Для чего нужна галактоза

Синдром альфа-gal относится к потенциально опасной для жизни аллергической реакции на молекулу галактозы-альфа-1,3-галактозы (gal), которая экспрессируется в большинстве тканей млекопитающих, но отсутствует у людей

Оригинал: Alpha-gal syndrome: Implications for cardiovascular disease

Global Cardiology Science and Practice, [S.l.], v. 2019, n. 3, feb. 2020. DOI: 10.21542/gcsp.2019.20

Введение

Синдром альфа-gal относится к потенциально опасной для жизни аллергической реакции на молекулу галактозы-альфа-1,3-галактозы (gal), которая экспрессируется в большинстве тканей млекопитающих, но отсутствует у людей. Указанный синдром может проявляться как аллергия на мясо млекопитающих, однако и другие их антигены способны вызывать иммунный ответ, в том числе содержащиеся в лекарственных препаратах. Ранее была установлена связь синдрома альфа-gal с коронарным атеросклерозом и препаратами, которые содержат молекулу gal и применяются в кардиологии.

В настоящей статье обсуждаются возможные последствия синдрома альфа-gal для здоровья сердечно-сосудистой системы.

Распространенность галактозы-альфа-1,3-галактозы

Большинство видов млекопитающих (включая, коров, свиней, коз, лошадей, овец, кроликов, мышей и некоторые виды обезьян) экспрессируют дисахарид галактоза-альфа-1,3-галактозу (gal) на поверхности клеток и тканей (1-4). Продукция gal является результатом каталитической активности фермента альфа-1,3-галактозилтрансферазы, кодируемого геном GGTA1 (1-3, 50). У людей и некоторых видов обезьян отсутствует функциональная активность гена GGTA1 и, соответственно, gal не экспрессируется (1, 3, 4,6-8). Кроме того, подтверждено отсутствие указанной молекулы у рыб, амфибий, рептилий и птиц (3, 9, 10). Функция gal остается не до конца ясной, однако очевидно, что данный дисахарид не является значимым для выживания.

Распространенность антител против gal IgM, IgG и IgA

Хорошо известно, что млекопитающие с отсутствием продукции gal имеют антитела против данной молекулы (1-3, 11, 12). Сообщалось, что эти природные антитела встречаются в виде разных изотипов, включая IgM, IgG и IgA (1, 2, 13). У людей анти-gal антитела являются одними из самых распространенных иммуноглобулинов (1-3%) (3,11-15). Их количество может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от различных факторов: вегетарианская диета снижает титры, тогда как имплантация биопротезов сердечных клапанов увеличивает (16, 17).

Распространенность IgE-антител против gal

Недавно van Nunen, Commins и другие исследователи описали уникальную популяцию с высокими титрами анти-gal IgE (18-24). IgE-антитела против gal вырабатываются у группы людей после первичного взаимодействия с указанным дисахаридом. При повторном контакте с gal у этой группы людей может развиться тяжелая реакция гиперчувствительности, опосредованная IgE, которая у многих пациентов проявляется анафилаксией (включая крапивницу, тахикардию, ангионевротический отек, потерю сознания и гипотонию), требующей неотложной помощи.

Состояние, называемое «синдромом альфа-gal» (alpha-gal syndrome), провоцируется укусом клещей, что характерно даже для тех людей, организм которых ранее имел контакт с молекулой gal при употреблении красного мяса. Известно, что клещ Amblyomma americanum является виновником развития данного синдрома в США. Тем не менее, укусы некоторых других видов клещей по всему миру вызывают аналогичную гиперчувствительность к gal (23–31).

Исследователи Национального института здоровья США недавно обратили внимание на существование такой патологии, как синдром альфа-gal, и отметили, что его часто не распознают или неправильно диагностируют (32). У пациентов с описанным синдромом укус клеща может вызвать реакцию гиперчувствительности, которая обычно проявляется в виде анафилаксии через три-шесть часов после употребления мяса млекопитающих (20, 22, 33).

Другая часть людей с повышением уровня IgE к gal вследствие укуса клеща (аллерген-специфическая положительная реакция на gal) остаются бессимптомными после употребления красного мяса, но анафилаксия может проявляться у них после контакта с инъекционным препаратами или имплантированными медицинскими изделиями, полученными от млекопитающих (19, 34-37).

Сообщается, что распространенность повышенных титров анти-gal-IgE среди людей в США находится в диапазоне 8-46%, причем наибольшее количество аллерген-положительных лиц проживает в пределах географического распространения клеща Amblyomma americanum (Рисунок 1) (21, 38-41).

Рисунок 1. Исследование уровня IgE к альфа-gal. Процент положительных результатов представлен для IgE к альфа-gal в шести регионах США, 2012-2013 (7300 образцов). Проценты относятся к доле образцов, представленных на тестирование, которые дали положительный результат. Белые диагональные линии на карте обозначают географическое распределение клеща Amblyomma americanum.

Аналогичные показатели распространенности были зарегистрированы в других регионах мира (Таблица 1) (27, 42, 43).

Таблица 1. Распространенность положительной реакции на аллерген альфа-gal (титры альфа-gal-специфических IgE выше порогового значения).

Пороговый уровень положительного результата IgE к альфа- gal

Распространенность положительного результата на IgE к альфа- gal

Германия (общая популяция)

Германия (охотники, лесничие)

Норрботтен, Швеция (старше 18 лет)

По предварительным оценкам, распространенность синдрома альфа-gal составляет 10% среди аллерген-положительного населения. Таким образом, на юго-востоке США примерно у 3% людей в целом наблюдается анафилаксия после употребления в пищу мяса млекопитающих.

Уникальные характеристики аллерген-положительного населения

Было выявлено, что у аллерген-положительных пациентов определяются более высокие титры анти-gal IgG, с большим количеством IgG подтипа 1 и меньше IgG подтипа 2, чем у аллерген-отрицательных людей (44). Кроме того, аллерген-положительные пациенты демонстрируют значительную разницу в частоте выявления ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с аллерген-отрицательной когортой (38). Это говорит о том, что сенсибилизация IgE к альфа-gal может быть новым модифицируемым фактором риска коронарного атеросклероза, особенно у пациентов до 65 лет. Употребляя в пищу мясо млекопитающих, пациенты с сенсибилизацией к gal могут увеличивать риск развития ИБС.

Предполагаемые механизмы сенсибилизации IgE

Главный вопрос заключается в том, почему у некоторых людей, которые толерантны к воздействию gal при употреблении красного мяса в течение многих лет, после укуса клеща развивается аллергия к данному дисахариду. Wilson et al высказано предположение о том, что индуцированная клещами сенсибилизация к gal происходит из-за активации врожденной иммунной системы через один из по крайней мере трех возможных механизмов.

Во-первых, при повреждении и локальной травме от укуса могут высвобождаться местные молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMPs), которые активируют клетки врожденного иммунитета. Это приводит к активации адаптивной иммунной системы, включая образование плазматических клеток, которые продуцируют gal-специфический IgE через Т-клеточно-зависимые реакции (или, возможно, через процесс, независимый от Т-клеток, что маловероятно) (45).

Клиническое значение gal при ксенотрансплантации органов

Тот факт, что наличие gal было подтверждено на клетках и тканях млекопитающих, имеет важное клиническое значение при ксенотрансплантации органа (например, от свиньи к человеку) (1, 2, 4). Это связано с тем, что gal является основным антигеном, экспрессируемым на клетках и тканях свиней, с которым образуют соединение естественные антитела против gal (3, 9, 13, 46). Образование комплекса «антиген-антитело» активирует систему комплемента в течение нескольких минут или часов после трансплантации органа, и реципиент отторгает трансплантированный материал (2, 4).

Клиническое значение присутствия gal в лекарственных препаратах

Проблемы со здоровьем у пациентов с положительным результатом на IgE к альфа-gal (особенно у людей с отсутствием анафилаксии после употребления мяса), которые могут возникать на фоне применения лекарственных препаратов, полученных от млекопитающих, были хорошо описаны Fischer et al (43):

«По нашему мнению, клиническую толерантность к мясу и внутренностям млекопитающих нельзя рассматривать также как толерантность к внутривенному применению препаратов, содержащих альфа-gal. Следствием этого может служить необходимость предупреждения потенциальных рисков внутривенного введения указанных лекарственных средств людям с положительной реакцией на альфа-gal-IgE».

Другие исследования по этой проблеме выявили различные классы лекарственных препаратов, которые «могут оказаться опасными для сенсибилизированных [аллерген-положительных] людей» (25). К ним относятся:

— лекарства, включая цетуксимаб (37), гепарин (47);
— желатин, включая капсулы (48), таблетки (36), суппозитории, коллоиды (49) и вакцины (50, 51);
— коллаген, включая роговичные щитки (52), гемостатические агенты (47);
— стеарат магния (36);
— сердечные клапаны млекопитающих (34, 35, 54).

Хотя некоторые медицинские работники отмечают, что пациенты с синдромом альфа-gal могут нормально переносить контакт с содержащими gal терапевтическими средствами, этим людям требуется особое наблюдение, которое, кроме прочего, требует финансовых затрат (55, 56).

Тестирование лекарственных средств на лабораторных животных in vitro или in vivo

Понимание последствий для здоровья аллерген-положительного населения является новым вызовом для здравоохранения. В отношении используемых в настоящее время лекарственных средств Muglia отмечает (53):

«Фармацевтические производители в настоящее время не проверяют продукцию на содержание альфа-gal. Кроме того, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не требует от них сообщать об изменениях в неактивных ингредиентах в инструкции».

«Производители не сообщают о содержании альфа-gal в инструкции и не проверяют их концентрацию в продукции. Информация о неактивных ингредиентах может измениться в любое время, и FDA не требует, чтобы производители указывали эту информацию».

Прежде, чем использовать медицинские изделия, включая биопротезы клапанов сердца у людей, их применение ожидаемо исследуют у овец (57), кроликов (58) и т. д. Однако эти модели не отражают возможную активацию gal-опосредованного иммунного ответа, потому что изучаемые животные естественным образом экспрессируют молекулу gal и, следовательно, не продуцируют антитела против нее (59). Единственная подходящая модель будет включать животных, которые способны образовывать антитела против gal, таких как узконосые обезьяны. Несмотря на то, что у них обнаружено наличие антител против gal IgG и IgM, соответствующие значения анти-gal IgE, особенно после укуса клещом, не были отмечены в научной литературе.

Учитывая растущее понимание этой проблемы, хирурги требуют от производителей медицинских изделий исключить наличие gal из лекарственных средств и имплантов (60). Помимо прочего, директор Национального института здоровья США Энтони С. Фаучи определил аллергию на альфа-gal как «серьезную проблему для общественного здравоохранения, которая срочно требует дополнительных исследований» (32).

Содержание gal в кардиологических препаратах и протезах клапанов

Сохранение gal на бесклеточных ксенотрансплантатах коровьего или свиного происхождения, оказалось связано как с острыми, так и с хроническими негативными реакциями со стороны организма человека. Настоящий стандарт производства биопротезов клапанов заключается в сшивании коллагеновой матрицы глутаральдегидом, что снижает иммунную чувствительность за счет «скрытия» или «маскировки» антигенов, включая gal (16, 61). К сожалению, обработка глутаральдегидом стирает естественные регенерирующие свойства трансплантата (17, 59, 62, 63). Постоянное взаимодействие gal с иммунной системой реципиента связано с недостаточностью текущих сердечных клапанов из-за их кальцификации вследствие формирования антител IgM / IgG к этим молекулам (17, 59, 62-64).

Однако большую озабоченность после трансплантации сердечных клапанов в отношении пациентов с синдромом альфа-gal вызывает возможное развитие немедленной послеоперационной анафилаксии (35), неинфекционного эндокардита (54, 65) и быстрое разрушение клапана (34, 54). Кроме того, анафилаксия во время других кардиологических процедур была связана с введением гепарина, полученного от свиней, или применением гемостатического средства Gelfoam, экстрагируемого из свиной кожи (36, 56, 47). Учитывая широкое распространение гепарина, это вызывает особую озабоченность. Однако следует отметить, что зафиксировано очень мало случаев анафилаксии из-за использования гепарина.

Несмотря на то, что скрининг пациентов на титры анти-gal IgE до операции на сердце может быть эффективным для определения оптимальной тактики ведения и предотвращения послеоперационной анафилаксии, Hawkins была обнаружена возможность положительной сероконверсии через несколько лет после имплантации биопротеза клапана вследствие укуса клеща, что потенциально угрожает развитием реакции отторжения импланта (34).

Стратегии децеллюляризации для удаления gal

Некоторые производители осуществили попытку децеллюляризации, чтобы удалить иммуногенные компоненты, включая gal; однако эти действия не увенчались успехом (17, 57, 61, 66, 67). Аллергологи, особенно те, кто изучает эпитоп gal на пищевых продуктах, выявили существенные недостатки в любой стратегии, направленной на удаление gal из матриксов тканей посредством промывания жидкостью. Сырые, вареные, жареные продукты из говядины или свинины были исследованы, чтобы оценить устойчивость эпитопа gal к типичным методам приготовления. Оказалось, что молекула альфа-gal сохранялась независимо от способа обработки (31,68).

Многие белки, включая термостабильные, были идентифицированы как имеющие эпитоп альфа-gal, и подтверждена их реактивность с аллерген-положительной сывороткой (31, 68). Точно так же бычий тиреоглобулин (BTG), который, как известно, несет на себе gal, подвергали перевариванию в эксперименте. Несмотря на расщепление BTG на множество различных более мелких фрагментов, молекула gal сохранялась и реагировала на аллерген-положительную сыворотку пациента (69). Кроме того, было установлено, что gal связывается с коллагеновым матриксом, включая коллаген и ламинин – основные структурные внеклеточные компоненты (70).

Следует отметить, что Mullins описал экстремальные условия производства желатина, предназначенного для использования в качестве терапевтического средства у людей, при котором «используется комбинация кислотного и щелочного гидролиза с последующей экстракцией при температуре до 90 °C, а затем стерилизацией при температурах > 100 ° C» (49). Несмотря на это, молекула gal сохранялась в образованных из желатина коллоидах и приводила к анафилаксии у пациентов с синдромом альфа-gal после внутривенного воздействия (49).

Возможно, децеллюляризация может быть эффективной при удалении несвязанных или растворимых белков, содержащих gal. Однако любая стратегия децеллюляризации, достаточно интенсивная, чтобы удалить gal, связанные с белками экстрацеллюлярного матрикса, требует разрыва химических связей с последующим разрушением матрикса вплоть до потери им биохимических свойств, что делает процедуру бессмысленной.

Создание искусственно выведенной породы свиней, не имеющих gal

Компания Revivicor, Inc. (Блэксбург, США) использовала свой опыт в области переноса ядра соматических клеток в комбинация с методами нацеливания на гены, чтобы посредством генной инженерии создать уникальную породу свиней, названной GalSafe®, у которой оба аллеля GGTA1 неактивны. Это означает, что gal не обнаруживается у этих животных (71, 72). Свинья GalSafe® имеет обычный фенотип (73, 74), сопоставимый с животными естественного происхождения, за исключением указанного генетически модифицированного признака.

Кроме того, свиньи GalSafe® продуцируют анти-gal IgM и IgG (75). Следует отметить, что компания Revivicor продемонстрировала безопасность и эффективность применения тканей свиней GalSafe®, выполнив, все необходимые шаги для одобрения регулирующими органами (FDA-CVM) (76). Любая ткань, полученная от свиньи GalSafe®, включая сердечные клапаны, перикард, сосудистые кондуиты и другие, разрешена для использования в качестве медицинских изделий, используемых в лечении людей.

Значение гиперчувствительности к gal для кардиологии и кардиохирургии

Гиперчувствительность к gal следует признать актуальной проблемой для кардиохирургов и кардиологов. Как отмечалось выше, пациенты могут подвергаться повышенному риску развития ИБС в случае сенсибилизации к данному дисахариду. Употребление красного мяса может быть модифицируемым фактором риска, который позволит снизить заболеваемость и смертность у пациентов, гиперчувствительных к gal.

Тот факт, что пациенты могут подвергаться воздействию gal после имплантации биопротезов сердечных клапанов и других устройств, представляет собой еще одну проблему. Будущие исследования должны лучше охарактеризовать взаимосвязь между повышенными титрами антител к gal и функцией биопротеза клапана. Например, пациенты с биопротезами клапанов и высоким уровнем анти-gal-антител могут чаще направляться на эхокардиографию для оценки функции сердца.

В то же время необходимо изучить модель сенсибилизации к gal на нечеловекообразных приматах для возможности контроля этого процесса в контексте биопротезов, клапанов и других устройств. Эксперименты с приматами должны включать исследования новых методов децеллюляризации и других способов обработки ткани для снижения иммуногенности gal. Кроме того, следует провести изучение имплантации биопротезов сердечных клапанов от биоинженерных животных, таких как свиньи GalSafe®, к приматам, сенсибилизированным к gal.

В будущем стандартом лечения может стать имплантация биопротезных клапанов, не содержащих gal. Между тем, в уже настоящем важно выявлять пациентов с аллергией на gal для определения правильной тактики ведения в периоперационном периоде. Перед имплантацией медицинского устройства, содержащего данный дисахарид (особенно в районах, эндемичных для клещей, способствующих сенсибилизации к нему), пациентов следует расспросить о наличии пищевой аллергии, особенно об аллергии или непереносимости красного мяса. Кроме того, необходимо уточнять наличие аллергической реакции на препарат цетуксимаб, поскольку это связано с гиперчувствительностью к gal.

В ряде случаев целесообразным может оказаться направление пациента из группы риска к аллергологу для специального обследования. Для людей, подозрительных на наличие аллергии к альфа-gal или с подтвержденной сенсибилизацией, следует внести эту информацию в медицинскую карту. Manning et al недавно выполнен обзор рекомендаций по анестезии для пациентов с синдромом альфа-gal, включая список распространенных периоперационных препаратов и других веществ, которые могут содержать gal, и которых следует избегать у пациентов с аллергией на этот дисахарид (77).

Таким образом, несмотря на то, что сенсибилизация и аллергия к молекуле альфа-gal – это относительно недавно описанное состояние, его потенциально серьезные последствия требуют повышенных усилий по донесению информации до врачей и населения и бдительности в периоперационный период, особенно в таких регионах, как юго-восток Соединенных Штатов, где наблюдается высокий уровень сенсибилизации к альфа-gal.

Источник

• Популярная книга Круть доступна для чтения прямо сейчас на нашем сайте boochi.ru. Скачать книгу в формате FB2, TXT, PDF, EPUB бесплатно без регистрации. →