс обеспечивает в дальнейшем быструю передачу информации, необходимую для когнитивной, поведенческой, эмоциональной функций. Миелинизация начинается во время эмбрионального периода и продолжается после рождения.
Миелин является модифицированным расширением отростков олигодендроглиальных клеток. Олигодендроцит является ключевой клеткой в миелинизации ЦНС и является преобладающим типом нейроглии в белом веществе. Миелиновая оболочка состоит из множественных сегментов миелина, которые обвиваются вокруг аксона. Данная оболочка способна проводить потенциал действия с его увеличением по аксону благодаря перехватам Ранвье, которые представляют собой немиелинизированные участки, содержащие натриевые ионные каналы – они и ответственны за ускорение проведения ПД по аксону. Миелин также находится в некотором симбиозе с аксоном. Миелин участвует в метаболических превращениях своих компонентов и содержит большое количество миелиновых ферментов. Миелин также играет роль в переносе ионов, что способствует буферизации ионов вокруг аксона.
Один олигодендроцит может обеспечивать миелиновой оболочкой до 40 волокон. Миелин примерно на 70% состоит из липидного компонента и на 30% – из белкового. Основной белок миелина (MBP) составляет 30% от всей белковой фракции, протеолипидный белок (PLP) – 50%, а фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов – 4%. Липиды миелина в своем составе содержат холестерол, фосфолипиды, гликосфинголипиды.
Миелин и МРТ
Не существует МРТ методики или технологии, которая могла бы визуализировать напрямую миелиновый бислой. Миелин оценивается качественно на основании Т1- и Т2-ВИ, МР-спектроскопии, диффузно-тензорной визуализации (DTI). В клинической практике традиционная анатомическая визуализация является основой из-за своей легкости выполнения. Количественная оценка миелина может быть получена в многокомпонентном релаксационном (MCR или multicomponent relaxation) анализе. MCR-анализ – это объемно-взвешенное суммирование микроскопических компартментов воды. С помощью этого метода определяются два домена воды: медленно-релаксирующий домен, включающий свободную внутри- и внеклеточную воду, и быстро-релаксирующий домен, включающий в себя воду, заключенную в липидном бислое миелина.
На данный момент стандартные МРТ-последовательности не способны специфично подсчитывать количество миелина. Они позволяют оценить изменения в плотности и размерах аксонов, изменения в мембранной структуре, а именно содержание белков, липидов и воды. DTI – ненадежный показатель общего количества миелина, но все же дает информацию о его возможных изменениях.
Джеймс Баркович выделяет две отдельные популяции молекул воды, которые играют главную роль в формировании сигнала от миелина на МРТ – это те молекулы, которые находятся в миелиновой оболочке, и молекулы, находящиеся вне ее. На анатомических изображениях миелин имеет гиперинтенсивный сигнал по отношению к серому веществу на Т1- и гипоинтенсивный на Т2-ВИ. На Т1-ВИ гиперинтенсивность относительно коры определяется вероятнее всего наличием большого количества гликолипидов (особенно галактоцереброзидов) и холестерола в миелиновой оболочке. На Т2-ВИ гипоинтенсивность обусловлена уменьшенным содержанием воды.
Демиелинизирующие заболевания
В отличие от других приматов, люди демонстрируют уникальную картину постпубертатной миелинизации, которая может способствовать развитию психических расстройств и нейродегенеративных заболеваний, возникающих в раннем взрослом возрасте и за его пределами. Продолжительный период кортикального миелинирования у людей предоставляет большую возможность для нарушения процесса миелинизации, в результате чего повышается риск возникновения демиелинизирующего заболевания. Кроме того, было отмечено, что люди имеют значительно больший префронтальный объем белого вещества, чем другие виды приматов, что подразумевает и большую плотность миелина. Таким образом, повышенная плотность миелина у людей в результате длительного процесса миелинирования может повысить риск дегенерации и дисфункции миелина.
Демиелинизацию можно разделить на 2 типа:
Подразделение демиелинизирующих заболеваний на эти две группы условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных к ним лиц. Демиелинизирующие заболевания можно также разделить на те, которые затрагивают центральную нервную систему, и те, которые повреждают периферическую нервную систему.
Диагностика демиелинизирующего заболевания периферической нервной системы основывается на результатах электронейромиографии.
МИЕЛИНовая защита нейрона: все начинается до рождения
С детства мы слышим, что нервные клетки не восстанавливаются. И хотя вопрос о возможности образования новых нейронов во взрослом мозге до сих пор открыт, уже есть данные, что процесс нейрогенеза у человека продолжается до глубокой старости. Любые нарушения в развитии нервных клеток могут приводить к серьезным, иногда необратимым патологиям. Одним из таких нарушений являются дефекты в защитной изоляционной оболочке (миелине) отростков нервных клеток, которые могут формироваться у человека еще до его рождения. Их практически невозможно диагностировать с помощью традиционных методов визуализации
В мозге человека в среднем содержится около 100 млрд нейронов, которые принимают, хранят, обрабатывают и передают информацию с помощью электрических и химических сигналов. Взаимодействие между нейроном и другими нервными клетками и органами происходит с помощью коротких (дендриты) и длинного (аксон) отростков.
Каждый аксон, подобно проводу, покрыт изоляционным материалом – миелиновой оболочкой, которая обеспечивает более высокую скорость прохождения нервных импульсов и защищает нервные волокна от повреждений. Кроме того, эта оболочка несет опорную функцию, а также, по последним данным, служит для аксона, нуждающегося в большом количестве энергии, своего рода «заправочной станцией».
Все повреждения миелиновой оболочки или дефекты, возникшие в период ее формирования, приводят к серьезным, иногда неизлечимым заболеваниям. Среди них наиболее известен рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно молодых людей.
Разрушается миелин и при инсультах, которые встречаются не только у взрослых (в первую очередь, как принято считать, у пожилых людей), но и у детей, включая нерожденных. Внутриутробный инсульт чаще всего случается после 28-й недели беременности, у детей – через месяц после рождения. Инсульт у плода приводит к развитию пороков головного мозга, а у детей может вызвать детский церебральный паралич в раннем возрасте.
При этом о «качестве» миелинизации головного мозга конкретного человека мы сегодня судим лишь по косвенным клиническим симптомам или данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), с помощью которой обычно удается обнаруживать дефекты миелина уже на поздней, часто необратимой стадии.
Дефекты нервной «изоляции»
Развитие мозга плода – сложный процесс, при котором происходят быстрые перестройки морфологии и микроструктуры нервной ткани. В некоторых зонах мозга процесс формирования миелина начинается уже с 18—20-й недели беременности, а продолжается приблизительно до десятилетнего возраста.
Не все знают, что миелин – это множество слоев клеточной мембраны, много раз «намотанных» на аксон. Формируется миелин плоскими выростами «служебных» глиальных клеток, цитоплазма в которых практически отсутствует. Миелиновая оболочка не непрерывна, а дискретна, с промежутками (перехватами Ранвье). Поэтому аксон обладает более быстрой скачкообразной проводимостью: скорость прохождения сигнала по волокнам с миелином и без него может отличаться в сотни раз. Что касается молекулярного состава «изолятора», то он, как и все клеточные мембраны, состоит преимущественно из липидов и белков
Именно нарушения миелинизации часто лежат в основе задержек физического и умственного развития ребенка, а также служат причиной формирования ряда неврологических и психиатрических патологий. Помимо заболеваний, таких как инсульт, задержки развития головного мозга плода с нарушением миелинизации иногда наблюдаются и при многоплодной беременности. При этом десинхронизацию в развитии мозга близнецов оценить «на глаз» довольно сложно.
Но как выявить дефекты миелина в период внутриутробного развития? В настоящее время акушеры-гинекологи пользуются только биометрическими показателями (например, размером мозга), однако они обладают высокой изменчивостью и не дают полной картины. В педиатрии даже при наличии явных функциональных отклонений в мозговой деятельности ребенка традиционные изображения МРТ или нейросонографии (ультразвукового исследования головного мозга новорожденных) часто не показывают структурные отклонения.
Поэтому поиск точных количественных критериев оценки формирования миелина во время беременности является актуальной задачей, которую к тому же нужно решить с помощью неинзвазивных диагностических методов, уже апробированных в акушерстве. Специалисты из новосибирского Международного томографического центра СО РАН предложили использовать для этих целей новый метод количественной нейровизуализации, уже адаптированный для дородовых (пренатальных) исследований.
На обычном томографе
Любая патология головного мозга плода, которую подозревают врачи во время ультразвукового обследования беременной, обычно является показанием к проведению МРТ; подобные исследования проводятся в МТЦ СО РАН уже более десяти лет. Результаты МРТ могут подтвердить, уточнить, опровергнуть либо вообще изменить предварительный диагноз и, соответственно, тактику ведения беременности.
Дело в том, что количество миелина и размеры отдельных структур головного мозга у эмбриона настолько малы, что любые измерения очень сложны и трудоемки. К тому же плод постоянно шевелится, что очень затрудняет получение качественных изображений и достоверных количественных данных. Поэтому нужна технология, позволяющая получать изображения быстро и с высокой разрешающей способностью даже на маленьких объектах.
Именно таким оказался метод быстрого картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ) – биофизического параметра, который описывает долю протонов в макромолекулах тканей, вовлеченных в формирование МРТ-сигнала, тогда как обычно источником сигнала являются протоны, содержащиеся в воде (Yarnykh, 2012; Yarnykh et al., 2015).
В основе метода лежит специализированная процедура математической обработки МРТ-изображений, которая позволяет вычленить компоненты сигнала, связанные с МПФ клеточных мембран. А в головном мозге человека и животных основная их часть содержится именно в миелине. Реконструируются карты МПФ на основе исходных данных, которые могут быть получены практически на любом клиническом томографе.
Для реконструкции карт МПФ используются четыре исходных изображения, полученные различными традиционными методами МРТ. Правильность такого подхода подтвердили результаты его апробации на лабораторных животных в Томском государственном университете: у мышей, которым вводили раствор, вызывающий разрушение миелина, результаты МПФ-картирования совпали с данными гистологического исследования тканей (Khodanovich et al., 2017).
Миелин – в норме и патологии
Пилотные исследования, выполненные в рамках клинических диагностических МРТ-обследований эмбрионов возрастом от 20 недель и старше, показали, что новая технология позволяет за небольшое (менее 5 мин.) время сканирования выявить очень малые количества миелина.
Они также подтвердили способность метода надежно оценивать пространственно-временные «траектории развития» миелина в различных структурах мозга. Судя по результатам исследования, в центральных структурах (стволовых, таламусе, мозжечке) процесс миелинизации начинается раньше, а ее степень пропорциональна возрасту. При этом в белом веществе полушарий головного мозга миелин в дородовом периоде практически не обнаруживается (Yarnykh, Prihod’ko, Savelov et al., 2018). Полученные новым неивазивным методом результаты хорошо согласуются с уже известными патоморфологическими данными.
Кроме того, оказалось, что изображения, полученные с помощью новой технологии, являются наиболее информативными для внутриутробной диагностики одного из видов медуллобластомы – врожденной злокачественной опухоли мозжечка. У плода опухоль не удалось отчетливо выявить с помощью традиционного МРТ-обследования, однако она хорошо прослеживалась с использованием количественного метода МПФ.
Дело в том, что у плода показатель МПФ для ткани медуллобластомы вдвое выше значений для окружающей здоровой ткани из-за более высокого содержания в опухоли фибриллярного белка коллагена соединительной ткани, которая широко представлена в этом виде опухоли. После рождения и до полутора лет эти различия сглаживались из-за нарастающей миелинизации мозжечка, в то время как значения МПФ в опухоли оставались практически неизменными.
Эти результаты говорят о том, что диагностическая значимость метода МПФ наиболее высока именно во внутриутробном периоде. И это очень важно, так как после рождения ребенка арсенал МРТ (в том числе с использованием контрастирующих средств), который позволяет визуализировать все детали злокачественного поражения, значительно расширяется (Korostyshevskaya, Savelov, Papusha et al., 2018).
В течение последнего десятилетия для изучения внутриутробного периода созревания мозга использовались различные количественные методы МРТ. Но оказалось, что среди всех известных на сегодня методов наиболее чувствительным к содержанию миелина в мозге взрослого человека и плода оказался метод картирования МПФ.
С его помощью новосибирским специалистам впервые удалось разработать количественные критерии нормальной внутриутробной миелинизации, на основании которых можно оценить своевременность формирования внутренней структуры мозга от второго триместра до рождения ребенка. Эти критерии в дальнейшем можно использовать в клинической практике. Кроме того, в некоторых случаях новый метод помогает диагностировать врожденный порок развития головного мозга еще до рождения, что бывает затруднительно с использованием только традиционных методов МРТ.
Коростышевская А. М., Савелов А. А., Цыденова Д. В и др. Количественный анализ структурной зрелости головного мозга плода по данным диффузионно-взвешенной МРТ // Вест. Новосиб. гос. ун-та. Серия: Биология, клиническая медицина. 2015. Т. 13. № 4. С. 27–32.
Коростышевская А. М., Василькив Л. М., Цыденова Д. В. и др. Количественный анализ пре- и постнатальной структурной зрелости головного мозга в норме и при вентрикуломегалии по данным диффузионно-взвешенной МРТ // Мультидисциплинарный научный журнал «Архивариус». 2016. Т. 22. № 10(14). С. 33–41.
Korostyshevskaya A. M., Prihod’ko I. Y., Savelov A. A. et al. Direct comparison between apparent diffusion coefficient and macromolecular proton fraction as quantitative biomarkers of the human fetal brain maturation // J. Magn. Reson. Imaging. 2019. N. 50. P. 52–61. DOI: 10.1002/jmri.26635
Korostyshevskaya A. M., Savelov A. A., Papusha L. I. et al. Congenital medulloblastoma: fetal and postnatal longitudinal observation with quantitative MRI // Clinical imaging. 2018. N. 52. P. 172–176.
Yarnykh V., Korostyshevskaya A. Implementation of fast macromolecular proton fraction mapping on 1.5 and 3 Tesla clinical MRI scanners: preliminary experience // J. Phys.: Conf. Ser. 2017. V. 886. P. 1–5.
Yarnykh V. L., Savelov A., Prihod’ko I. Y. et al. Quantitative assessment of normal fetal brain myelination using fast macromolecular proton fraction mapping // Am. J. of Neuroradiology. 2018. V. 39(7). P. 1341–1348.
Исследование поддержано Министерством образования и науки Российской Федерации (госзадание 18.2583.2017/4.6.), Российским научным фондом (проект № 19-75-20142) и Национальными институтами здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH)
Как толщина миелина и эпигенетика помогают устойчивости к стрессу
Результаты экспериментов Валентины Боннефил и коллег показывают, что толщина миелина влияет на устойчивость к стрессу — истончение волокна ведет к социальному поражению у мышей
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: В недавней работе Валентины Боннефил и коллег были получены новые данные касательно молекулярных и опосредованных ими морфологических различий в мозге. По предположениям исследователей, именно они обусловливают различия реакций на сильный стресс. Для изучения этого явления была использована модель социального поражения, когда к испытуемой мыши подводят агрессивную мышь. После десяти дней исследуемые грызуны начинают вести себя по-разному — одни продолжают проявлять интерес к общению с другими особям, в то время как другие «замыкаются» в себе. Авторы работы показали, что вторая группа мышей характеризуется более высоким уровнем нарушений в нервной ткани из-за медленного ее восстановления, что, по-видимому, связано с эпигенетическими особенностями.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Согласно опросу 2017 года, проведенному Американской психологической ассоциацией, три из четырех американцев сообщают о симптомах стресса в течение тридцати дней, предшествующих опросу [1]. Мы сталкиваемся со всевозможными стрессами — личными, финансовыми, карьерными, новостными и т.д. — все чаще и чаще. Более того, с популярностью интернета появляются и новые виды потребностей и связанных с ними стрессов, например, в 2016 году было проведено исследование по изучению «синдрома упущенной выгоды» (fear of missing out) у подростков. Результаты показали, что увеличившаяся потребность в популярности связана с возросшим использованием Facebook и что эта связь опосредована страхом пропустить какое-либо событие. Появление этого страха, в свою очередь, вызывает повышение уровня стресса [2].
Но растет научное понимание влияния избыточного стресса в долгосрочной перспективе. Исследования показывают, что воздействие стрессовых факторов, начиная от физического насилия и заканчивая социальными конфликтами, значительно увеличивает риск возникновения нарушений психики, таких как депрессия или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
Однако люди по-разному реагируют на один и тот же уровень стресса: некоторые могут проявить устойчивость и быстро восстановиться, в то время как другие борются за выживание и ощущают себя подавленными и потерянными. Механизмы этого различия всё еще вызывают вопросы. Кроме того, исследователи всё еще оценивают, как развиваются долгосрочные последствия индивидуального воздействия стресса.
В работе Валентины Боннефил и коллег 2019 года показано, что поведение, характерное для депрессии, может быть выявлено после социального поражения (рис. 1) в виде повторных атак агрессивных мышей по пять минут в день в течение десяти дней, а также после очаговой демиелинизации в медиальной префронтальной коре [3].
Миелин — защитное покрытие из отростков ненервных клеток (олигодендроцитов), которое изолирует нейроны, а также способствует увеличению скорости проведения сигнала между ними. Разрушение миелина (иначе — демиелинизация) связывают с прогрессией нарушения координации и равновесия и многими другими заболеваниями. Подробнее можно почитать в статье на «Биомолекуле» «Обертка для аксона» [4].
Рисунок 1. Модель социального поражения основана на различной реакции мышей на агрессора.
иллюстрация автора статьи
Ученые, в основном сосредоточившись на роли нейронов, давно проводят исследования того, как различия в реакции на стресс могут найти объяснение в биологических процессах. Тем не менее нейроны представляют собой только один тип клеток головного мозга, и появляется все больше доказательств того, что взаимодействия между нейронными и ненейронными клетками играют важную роль в ответе на стресс.
Исследования выявили, что умеренный уровень ацетилирования гистонов требуется для дифференцировки олигодендроцитов, в то время как высокие уровни ацетилирования гистонов связаны с нарушением миелинизации (из-за отсутствия молодых олигодендроцитов, создающих миелин) [5], [6]. Позднее обнаружили, что уровень миелинизации связан с приспосабливаемостью к изменяющимся условиям (в статье — к социальной изоляции) [7]. В той же работе показано, что истончение миелина связано с незрелым ядерным хроматином, а также повышенным уровнем ацетилирования и пониженным уровнем метилирования. Все изменения в данном исследовании были зафиксированы в префронтальной коре.
Что было сделано?
Сотрудники Центра перспективных научных исследований (ASRC) выяснили, что олигодендроциты, которые образуют миелиновые оболочки в центральной нервной системе, являются ключевыми факторами, определяющими, влияет ли на нас стресс. Эпигенетика позволяет объяснить всё больше вещей, которые ранее не смогла объяснить генетика (подробнее в статье «Эпигенетика: невидимый командир генома» [8]). И дифференцировка олигодендроцитов может зависеть от понижения уровня метилирования (а конкретно, метки H3K9me3 — метилирования гистона H3 в положении 9), сопряженного с разрыхлением (снижением плотности) хроматина и запуском экспрессии генов, специфичных для взрослых олигодендроцитов [9].
Исследователи подвергли мышей (10 — в экспериментальной группе; и 8 — в контрольной) воздействию социального поражения [3]. В итоге мышь либо оставалась социально вовлеченной (активно контактировала с другими особями) и потому была классифицирована как «устойчивая», либо избегала социальных контактов после встречи с агрессором, что позволяло отнести ее к группе «восприимчивых» животных. При этом невосприимчивые мыши были практически неотличимы от контрольной группы, которая не контактировала с агрессором.
Пристальное внимание было уделено прилежащему ядру (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), поскольку результаты предыдущих исследований свидетельствуют, что именно эти зоны определяют реакцию на стресс [10].
Что это за области мозга и что про них известно?
Прилежащее ядро является частью взаимосвязанной системы вентральной области — прилежащего ядра (VTA—NAc). Эта система имеет решающее значение для получения «наград» за счет выделения дофамина. VTA-дофаминергические нейроны также иннервируют несколько областей префронтальной коры (PFC), центральной миндалины, базолатеральной миндалины (BLA) и гиппокампа, а также другие области (рис. 2). Все эти так называемые области вознаграждения мозга сложным образом взаимосвязаны: например, NAc получает плотную глутаматергическую иннервацию из PFC, миндалины и гиппокампа; PFC, миндалина и гиппокамп образуют взаимные глутаматергические связи друг с другом. Функциональный выход каждой из этих областей модулируется несколькими типами ГАМКергических интернейронов.
Рисунок 2. Схема системы вознаграждения вентральной области — прилежащего ядра (VTA—NAc). Упрощенная схема основных дофаминергических, глутаматергических и ГАМКергических связей вокруг вентральной области (VTA) и прилежащего ядра (NAc) в головном мозге грызунов. Первичная схема системы вознаграждения включает дофаминергические связи из VTA в NAc, которые высвобождают дофамин в ответ на стимулы, связанные с вознаграждением (и в некоторых случаях стимулы, связанные с отвращением). Есть также ГАМКергические проекции от NAc до VTA; NAc также получает плотную иннервацию из глутаматергических моносинаптических контуров медиальной префронтальной коры (mPFC), гиппокампа (Hipp) и миндалины (Amy), а также из других областей. VTA получает глутаматергические стимулы от латерального дорсального сегмента (LDTg), латерального поводка эпиталамуса (LHb) и латерального гипоталамуса (LH). Эти различные глутаматергические входы контролируют аспекты восприятия и памяти, связанные с вознаграждением. Пунктирные линии показывают внутренние тормозные проекции. Красные линии — глутаматергические связи; зеленые — дофаминергические; синие — ГАМКергические.
Выделение дофамина в прилежащее ядро — это способ, с помощью которого мозг получает сигналы удовольствия. Чувство удовольствия побуждает нас повторять поведение, жизненно важное для выживания [11], а нарушения в получении дофаминовой награды связаны с такими симптомами, как ангедония и нарушение восприятия и воспоминаний, связанных с вознаграждением [12].
Медиальная префронтальная кора — часть префронтальной коры, которая также связана с системой вознаграждений, как было показано выше. Согласно результатам исследований, пациенты с депрессией имеют меньший объем коры, включая уменьшенный объем белого вещества в этой области, что и ведет к нарушению восприятия событий, которые раньше приносили радость [13].
Что обнаружили и какие сделали выводы?
В обсуждаемой работе было показано, что поведение, связанное с социальным избеганием, может быть выявлено после социального поражения, а также после очаговой демиелинизации в mPFC, и поэтому может быть вызвано гипомиелинизацией. Обнаружили также, что миелин в прилежащем ядре истончается у обеих групп мышей (рис. 3). Но только у «восприимчивых» мышей выявили меньшее количество зрелых олигодендроцитов, а охват миелином оказался короче и тоньше.
Рисунок 3. Изображения с конфокального микроскопа и количественные оценки, показывающие иммуногистохимию основного белка миелина (МВР), контрастирующего с DAPI (4′,6-диамидино-2-фенилидолом, флюоресцентным красителем), 20-кратное увеличение. Control — контрольная группа; susceptible — «восприимчивая» группа; resilient — «устойчивая» группа. Статистический анализ проведен по одностороннему ANOVA с тестом Тьюки.
Более того, исследователи обнаружили снижение уровня метилирования гистонов (а именно метки H3K9me3, связанной с дифференцировкой незрелых олигодендроцитов) в предшественниках олигодендроцитов у «восприимчивых» мышей.
Метилирование гистонов представляет собой присоединение метильных групп к положительно заряженной аминокислоте лизину или аргинину с целью нейтрализации заряда. Связывание происходит с помощью фермента гистонметилтрансферазы. Это универсальный эпигенетический механизм, так как он приводит к активации или репрессии гена в зависимости от функции последнего. Метилирование гистонов в разных остатках служит маркером для связывания различных белковых активаторов/репрессоров, которые регулируют экспрессию гена.
Снижение уровня метилирования гистонов у предшественников олигодендроцитов, по-видимому, указывает на то, что эпигенетическая модификация может быть как причиной нарушения программы дифференцировки, так и ее следствием. Полученные данные позволяют нам говорить только о корреляции этих двух наблюдений, но не о причинно-следственной связи. Авторы говорят о возможности существования механизма эпигенетического переключения. Согласно этой концепции, стресс способен влиять на эпигенетическую модификацию предшественников олигодендроцитов, контролируя их развитие, а также отражается в миелиновых паттернах человека. В пользу этого говорит тот факт, что при образовании нового миелина его характеристики возвращаются к норме. Это свидетельствует о том, что изменения в результате этого стресса зачастую не вызывают повреждения ДНК, а только (обратимые) эпигенетические изменения.
Лизолецитин (иначе — лизофосфатидилхолин) является сильнодействующим растворяющим мембрану химическим веществом, которое обычно вводят в белое вещество мозга в виде 1%-ного раствора, чтобы вызвать очаговую демиелинизацию. В 1972 г. Сьюзан Холл была первой, кто продемонстрировал использование лизолецитина для создания демиелинизирующих поражений в белом веществе спинного мозга взрослой мыши [14].
Таким образом, мы можем говорить о том, что дефектная миелинизация воспринимается как дезадаптивный механизм (нарушение адаптации), возникающий только у «восприимчивых» мышей после воздействия повторяющегося социального стресса. Ранее было обнаружено, что дефекты миелинизации появляются у социально изолированных взрослых мышей еще до проявлений поведения социального избегания, что связано с нарушениями в системе получения удовольствия, вплоть до ангедонии [7].
Ангедония — неспособность чувствовать удовольствие, по определению французского физиолога Теодюля Рибо [15]. Сейчас определение включает также пониженную мотивацию к действиям, которые раньше вызывали радость [16]. Это различие важно, например, для животных моделей ангедонии, в которых эмоциональный опыт удовольствия сложно измерить, но мотивацию получения вознаграждения гораздо легче исследовать [17]. Ангедонию встречают у людей с различными психическими заболеваниями и состояниями — депрессией, шизофренией, болезнью Альцгеймера; она также играет важную роль в посттравматическом стрессовом синдроме и расстройствах пищевого поведения.
Почему у мышей различная устойчивость к стрессу?
По-видимому, потому что у них различно число зрелых олигодендроцитов. Снижение уровня метилирования гистонов в предшественниках олигодендроцитов связано с нарушением дифференцировки (превращению в функциональные клетки), которая связана (коррелирует, по неподтвержденной гипотезе, ведет к) с истончением миелиновых волокон, что, в свою очередь, приводит к отсутствию адаптации к стрессу. Вот картинки с одной из гипотез о том, как все устроено (рис. 4).
Рисунок 4. Возможная схема различий реакции на социальное поражение, когда у одних мышей наблюдается пониженный уровень метилирования гистона H3 в положении 9, сниженный уровень зрелых олигодендроцитов и истончение миелина, а потому и избегание контактов с другими особями. В это же время другие мыши имели неотличимый от контрольных уровень метилирования гистона, их миелин не подвергся сильным изменениям, и они продолжали выражать интерес к общению с другими мышами. Social defeat model — модель социального поражения; oligodendrocytes — олигодендроциты; myelin — миелин.
иллюстрация автора статьи
Устойчивость к стрессу может возникнуть в результате активных стратегий преодоления, а не пассивного бездействия, определяемого как отсутствие адаптивного ответа. Одна из возможностей образования нового миелина в качестве стратегии преодоления связана с повышенной нейронной активностью у устойчивых мышей в нейронах префронтальной коры после социального поражения. Было показано, что оптогенетическая стимуляция префронтальной коры помогает формированию «устойчивого» фенотипа у мышей с социальным поражением.
Оптогенетическая стимуляция — использование света для контроля клеток на участке нервной ткани. Подконтрольные клетки предварительно генетически модифицированы для экспрессии светочувствительных ионных каналов. Метод позволяет осуществить оптическую модуляцию нейронной активности с высокой временной и пространственной разрешающей способностью, доходящей до размера единичного нейрона.
В то же время снижение качества и количества олигодендроцитов не является постоянным. Это говорит о том, что также вовлечен какой-то другой механизм, помимо обусловленного генетически, который централизованно регулирует развитие олигодендроцитов.
Глия — ненейронные клетки нервной системы, осуществляющие поддержание гомеостаза нейронов, обеспечивая их защиту и питание, а также формирование миелина. В центральной нервной системе к глиальным клеткам относят, например, олигодендроциты, астроциты и микроглию.
А что про воспаление, связанное со стрессом?
Альтернативный механизм может быть основан на различиях в воспалительных компонентах между двумя группами. Изучение интерлейкинов при расстройствах настроения ведется уже более двадцати лет [20]. Центральный вопрос заключается в том, в какой из частей нервной системы — периферической или центральной — синтезируются цитокины, играющие главную роль в формировании воспалительного компонента расстройств настроения.
Интерлейкины — группа цитокинов, изначально известных как часть иммунного воспалительного ответа; но также найдено, что они регулируют нейронную функцию в центральной и периферической нервных системах.
Анализ маркеров периферического воспаления последовательно выявляет увеличение интерлейкинов-6 (IL-6), интерлейкинов-1β (IL-1β) и фактора некроза опухолей-α (TNFα) у пациентов с расстройствами настроения. Измененные центральные уровни этих факторов также были определены.
Известно, что снижение уровня синтеза IL-6 во всем организме или только в лейкоцитах способствует развитию «устойчивого» фенотипа [21]. Используя компьютерное моделирование, Скотт Руссо с коллегами показал, что одновременная тревожность, уменьшение объема гиппокампа и повышение уровня системного интерлейкина-6 характеризовали восприимчивый фенотип, у которого развились поведенческие и нейробиологические нарушения после социального поражения [22].
Транскрипционный фактор — белок, связывающий ДНК в особых участках и регулирующий или инициирующий транскрипцию гена.
Например, в гиппокампе активация NF-κB участвует в нарушении нейрогенеза и индукции ангедонии [25]. В NAc хронический стресс после социального поражения увеличивает уровни киназы ингибитора NF-κB (IKK), что способствует активации NF-κB, который связывается с ДНК и изменяет транскрипцию группы генов. Одновременно меняется и эпигенетика — снижается уровень метилирования и повышается уровень ацетилирования. Это стимулирует образование новых незрелых шипиков на дендритах NAc. Данный процесс происходит только у восприимчивых животных, но не наблюдается у устойчивых особей (рис. 5). Прямое ингибирование IKK в NAc «обрезает» эти новые синапсы и обращает вспять связанные с ними депрессивные фенотипы [26]. Текущие исследования фокусируются на внутриклеточных сигнальных путях, посредством которых цитокины регулируют активность NF-κB, связанную со стрессом, а также нацелены на выявление транскрипционных мишеней NF-κB, которые опосредуют эти эффекты.
Шипики — выросты мембраны дендритов, играют важную роль в формировании и регуляции глутаматного синапса.
Другим механизмом, связывающим воспаление с развитием депрессивной симптоматики, является влияние цитокинов на гипоталамо-гипофизарную ось (HPA). Цитокины могут действовать на глюкокортикоидные рецепторы и косвенно активировать синтез кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортизола [27]. Степень, в которой цитокины индуцируют высвобождение ACTH и кортизола, является прогностическим фактором развития симптомов депрессии [28]. Это означает, что чувствительность оси HPA к воспалительной стимуляции особенно важна для развития аффективно-когнитивных симптомов депрессии.
Заключение
Отцом исследований стресса считают Ганса Селье, который определял стресс как «неспецифическую реакцию организма на любую потребность» и впервые предположил о наличии связи между стрессом и развитием заболеваний. Сейчас исследования стресса базируются на стыке фармакологии, патологии и нейронаук и направлены на изучение на молекулярном уровне.
Понимание изменений, которые вызывают стресс в организме, позволяет исследователям начать составлять карту потенциальных клинических вмешательств с конечной целью снижения его негативных последствий и предотвращения психических расстройств. Большинство современных методов лечения фокусируются на здоровье нейронов, но это исследование подтверждает возможность вмешательства в глиальные клетки, по крайней мере, в случае психических заболеваний, связанных со стрессом.
Несмотря на то, что данная статья добавляет ясности в наше понимание формирования двух групп в реакциях на социальное поражение, при переносе результатов на людей мы должны помнить о невозможности полностью смоделировать депрессию у животного по ряду причин. Во-первых, депрессия у людей — это не одно заболевание, а очень неоднородный синдром. Во-вторых, ключевые симптомы человеческой депрессии (то есть вина, суицидальность и грусть) не могут быть оценены (и могут не существовать вовсе в зависимости от того, как мы эти эмоции определяем [29]) у животных. И в-третьих, биология, лежащая в основе многих типов человеческой депрессии, остается плохо изученной. Однако ясно, что воздействие стресса увеличивает риск депрессии у людей, и, следовательно, большинство моделей депрессии грызунов полагаются на стрессовые факторы окружающей среды, чтобы вызвать симптомы, подобные депрессии, которые можно изучать механически.
Важное предостережение в отношении работы, описанной в этой статье (и в большинстве работ, использующих мышиные модели), заключается в том, что было использовано небольшое количество мышей, недостаточное для высокой достоверности результатов. Более того, исследование проводили исключительно на самцах грызунов, несмотря на тот факт, что в человеческом мире женщины в два раза чаще страдают расстройством настроения, чем мужчины [30]. И модели грызунов демонстрируют, что особи женского пола испытывают более депрессивное поведение после хронического стресса [31]. Было высказано предположение, что различия в развитии связанных с вознаграждением нейронных цепей могут предрасполагать женщин к депрессии [32]. Кроме того, прямое воздействие циркулирующих половых гормонов на систему вознаграждения может изменить чувствительность женщины к стрессу во время менструального цикла [33]. Исследования на грызунах действительно показали, что гормоны яичников изменяют пороги вознаграждения за стимуляцию мозга, что означает, что во время определенных фаз эстрального цикла женщины более склонны к ангедонии [34]. Это должно быть чрезвычайно высоким приоритетом для будущих исследований; мы должны определить, в какой степени рассмотренные выше механизмы применимы к моделям женской депрессии.
Важно также помнить, что наши реакции часто обусловлены опытом наших предков, который закодирован в эпигеноме (на «Биомолекуле» этому посвещена статья «Эпигенетика поведения: как бабушкин опыт отражается на ваших генах» [35]), что позволяет напомнить о важности поддержания психического здоровья во всех поколениях. И самый простой, ставший почти скучным совет (который все еще работает): достаточное количество сна, отдых и режим питания — это то, что мы уже сейчас можем сделать для улучшения своей эпигенетики.