Для чего нужен ребагит
Современные препараты для лечения язвы
Поделиться:
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки по-прежнему остается одной из самых частых проблем ЖКТ. В последние годы подходы к лечению язвы постепенно изменяются в связи с выдающимися достижениями микробиологии, физиологии и анатомии.
Что такое язва
Морфологический субстрат — язва — представляет собой дефект слизистой оболочки, который образуется под агрессивным воздействием желудочного содержимого на фоне сниженной способности слизистой к восстановлению и защите самой себя. Все направления терапии сводятся к устранению этих факторов агрессии и повышению защитных свойств слизистой.
Ингибиторы протонной помпы и их действие
В лечении язвы на первом месте стоит проблема повышенной кислотности, и пути решения этой проблемы были разработаны десятки лет назад, после открытия в 1973 году особого белкового «насоса» — протонной помпы, поставляющей протоны водорода для образования соляной кислоты в желудке.
Читайте также:
Как лечить язву желудка
Читайте также: Ингибиторы протонной помпы (ИПП) впервые заявили о себе в 1974 году, когда был синтезирован первый представитель этого ряда. А уже через 5 лет он появился на рынке в виде широко известного сегодня омепразола.
В настоящее время существует уже 5 поколений ИПП, а в России зарегистрированы 6 таких препаратов: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол.
Лекарства различаются в основном по их фармакокинетике — т. е. «пути» по организму к органу-мишени. Традиционно используемый омепразол прочно занимает лидирующие позиции, но фармацевтическое производство не стоит на месте, и другие препараты из этой же группы на данный момент представляют большой интерес.
К примеру, у лансопразола минимальная действующая доза особенно мала. Он начинает действовать быстрее, чем всем известный омепразол, но и стоит дороже. Декслансопразол имеет модифицированное высвобождение и длительное действие, которое продолжается даже ночью, что позволяет избежать так называемого «ночного кислотного прорыва» (повышения кислотности ночью).
Еще одной проблемой, которую позволяют решить современные ингибиторы, является устойчивость к ним — например, рабепразол не зависит от действия ферментов, вызывающих эту самую устойчивость. Он также не влияет на метаболизм других лекарственных средств, что нередко бывает проблемой при использовании омепразола. В отношении безопасности взаимодействия с другими препаратами хорошие результаты также дает пантопразол.
Для подбора наиболее подходящего препарата используют 24-часовую pH-метрию. Она нужна, чтобы отследить состояние среды в ЖКТ и ее изменение под действием лекарства. Обычно лекарства применяют месяцами для того, чтобы язва «зажила» — т. е. образовался рубец. Но, по данным некоторых исследований, эпителизация язвы под действием омепразола в 95 % случаев происходит уже через 8 недель.
Для того чтобы отследить процесс рубцевания, целесообразно провести ФГДС через 1–1,5 месяца после начала лечения, поскольку, во-первых, ИПП, как и все лекарства, имеют свои побочные эффекты, и длительное бесконтрольное их применение нежелательно, а во-вторых, это позволит оценить эффективность терапии вообще и снять с повестки вопрос о необходимости замены препарата или, наоборот, искать замену.
Последние рекомендации и вовсе рекомендуют принимать ИПП в пределах эрадикационной схемы (7–14 дней в зависимости от ее эффективности). Но если язва образовалась вне связи с Helicobacter рilori, имеет смысл поддерживать кислотность ингибиторами протонной помпы до заживления язвы.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Другая группа препаратов, которая снижает кислотность желудка, действует опосредованно, блокируя рецепторы гистамина. Гистамин повышает образование соляной кислоты, пепсина. За открытие эффектов этого вещества в 1936 году была присуждена Нобелевская премия по медицине.
Препараты, соответственно, называются блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Кроме основного эффекта — уменьшения кислотообразования — они также усиливают защитные свойства слизистой, повышая образование бикарбонатов и простагландинов, которые являются ее естественными защитниками.
Основными представителями этой группы являются ранитидин, фамотидин, циметидин. До появления ИПП эти препараты были лидерами в кислотоподавлении, но с приходом омепразола им пришлось потесниться. В настоящее время данная группа препаратов применяется как альтернатива или дополнение к терапии ИПП. Особенно эффективны внутривенные формы препаратов, которые позволяют быстро купировать болевой синдром при обострении язвенной болезни.
Борьба с бактериями
Роль Helicobacter рilori в развитии язвенной болезни была доказана в 1990-х годах американскими учеными Робином Уорреном и Барри Маршаллом, которые в 2005-м получили за это Нобелевскую премию по медицине. Эта бактерия обладает прямым повреждающим действием на эпителий желудка, поселяясь на нем и фактически его и разрушая.
Однако, по мнению некоторых ученых, колонизация Helicobacter рilori не всегда означает развитие язвы, а в случае, если это все же произошло, говорит скорее о сбоях в иммунной системе. Тем не менее бактерию необходимо ликвидировать.
Сообществом гастроэнтерологов выработаны схемы по эрадикации, которые основаны на международных соглашения экспертов Маастрихтской согласительной конференции. Поскольку эти схемы включают в себя антибиотики, которые применяются уже достаточно длительное время, необходимо учитывать возможную резистентность микроорганизмов к препаратам первой линии и желательно контролировать эффективность терапии на всем ее протяжении. Для этого можно использовать большой арсенал современных методов — как ФГДС с прямой биопсией и микроскопией, так и дыхательный тест.
В случае неэффективности первой линии нужно приступать к смене антибиотика следующим же курсом. Современные диагностические центры обладают необходимой аппаратурой для проведения проб на чувствительность к антибиотику, а также определения минимальной концентрации лекарства, необходимой для подавления бактерии: возможно, доза, которую вы получаете, недостаточна для ликвидации микроба.
Пробиотики
Еще одним перспективным направлением в лечении язвы является использование пробиотиков, которые не только нормализуют микрофлору после агрессивного действия антибиотиков, но и способствуют укреплению иммунитета, как местного, так и общего.
Поскольку в желудке среда кислая, разнообразие штаммов микроорганизмов, которые могут там успешно выживать и помогать организму бороться с язвой, ограничено. Фактически таким микроорганизмам может требоваться подкрепление, которое и приходит в виде пробиотиков. Здесь имеет значение форма выпуска препарата — кислотоустойчивые капсулы будут иметь большое преимущество.
Средством, успешно сочетающим эти характеристики, является бифиформ, который был исследован в 2005 году в рамках противоязвенной терапии как дополнительный компонент к стандартной схеме. У больных, которые его принимали, удалось исправить иммунные нарушения и добиться более высокого процента ликвидации бактерии Helicobacter pilori и заживления дефекта. Препарат включал в себя 2 штамма — Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium.
В ряде исследований нашел эффективное применение другой штамм — Saccharomyces boulardii, применение пробиотика на его основе улучшило как результаты лечения, так и его переносимость. Что важно, прием пробиотиков необходимо осуществлять более длительно, чем саму эрадикационную схему, — на 2 и более недели дольше.
Препараты ближайшего будущего
Патогенез язвенной болезни довольно сложен и включает в себя также и влияние стресса, лекарственных препаратов (к примеру, НПВС достоверно ухудшают течение язвенной болезни и могут послужить причиной самостоятельной патологии — лекарственной язвы). В рамках решения этой проблемы были исследованы препараты, которые защищают слизистую от этих воздействий: мексидол, гипоксен, диосмин.
Все они относятся к разным группам по своему строению, но имеют общие свойства — антигипоксическое и антиоксидантное. Данные препараты пока не вошли в клиническую практику для лечения язвенной болезни, они еще только рекомендуются к клиническим испытаниям, но первую фазу — эксперименты на животных — эти средства уже успешно прошли.
Среди препаратов, которые в практике используются для защиты желудка, стоит упомянуть о гевисконе. В своем составе он имеет альгинат натрия (добывается из водорослей), который при взаимодействии с кислотой образует защитную пленку. В отличие от других лекарств гевискон не имеет системного действия и может использоваться длительное время без побочных эффектов.
Еще одна группа лекарств — защитников слизистой — это препараты простагландинов. Они улучшают кровоток в оболочке желудка, стимулируют образование защитной слизи и бикарбонатов.
Хорошо зарекомендовали себя синтетические аналоги простагландинов, поскольку они обладают более продолжительным эффектом: мизопростол, арбопростил, риопростил. Их терапевтическую эффективность можно сравнить с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов.
Для заживления язв будут полезны другие вещества — «репаранты». Они способствуют заживлению уже образовавшихся дефектов, однако механизм действия их еще недостаточно изучен и довольно сложен. Среди репарантов выделяются метилурацил (метацил) и пентоксил. Оба лекарства стимулируют процесс заживления и регенерации. Форма выпуска — таблетки.
Современная медицина располагает большими возможностями и в диагностике, и в лечении язвенной болезни благодаря научным открытиям в практической медицине и развитию фармацевтической промышленности. Это предоставляет возможность подходить к терапии язвы индивидуально, подбирая препараты с учетом их эффективности у конкретного человека.
Наряду с традиционными схемами эрадикации исследуются способы восстановления защитных свойств желудка, ускорения заживления язв. Соответствующие препараты следует иметь в виду при назначении комплексной противоязвенной терапии.
Товары по теме: [product strict=» омепразол»]( омепразол), [product strict=» пантопразол»]( пантопразол), [product strict=» лансопразол»]( лансопразол), [product strict=» РАБЕПРАЗОЛ-СЗ»]( рабепразол) [product strict=» эзомепразол»]( эзомепразол) [product strict=» ранитидин»]( ранитидин) [product strict=» фамотидин»]( фамотидин) [product strict=» бифиформ»]( бифиформ) [product strict=» метилурацил»]( метилурацил) [product strict=» мексидол»]( мексидол) [product strict=» гипоксен»]( гипоксен) [product strict=» диосмин»]( диосмин)
Применение ребамипида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Полный текст
Аннотация
Ребамипид – это лекарственное средство, разработанное в Японии в 1990 г., основным механизмом действия которого является защита слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В основе терапевтического действия ребамипида лежат индукция циклооксигеназы 2-го типа, повышение уровня простагландинов, уменьшение выраженности перекисного окисления липидов, ингибирование продукции свободных радикалов кислорода, стимулирование эпидермального фактора роста, фактора роста эндотелия сосудов, оксида азота, снижение уровня воспаления путем ингибирования факторов активации нейтрофилов и молекул адгезии. Комбинация ингибиторов протонной помпы и ребамипида является более эффективной в купировании симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и снижении частоты рецидивов заболевания по сравнению с монотерапией ингибиторами протонной помпы. Использование ребамипида в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни оправдано ввиду наличия у этого препарата уникального механизма действия, направленного на устранение основных этапов патогенеза заболевания.
Ключевые слова
Полный текст
ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ИПП – ингибиторы протонной помпы
НПС – нижний пищеводный сфинктер
ПБ – пищевод Барретта
ПОЛ – перекисное окисление липидов
СО – слизистая оболочка
ЦОГ-1 – циклооксигеназа 1-го типа
ЦОГ-2 – циклооксигеназа 2-го типа
Введение
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод содержимого желудка, а иногда и двенадцатиперстной кишки, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов, повреждению слизистой оболочки (СО) дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагит), а у части больных – цилиндроклеточной метаплазии [1].
Хотя большинство эпидемиологических исследований основывается лишь на выявлении основных симптомов, нет сомнений, что ГЭРБ является распространенным заболеванием. ГЭРБ приводит к существенному снижению качества жизни, отрицательно влияет на работоспособность пациентов [2].
Ключевым фактором в патогенезе ГЭРБ служит патологически высокая частота и/или длительность эпизодов заброса содержимого желудка в пищевод [1]. Нарушения двигательной функции пищевода и желудка способствуют повышению частоты контакта СО пищевода с желудочным соком. Кроме того, снижение уровня саливации, снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере (НПС), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы также являются важными звеньями патогенеза ГЭРБ [3].
Согласно современным клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации существует достаточное количество терапевтических средств, способных облегчить симптомы пациента с ГЭРБ: антацидные, прокинетические средства, ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н2-гистаминовые блокаторы [1]. Однако стоит заметить, что ни один из широко используемых в настоящее время препаратов не влияет непосредственно на защитные механизмы СО пищевода, а по данным современных исследований, именно иммунологический и воспалительный ответ СО пищевода является ключевым фактором развития ГЭРБ [3].
Ребамипид – это мукопротективное противоязвенное средство, разработанное в Японии в 1990 г. [5]. Одной из главных его особенностей является индукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что, в свою очередь, приводит к усилению образования эндогенных факторов защиты СО – простагландинов (ПГ) [6].
Защитные механизмы СО пищевода
В основе развития ГЭРБ лежит нарушение защитных механизмов (цитопротекции) СО пищевода [7]. Принято выделять три уровня, или механизма, цитопротекции (рис. 1). Первый защитный механизм является преэпителиальным и представлен слоем слизи, обладающей выраженной буферной активностью: в этом качестве выступают бикарбонаты проглоченной слюны, а также муцин. Второй защитный механизм включает эпителиальные клетки и плотные межклеточные контакты, основой которых служат белки адгезии. Роль данных соединений заключается в предотвращении диффузии ионов Н + и иных активных межпросветных субстанций, в том числе желчных кислот. Межклеточное пространство заполнено гликопротеинами, которые образуют плотные соединения (гликокаликс). Третий уровень является постэпителиальным и заключается в нейтрализации Н + бикарбонатами, поступающими из кровеносного русла [3].
Рис. 1. Уровни цитопротекции СО пищевода [8].
Примечание. СО пищевода выстлана многослойным плоским эпителием. Преэпителиальный механизм защиты состоит из муцина, бикарбонат-ионов. Эпителиальный уровень представлен самими эпителиальными клетками и межклеточными плотными контактами. Постэпителиальный уровень представлен кровеносным руслом.
Также важно обратить внимание на характер межклеточных соединений в структуре СО пищевода. В однослойном эпителии три вида межклеточных соединений располагаются последовательно от апикального до базального уровня (плотные контакты, адгезивные контакты, десмосомы). Однако для многослойного плоского неороговевающего эпителия СО пищевода характерно большее количество десмосом, занимающее более 50% общей поверхности плазматической мембраны, при этом плотные контакты в большей степени сосредоточены в междесмосомных пространствах (рис. 2). Это объясняет высокую трансэпителиальную резистентность, наблюдаемую в СО пищевода, по сравнению с однослойным эпителием (более 200 см в пищеводе) [3].
Рис. 2. Особенности межклеточных соединений в разных типах эпителия [3].
Примечание. Перпендикулярный разрез однослойного эпителия показывает распределение белков межклеточной адгезии в апикальной части эпителиальной клетки. В эпителии пищевода структуры межклеточной адгезии распределены по всей плазматической клеточной мембране эпителиальных клеток, плотные и адгезионные соединения распределены в междесмосомной области.
Важно заметить, что при ГЭРБ наблюдается расширение межклеточных пространств в многослойном эпителии СО пищевода. В исследованиях in vitro на участке эпителия пищевода, взятого от здорового добровольца при моделировании локального повышения кислотности, наблюдалось существенное снижение экспрессии основного белка адгезии – клаудина-4 [3].
Роль цитокинов
По данным современных исследований, провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии ГЭРБ. В гистологическом материале СО пищевода пациентов с подтвержденной ГЭРБ обнаружено существенное повышение уровня секреции интерлейкина (ИЛ)-8 при сравнении со здоровыми добровольцами. Кроме того, значимо повышался ИЛ-6. Экспрессия ИЛ-8 в большей степени локализуется в базальном слое эпителиоцитов пищевода [9].
Рис. 3. Корреляция экспрессии ИЛ-8 и степени эзофагита при ГЭРБ [4].
Примечание. На данном графике продемонстрировано отношение между экспрессией ИЛ-8 и эндоскопической картиной у пациентов с ГЭРБ и неэрозивной рефлюксной болезнью. Уровень цитокинов исследован методом полимеразной цепной реакции. Эндоскопическая картина оценивалась по наличию или отсутствию катарального воспаления СО, а также эрозий (согласно Лос-Анджелесской классификации: ГЭРБ-А – одна или несколько эрозий СО пищевода длиной менее 5 мм, ограниченные пределами одной складки СО; ГЭРБ-В – одна или несколько эрозий СО пищевода длиной более 5 мм, ограниченные пределами одной складки СО; ГЭРБ-С – множественные эрозии, поражение СО распространяется на две складки СО и более).
В исследовании Isomoto и соавт. (2007 г.) показано, что интраэпителиальные нейтрофилы и эозинофилы, которые также являются маркерами активности воспаления при ГЭРБ, ассоциированы с высоким уровнем ИЛ-8. Кроме того, важно заметить, что в исследованиях in vivo на крысах в ранние часы развития воспалительного процесса при ГЭРБ (3 и 6 ч) происходит повышение секреции фактора некроза опухоли α и цитокин-индуцированного хемоаттрактанта CINC-1 [4].
Роль ПГ в развитии ГЭРБ
Уровень ПГ, которые являются медиатором воспаления, повышается при прогрессировании последнего. В то же время в СО желудочно-кишечного тракта они служат важнейшим мукопротективным и противоязвенным агентом [10].
В исследовании K. Takeuchi и соавт. (2014 г.) изучалось влияние рефлюкса кислоты и/или желчи, а также уровня экспрессии ПГ, в частности ПГE2, на выраженность повреждения СО пищевода у крыс. Эзофагит индуцирован у животных путем лигирования привратника в течение 3 ч. Повреждение также усугублялось предварительной обработкой индометацином и селективным ингибитором ЦОГ 1-го типа (ЦОГ-1). В ходе исследования показан двухфазный эффект: при дозах ПГE2 ниже 0,3 мг/кг преобладали защитные свойства, а при увеличении дозы до 1 мг/кг степень повреждения СО пищевода становилась достоверно более выраженной [11].
В исследовании R. Goyal и соавт. (1973 г.) изучен дозозависимый эффект влияния ПГ на тонус НПС. Моделирование проводили на лабораторных животных (21 опоссум), которым вводили болюсно раствор ПГ (1 мг, 95%). Всем животным до и после введения препарата проводили измерения давления НПС. Авторы получили следующие результаты: минимальным пороговым значением вводимого ПГE2, при котором возникало сокращение НПС, являлось 0,15 мг/кг, максимальным – 1 мг/кг. Авторы обнаружили, что при превышении дозы 1 мг/кг ПГ снижали тонус НПС. Также исследователи выяснили, что большим действием на тонус НПС обладает именно ПГE2, а не ПГE1 (рис. 4). Подобный эффект обусловлен в первую очередь снижением уровня циклического аденозинмонофосфата в гладких мышцах стенки пищевода [12].
Рис. 4. Зависимость снижения давления НПС от дозы ПГ у опоссумов [12].
Примечание. На данном графике продемонстрировано изменение давления НПС в мм рт. ст. у лабораторных животных, которым болюсно вводили раствор ПГ (ПГE1, ПГЕ2 – 1 мг/кг, ПГА2 – 2 мг/кг). Значимое изменение давления НПС авторы отмечали только у животных, которым вводили ПГE1, ПГЕ2, это свидетельствует об их способности расслаблять НПС, что может играть существенную роль в патогенезе ГЭРБ.
Участие свободных радикалов кислорода в патогенезе ГЭРБ
Образование свободных радикалов кислорода и последующий процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются важным звеном в патогенезе ГЭРБ (рис. 5) [8].
Рис. 5. Схема патологического процесса кислотозависимых заболеваний пищевода с участием свободных радикалов кислорода [8].
У пациентов с ГЭРБ наблюдается увеличение содержания супероксиддисмутазы. Это косвенно указывает на активность ПОЛ [13]. Кроме того, уменьшение концентрации антиоксидантного фермента глутатиона и увеличение степени повреждения в СО пищевода наблюдаются у больных эзофагитом, аденокарциномой пищевода и пищеводом Баррета (ПБ) [8].
В исследованиях на лабораторных животных, проведенных T.-Y. Oh и соавт. (2001 г.), изучалось влияние антиоксидантных агентов на уменьшение длины поврежденного участка СО пищевода при моделируемой ГЭРБ. Моделирование эзофагита проводили на лабораторных крысах путем установки 3 мм кольца в двенадцатиперстную кишку на 1 см дистальнее связки Трейца. Далее животных разделили на две группы: первой вводили антиоксидантную субстанцию DA-9601, а второй – ранитидин. Авторы получили следующие результаты: применение антиоксидантного препарата способствовало менее интенсивному снижению уровня глутатиона в СО пищевода, в то время как применение ранитидина существенно не влияло на этот показатель. Авторами сделаны выводы: применение антиоксидантных средств уменьшает степень повреждения и выраженность ПОЛ [14]. Кроме того, в ряде исследований показано, что в случае длительно существующего патологического рефлюкса образование свободных радикалов кислорода может входить в каскад канцерогенеза как у животных, так и у людей [15].
Изменение тонуса НПС зависит от уровня метаболитов арахидоновой кислоты, таких как ПГF2, тромбоксан А2/В2. В исследовании L. Cheng и соавт. (2004 г.) изучали изменения тонуса НПС при моделировании воспаления в пищеводе у лабораторных животных. Дизайн исследования состоял в том, что всех лабораторных животных (кошек) разделили на две группы – контрольную и с эзофагитом [моделирование путем введения внутрь (перфузии пищевода) 0,1 раствора HCl]. Всем животным измеряли давление НПС до и после моделирования патологического процесса. Авторы исследования изучали уровень экспрессии свободных радикалов кислорода, ПГF2 и ИЛ-1. Получены следующие результаты: ИЛ-1 стимулировал продукцию свободных радикалов кислорода у лабораторных животных с эзофагитом. Также процесс ПОЛ индуцирует дозозависимое образование ПГF2. Избыточный синтез ПГ, по данным авторов, приводит к релаксации НПС [16].
Образование свободных радикалов, индуцированное патологическим забросом содержимого из желудка или двенадцатиперстной кишки в пищевод, ассоциируется с процессом воспаления и канцерогенезом. При повреждении СО пищевода происходит образование свободных радикалов кислорода, которое, в свою очередь, индуцирует избыточное образование ПГ, способствующих релаксации НПС. В исследовании на лабораторных животных, проведенном L. Chen и соавт. (2004 г.), показано, что ПОЛ способствует метаплазии клеток СО пищевода и приводит к развитию ПБ и аденокарциноме пищевода.
Ребамипид
Ребамипид является противоязвенным агентом с целым рядом противовоспалительных свойств: индукция ЦОГ-2, повышение уровня ПГ, уменьшение выраженности ПОЛ, ингибирование продукции свободных радикалов кислорода [17]. В ряде исследований показано, что ребамипид ингибирует процесс ПОЛ. Также применение ребамипида снижает активацию ядерного фактора каппа-β, тем самым снижая уровень ИЛ-8 [6].
В исследовании А. Kleine и соавт. (1993 г.) на мышах изучался механизм стимуляции биосинтеза ПГ при применении ребамипида. В ходе его введения 100 и 500 мг/кг интраперитонеально уровень ПГE2 незначительно повышался. Также в исследовании отмечено, что защитный эффект ребамипида в первую очередь обусловлен не ингибированием повреждающих факторов, а усилением биосинтеза эндогенных факторов защиты [18].
В ряде исследований на лабораторных животных показано, что ребамипид способен активировать эпидермальный фактор роста и экспрессию его рецептора в желудке, а также стимулировать фактор роста гепатоцитов. При экспериментальном изучении заживления язв желудка, вызванных Helicobacter pylori у монгольских полевок, применение ребамипида проявлялось снижением уровня апоптоза клеток и воспаления. Также показано, что ребамипид способен активировать сосудистый эндотелиальный фактор роста в нормальной СО желудка [6].
В исследовании W.-H. Sun и соавт. (2003 г.) изучались цитопротективные свойства ребамипида. Эксперимент проводили на лабораторных крысах, которым вводили ребамипид в дозах 5, 15 или 50 мг/кг в сутки в течение 14 дней. Оценку эффективности препарата проводили при помощи определения уровня экспрессии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в СО желудка. Моделирование воспаления производили путем внутрижелудочного введения HCl. Также у всех животных определяли уровень ПГE2. Авторы получили следующие результаты: экспрессия ЦОГ-2 повышалась после введения ребамипида, в то время как уровень ЦОГ-1 не изменялся. Ребамипид также уменьшал воспаление в СО желудка. Авторы сделали выводы, что ребамипид может индуцировать синтез ЦОГ-2 в СО желудка, что, в свою очередь, приводит к усилению синтеза ПГ. Ребамипид также стимулирует ПГEP4, который, в свою очередь, стимулирует секрецию железами, в том числе муцина [19].
В исследовании K. Katada и соавт. (2005 г.) изучали влияние ребамипида при остром рефлюкс-эзофагите. Моделирование повреждения пищевода проводили на 28 лабораторных крысах, которых разделили на 4 группы: животные с лигированной двенадцатиперстной кишкой (n=5); животные с вводимым внутрь 0,5% раствором карбоксиметилцеллюлозы (n=9); животные с вводимым ребамипидом в дозе 30 мг/кг (n=9); животные с лигированной двенадцатиперстной кишкой и вводимым ребамипидом (n=5). Авторы получили результаты, свидетельствующие, что при концентрации ребамипида 300 нг/мл отмечалось ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам. Подобный факт обусловлен снижением секреции CD11/CD18 на нейтрофилах и снижением продукции свободных радикалов кислорода. Авторы пришли к выводу, что применение ребамипида оправдано для лечения ГЭРБ [20].
T.-G. Gweon и соавт. (2018 г.) изучали изменение экспрессии белков плотных контактов при применении ребамипида и ИПП. Моделирование проводили на крысах, которым накладывали лигатуру на дистальный отдел желудка. Всех животных разделили на группы в зависимости от проводимой терапии: ИПП (пантопразол 5 мг/кг), ИПП в комбинации с ребамипидом 100 мг/кг и контрольная группа. ИПП вводили животным внутрибрюшинно, ребамипид инсталлировали перорально. Оценку визуальных морфологических изменений в пищеводе проводили спустя 14 дней. Также оценке подвергали уровень экспрессии белков плотных контактов. Авторы получили следующие результаты: экспрессия белков клаудина-3 и клаудина-4 значительно выше в группе животных, получавших комбинацию ИПП и ребамипида (рис. 6). Авторы сделали выводы, что ребамипид может оказывает выраженное синергическое действие на восстановление защитного баланса СО пищевода при его комбинации с ИПП [21].
Рис. 6. Изменение уровня экспрессии белков плотных контактов при моделировании ГЭРБ у крыс [21].
Примечание. На представленных графиках отражены изменения уровня экспрессии белков клаудина-1, 3 и 4 в СО пищевода лабораторных животных, которым моделировали рефлюкс-эзофагит. В контрольной группе наблюдалась большая площадь эрозий, что отражалось в меньшей степени уровня всех трех белков. В группе животных с комбинацией ИПП и ребамипида авторы исследования наблюдали наибольшую экспрессию при наименьшей площади эрозий.
Микробиота и ребамипид
В исследовании Y. Kohata и соавт. (2015 г.) изучали влияние ребамипида на микробиоту пищевода при ГЭРБ, осложненной ПБ. Анализ проводился на модели животных (крысы, разделенные на контрольную группу и группу, которым в корм добавляли раствор ребамипида в концентрации 0,0225%). В ходе оценки изменения микробиоты методом полимеразной цепной реакции 16s субъединицы рибосомной РНК отмечены изменения представленности семейств Lactobacillus и Clostridium, особенно в сравнении с группой контроля (рис. 7) [22].
Рис. 7. Изменение уровня экспрессии микробиоты у крыс в группе ребамипида и контроля [22].
Примечание. На представленных графиках отражены изменения состава микробиоты пищевода у лабораторных животных из группы контроля и ребамипида. Ребамипид снижал уровень Clostridium spp. на 24 и 32-й неделях исследования и тормозил снижение Lactobacillus spp. на 32-й неделе моделирования. Различий в экспрессии Enterococcus spp. и Streptococcus spp. между контрольной группой животных и в группе животных, получавших ребамипид, авторы исследования не наблюдали. *p
Рис. 8. Изменение симптомов рефлюкс-эзофагита у 501 пациента в группе монотерапии эзомепразолом и в группе комбинации ребамипида и эзомепразола [24].
Эффективность приема ребамипида в комбинации с лансопразолом для профилактики рецидивов симптомов ГЭРБ у 41 пациента [25]