Для чего придумали алкогольные напитки

Как люди научились пить алкоголь?

Люди пьют алкоголь ещё с каменного века. Не успели они научиться готовить пищу на костре, а уже открыли для себя положительное влияние алкоголя на организм. Археологические раскопки говорят о том, что в самых древних цивилизациях вино пили с удовольствием и даже знали способы лечения похмелья. Лайф вместе с экспертами совершил экскурс в историю мирового алкопотребления.

Археологи уверяют: алкоголь появился в мире практически одновременно с самим человечеством. Ещё во времена палеолита люди заметили, что перебродивший фруктовый сок превращается в странную жидкость, от которой настроение становится хорошим, а сознание — спутанным.

Фото: © Wikipedia.org

— Алкоголь открыли случайно. Просто кто-то оставил на жаре фрукты, и они забродили. Случилось это ещё в каменном веке, — рассказал Лайфу сомелье, эксперт по вину Артур Саркисян.

Аналог современного пива появился, когда древние обитатели земли научились находить зерно и молоть его в муку.

— Скорее всего, в зерно попала вода и оно забродило, — предполагает Артур Саркисян. — Эффект людям понравился, и напиток стали делать специально.

Постепенно о странном свойстве забродивших фруктов и зёрен узнали все. Историкам неизвестно, кто первый додумался до того, что лучше других фруктов бродит именно виноград и из него можно получить вкусный напиток. Но с тех пор ни одна из древних цивилизаций не жила в трезвости. В первых государствах на планете уже была распространена винодельная культура.

Как рассказал Артур Саркисян, более 6 тыс. лет назад на территории современной Грузии и Армении были государства, которые уже делали напиток, похожий на современное вино. Это подтверждают археологические раскопки, проводившиеся в той местности.

В государстве Месопотамия на территории современных Ирака, Ирана и Турции (тоже возникло около 6 тысяч лет назад ) также была развита культура виноделия. Археологические раскопки подтверждают: жители активно выращивали виноград, разливали его по кувшинам и пили из чаш.

До наших дней даже дошёл рецепт средства от похмелья из Месопотамии: «Если человек выпил крепкого вина, оно ударяет в голову, и он забывает слова, его речь делается сбивчивой, мысли — путаными, а глаза блуждающими. Чтобы исцелить его, возьми лакрицы, фасоли, олеандра. смешай с маслом и вином».

Древние египтяне также отличались особой любовью к вину и неумеренным его потреблением. Историки древнего мира утверждают: все слои общества тогда отмечали праздники, напиваясь в стельку. Никого не шокировала тогда женщина, которую рвёт от несметного количества выпитого вина. Археологи обнаружили записку богатой дамы неизвестному адресату: «Пришли мне восемнадцать чаш вина, — взывает она. — Знаешь ведь, я люблю пьянство!» Сбор винограда в Древнем Египте. Фото: © antigoegito.org

В Древней Греции и Риме был культ вина и зажиточные слои пили его каждый день. Чего только стоит «отдельный» бог виноделия — Дионис у греков, Бахус у римлян.

Мраморная скульптура, изображающая бога вина Вакха (Бахуса). Фото: © Wikipedia.org

Этиловый спирт в чистом виде — изобретение более позднее. Придумали его арабы в 6–7 веках. Они назвали его «аль коголь», что означает «одурманивающий». Полученный продукт тогда пить так и не начали — ведь Коран запрещает мусульманам любые спиртные напитки. Изобретатели спирта использовали его в медицинских целях, а также для приготовления духов.

В Европе спирт получил впервые монах-алхимик Валентиусу. История сохранила слова, которыми изобретатель охарактеризовал свой напиток: «Я открыл чудодейственный эликсир, делающий старца молодым, утомлённого бодрым, тоскующего весёлым».

Об истории потребления алкогольных напитков на Руси Лайфу рассказал историк русской кухни Павел Сюткин.

— Первые упоминания о распитии алкоголя на Руси относятся к IX–XII векам, это были совсем не крепкие напитки — мёды, пиво, квас — 2–8 градусов, — рассказал он.

Спирт же, по словам историка, начали делать в России только в 14 веке. Рецепт его пришёл к нам с Запада, главным образом из Польши. Записи в известной книге «Домострой» (1550-е годы) свидетельствуют о том, что к середине XVI века винокурение стало вполне понятным и привычным процессом для наших предков.

Люди стоят в очереди за медовухой. Фото: © РИА Новости / Григорий Сысоев

Как рассказал Лайфу историк, в XVIII веке случился расцвет русского водочного мастерства. Настойки, наливки, полугары — им попросту не было числа. Таким образом, не водка, а пиво и хмельной мёд являются исконно русскими напитками.

Источник

Алкоголь: история возникновения

С изобретением керамической (посуды примерно VIII тысяч лет до н. э.) появилась возможность приготовления разнообразных алкогольных напитков из меда, винограда и других плодов. Один из самых древних напитков – пиво.

Когда появился алкоголь?

Когда именно появился алкоголь, сказать сложно. Однако вполне можно предположить, что он не намного моложе самого человечества. Папуасы Новой Гвинеи, еще не знавшие огня, уже имели свои способы получения алкоголя. Многие древние племена использовали его в своих многочисленных обрядах: с его помощью общались с богами и умершими. В более позднее время появился обряд побратимства. В чашу с вином капали кровь участников обряда и пускали чашу по кругу. Возможно, именно отсюда пошла традиция собирать гостей и непременно ставить на стол бутылку вина.

С изобретением керамической (посуды примерно VIII тысяч лет до н. э.) появилась возможность приготовления разнообразных алкогольных напитков из меда, винограда и других плодов. Один из самых древних напитков – пиво. Известно, что его варили еще в Вавилоне за VII тысяч лет до н. э. Клинопись, обнаруженная археологом Е. Хубером содержит рецепты 15 сортов этого напитка.

В Древней Греции и Египте пиво было очень популярно и употреблялось каждый день наряду с хлебом и луком – основными продуктами питания большей части населения. Кроме того, оно очень естественно вплетается в культуру и религию этих народов. На многих рисунках изображаются люди пьющие или изготовляющие пиво, боги и правители с кубками в руках. В Греции даже верили в специального бога виноделия – Диониса. В его честь регулярно проводились празднества (дионисии) с огромным количеством спиртного, разумеется. Может быть, поэтому Дионис был одним из самых почитаемых богов среди греков.

Когда был получен чистый спирт?

Чистый спирт впервые получили арабы в начале VII века. Само слово алкоголь арабского происхождения, в переводе означает «одурманивающий». В западной Европе изготовлять крепкий алкоголь научились в средние века путем возгонки вина. Легенда гласит: впервые приготовил и выпил такой напиток монах алхимик Валентиус. Протрезвев после сильного алкогольного опьянения, он заявил, что открыл чудесное средство, которое делает из старика юношу и прибавляет бодрости и сил. Можно сказать, что именно с этого момента начинается активное распространение алкоголя по остальным странам.

Сколько пили в Древней Руси?

Мнение о том, что пьянство – исконная черта русского народа, ошибочно. На Руси пили очень мало. Только по большим праздникам варили брагу, медовуху и пиво, крепость которых не превышала 10 градусов. Напитки варились всегда только для себя и никогда на продажу. Сам процесс пития значительно отличался от современного: в чарку наливали напиток и пускали по кругу. Причем каждый мог сделать только один или два глотка. Согласитесь, в таких условиях трудно сильно напиться. А если кто употреблял спиртное в будний день, это было грехом и великим позором.

В 1386 году в Россию завезли виноградный спирт (аква-вита). Однако он не прижился, а затем даже был признан вредным для здоровья. Водку – свой собственный, оригинальный напиток русские изобрели в 1448–1474 гг. Тогда водка представляла собой разбавленный хлебный спирт, поэтому имела другое название – хлебное вино или хлебная водка.

Когда на Руси появилось пьянство?

Еще сто лет после изобретения традиционного для русского народа спиртного напитка на Руси никакого пьянства не было. Во многом этому способствовал патриархальный уклад жизни русских людей и их глубокая религиозность. «Домострой» – книга, содержащая ответы на абсолютно все житейские вопросы, дает конкретные указания и по поводу алкоголя: «Пей, да не упивайся. Пейте мало вина веселия ради, а не для пьянства: пьяницы царства Божия не наследуют».

Пьянство приходит на Русь в тот момент, когда государство берет на себя управление производством и потреблением спиртных напитков. Отсюда развитие алкоголя в России пошло двумя путями: алкоголизация простого народа низкопробной водкой и производство качественных напитков для высших слоев общества.

Где пили в России?

Примерно с 1555 года по всей России начинают закрывать корчмы (что-то вроде современных кафе), где можно было поесть и выпить. Вместо них приказано было открывать кабаки (по сути, питейные дома), где можно было только пить, а есть или просто закусывать – нельзя. Такое употребление очень быстро приводило к алкогольному опьянению и формированию алкогольной зависимости. Через некоторое время был введен запрет на производство спиртного самими крестьянами. Государство стало монополистом в этой области и получало от нее огромный доход в казну.

В то же время право производить алкоголь для себя осталось за дворянами и другими высшими сословиями. Практически в каждой семье был свой оригинальный рецепт с добавлением особых трав и ягод. Такие элитные напитки нередко становились подарками высокопоставленным лицам. Известно, что Екатерина II посылала русскую водку в подарок европейским монархам и известному философу и писателю Вольтеру.

Что такое кабацкие бунты?

В 1647 году во многих городах России из-за неспособности городской бедноты вернуть долги кабакам и резкого снижения качества спиртных напитков возникают «кабацкие бунты». Для подавления этих бунтов царю пришлось использовать войска. После этого государство начинает принимать меры против пьянства русского народа. На Земском соборе 1652 года было принято решение об ограничении количества кабаков, были определены дни, когда торговать спиртным запрещалось (в общей сложности их набралось более 180). Водка теперь отпускалась по одной чарке (143,5 гр.) в одни руки. Поступления в царскую казну резко сократились и через семь лет эти запреты фактически перестали соблюдаться.

Отношение к пьянству в разные времена и у разных народов

Не смотря на то, что алкоголь неизменно присутствовал в повседневной жизни человека, его чрезмерное употребление всегда порицалось обществом. На каменной плите, найденной в Египте была, надпись «Не погуби себя, когда сидишь в пивной, не теряй разума и не забывай своих клятв. ». На Руси пьянство считалось большим грехом и позором. После того, как Мухаммед наложил запрет на алкоголь, в мусульманских странах 12 веков его не производили и не употребляли. Пьянство и сегодня является социально осуждаемым явлением.

Редакция благодарит клинику «Алкомед» за помощь в подготовке материала.

Источник

Кто придумал употреблять алкоголь? Испорченное общество или «традиция» длиною в миллионы лет

Кто придумал употреблять алкоголь? Испорченное общество или «традиция» длиною в миллионы лет

Сможет ли этот медленный лори съесть перебродивший плод?

коллаж автора статьи

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Предложив милейшему медленному лори сходить в бар, вы с удивлением узнаете, что. Нет, это не начало какой-то выдуманной истории, просто это чудесное создание не прочь налечь на что-нибудь покрепче. Неужели у лори был неудачный день на дереве, или же это вполне обоснованный выбор? Сейчас мы и разберемся.

Конкурс «био/мол/текст»-2019

Эта работа опубликована в номинации «Сколтех» конкурса «био/мол/текст»-2019.

Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.

Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции. Так, и тяга к такому противоречивому напитку, как алкоголь, имеет под собой вполне адекватную почву. Может быть, в какой-то момент стало выгодно потреблять такой хороший источник «быстрой» энергии, как этанол? Или же у наших предков просто не было выбора — умей метаболизировать ядовитый спирт или переставай кушать сладкие фрукты. Но когда же именно возникла способность усваивать этанол и можем ли мы извлечь из этой информации какую-либо практическую пользу? На эти вопросы можно ответить, изучив молекулярную эволюцию ферментов, участвующих в метаболизме спиртов.

Молекулярная эволюция — процесс изменения биомолекул (ДНК, РНК, белков) в череде поколений живых организмов. Изучение молекулярной эволюции тесно связано с такими дисциплинами, как палеонтология, генетика, молекулярная биология, математика и информатика. На основании данных о молекулярной эволюции можно построить филогенетическое дерево, наглядно показывающее степень родства между разными организмами, моменты появления и изменения определенных признаков и т.д. (подробнее об этом можно узнать в статье «Как прочитать эволюцию по генам?» [20]).

Коротко о метаболизме этанола

Для начала необходимо понять, происхождение каких ферментов нам предстоит рассмотреть. Для этого коротко опишем метаболизм этанола в норме.

Рисунок 1. Схема метаболизма этанола при помощи цитохрома P450 II E1, каталазы и АДГ. На данный момент у человека идентифицировано целых 5 классов АДГ и три изоформы АДГ первого класса. Номенклатура основывается на гомологии аминокислотных последовательностей, каталитических свойствах ферментов и содержании мРНК, кодирующей АДГ, в различных органах и тканях. Субстратная специфичность АДГ различных классов имеет существенные различия: не каждый фермент может метаболизировать этанол, а наибольшей активностью обладают АДГ1 и АДГ4 (см. табл. 1).

Следующий и основной этап — окисление этанола в печени. За это ответственна АДГ1 со всеми ее изоформами (альфа, бета и гамма), способными образовывать гомо- и гетеродимеры, в форме которых они и проявляют свою активность.

Существуют также и другие окисляющие этанол ферменты: изофермент Р450 II E1, играющий значительную роль только при хроническом алкоголизме, и каталаза, расщепляющая только около 2% алкоголя.

Сама реакция в упрощенном виде выглядит следующим образом — рисунок 1.

Таблица 1. Характеристика различных классов АДГ. По АДГ5 данных недостаточно. Источник: [3].

Класс АДГ	Преимущественная локализация	Окисление этанола	Окисление других веществ	Участие в метаболизме других соединений
1	Печень	Да	Длинноцепочечные алифатические и ароматическиеспирты, диолы, гераниол, фарнезол, метанол (медленно), омега-оксижирные кислоты	Катаболизм норадреналина серотонина, синтез ретиноидов, влияние на интенсивность синтеза холестерина
2	Печень	Да, но только при высоких концентрациях	Длинноцепочечные алифатические и ароматические спирты, бензохиноны	Катаболизм норадреналина серотонина, синтез ретиноидов
3	В большинстве органов	Нет	Длинноцепочечные алифатические и ароматические спирты, формальдегид	Участие в переносе однонуклеотидных фрагментов
4	Слизистая желудка	Да	Длинноцепочечные спирты	Наибольшее среди остальных АДГ участие в синтезе ретиноидов

Таким образом, чтобы отследить момент, когда же все-таки наши предки приобрели возможность усваивать этанол, можно посмотреть на филогению видов, в которых присутствовали ферменты АДГ и АЛДГ.

Родословная ферментов

Предковой формой всех АДГ является АДГ3, почти не проявляющая активности относительно этанола. Она есть у позвоночных, беспозвоночных, растений и даже прокариот. АДГ3 дает начало всем остальным АДГ (рис. 2) [4].

Рисунок 2. Филогенетическое дерево АДГ млекопитающих, полученное с помощью алгоритма присоединения соседей. Как видно на рисунке, АДГ1 имеет субкластеры (АДГ1A, АДГ1B, АДГ1C), соответствующие различным субъединицам. Ветвь АДГ4 расположена близко к АДГ1 — предполагается, что она возникла вследствие дупликации гена фермента АДГ1.

Теперь посмотрим, для кого же родным субстратом является этанол, и начнем с первого этапа метаболизма — с АДГ4. Используя гены 28 млекопитающих, включая 17 приматов, исследователи составили филогенетическое дерево протяженностью около 60 миллионов лет, где разветвления показывали момент изменения последовательности аминокислот в АДГ4 [5].

Последовательности для такого палеогенетического исследования можно брать из публичных баз данных, например, NCBI (National Center for Biotechnology Information) или Ensembl. Также они могут быть получены с помощью ПЦР (полимеразной цепной реакции) с обратной транскрипцией на основе мРНК или геномной ДНК, выделенной из хорошо сохранившейся ткани. Все это использовали авторы рассматриваемой статьи [5] (подробнее о ПЦР советую почитать «12 методов в картинках: полимеразная цепная реакция» [21]). Далее, чтобы «получить на руки» предковые ферменты и изучить их свойства, нужные гены клонировали в вектор, затем проводили трансформацию, то есть захват полученной плазмиды бактериальной клеткой, в которой затем экспрессировали нужные ферменты (подробнее об этом можно узнать в статье «Молекулярное клонирование, или Как засунуть в клетку чужеродный генетический материал» [22]).

Оказалось, что, несмотря на довольно раннее появление АДГ4 у приматов, активность относительно этанола она приобрела только спустя пару миллионов лет (рис. 3).

Рисунок 3. Филогения последовательностей АДГ4. Вдоль ветвей показаны изменения в последовательности аминокислот, узлы представлены предковыми формами АДГ4. На оси абсцисс отмечено приблизительное время в миллионах лет. Неопределенности в узлах заключены в серые рамки: например, последовательность в узле 44 содержала одну неоднозначность в сайте 117 (апостериорные вероятности для этого сайта составляли 86% для валина и 14% для изолейцина). Все неоднозначные версии наследственных белков были воссозданы, и оказалось, что они имеют сходные кинетические свойства. Синий и красный текст под ветвями — это гомоплазии, общие для линий мадагаскарской руконожки (лат. Daubentonia madagascariensis) и гоминин. Ветви дерева красного цвета указывают на активность ферментов относительно этанола. Ветвь, ведущая к шимпанзе, имеет розовый цвет, говорящий о том, что полиморфизм R38H (замена аргинина на гистидин в 38 положении) является частым среди обыкновенных шимпанзе, и влияние этого полиморфизма неизвестно.

Большая часть наших предков уж точно была трезвенниками. Однако после отделения линии орангутана (лат. Pongo pygmaeus) от линии, ведущей к человеку, ситуация резко изменилась: одна замена аланина на валин в 294 позиции — и АДГ4 становится в целых 40 раз более активным относительно этанола. Кстати, если внимательно посмотреть на картинку выше, то можно заметить, что точно такая же замена есть и у мадагаскарской руконожки ай-ай (лат. Daubentonia madagascariensis). Остальных же животных приглашать в бар строго не рекомендуется.

Считается, что закрепление подобной мутации было связано с миоценовым похолоданием, вследствие которого значительно сократились площади тропических лесов и увеличились площади саванн. Это привело к массовому вымиранию подавляющего большинства гоминоидов, однако часть из них перешла к наземному образу жизни, и в их рационе появились забродившие фрукты (рис. 4) [6].

Рисунок 4. Приблизительное время расхождения приматов и увеличение количества фруктов, употребляемых в пищу. My (Million years) — миллионы лет; NWMs (New World Monkeys) — обезьяны Нового Света; OWMs (Old World Monkeys) — обезьяны Старого Света.

Мы разобрались с первым этапом усвоения алкоголя при помощи АДГ4, однако он вносит меньший вклад в метаболизм этанола сравнительно с его биотрансформацией в печени с участием АДГ1.

АДГ1 представлена в организме человека в виде трех субъединиц — альфа, бета и гамма, формирующих гомо- и гетеродимеры, однако так было не всегда. Предполагается, что эти формы возникли вследствие генной дупликации 44–70 миллионов лет назад. Более того, существует гипотеза, что количество генов в кластере АДГ1 зависит от количества употребляемых приматами фруктов (рис. 5) [7].

Рисунок 5. Филогенетическое дерево происхождения субъединиц АДГ1, построенное с помощью метода максимального правдоподобия. Hu (Human, лат. Homo sapiens) — человек; Bo (Bonobo, лат. Pan paniscus) — бонобо; Ch (Chimpanzee, лат. Pan troglodytes) — шимпанзе; Go (Gorilla, лат. Gorilla gorilla) — горилла; Or (Orangutan, лат. Pongo pygmaeus) — орангутанг; Ba (Baboon, лат. Papio hamadryas) — бабуин; ROOT — корень.

Несмотря на то, что в этом вопросе еще нет абсолютной определенности, с некоторой долей уверенности можно говорить, что как минимум 10 миллионов лет назад приматы научились метаболизировать этанол, превращая его в ацетальдегид. Что же касается самого ацетальдегида — его биотрансформация в уксусную кислоту была доступна уже очень давно (рис. 6) [8].

Рисунок 6. Филогенетическое дерево, построенное с помощью метода присоединения соседей (для построения использовали гены АЛДГ двенадцати людей). Время дивергенции оценивали с помощью алгоритма линеаризации, основанного на аминокислотных последовательностях АЛДГ нескольких видов млекопитающих.

Таким образом, употребление этанолсодержащих продуктов оказывается настолько древним занятием, что теперь каждый человек и даже вышеупомянутый медленный лори может назвать это традицией.

Более того, некоторые животные не только могут метаболизировать этанол, но и предпочитают его большую дозу в пище. В исследованиях медленных лори и мадагаскарской руконожки ай-ай (той самой, сидящей на отдельной филогенетической ветке на рис. 3) слепой рандомизированный эксперимент показал, что, выбирая среди жидкостей, имитирующих нектар, с содержанием этанола от 0 до 5% животные с большей частотой выбирали крепкие напитки (рис. 7) [9]

Рисунок 7. Гистограмма, показывающая, что мадагаскарские руконожки ай-ай и медленные лори предпочитают более высокие концентрации этанола в жидкостях, имитирующих нектар

Но какую же пользу можно извлечь из изучения всех этих ферментов и кодирующих их генов? Оказывается, внутри самой человеческой популяции не все так однозначно — у некоторых народов ферменты работают несколько иначе, что выливается в довольно занятные для исследования фенотипы.

Все люди разные

Как уже было сказано, для человека характерно пять классов АДГ, и они кодируются семью генами, находящимися на четвертой хромосоме (рис. 8) [10].

Рисунок 8. Относительный размер и расположение генов семи АДГ на длинном плече четвертой хромосомы. Показаны в той последовательности, в которой они транскрибируются (стрелки), но противоположно их ориентации на хромосоме. Расстояния между генами показаны в тысячах пар нуклеотидов (килобазах — kb).

Сравнение человеческих геномов показывает частую встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов в генах АДГ. Точечная мутация, значимо меняющая аминокислотную последовательность, — и ваш фермент имеет уже иные кинетические характеристики. Например, среди азиатов нередко встречается аллельная форма гена АДГ1В — АДГ1В*2, экспрессия которой формирует уже новую, бета2, субъединицу фермента с заменой на гистидин в 42 положении. А вот для населения Африки характерен аллель АДГ1В*3, кодирующий субъединицу бета3 с заменой на цистеин в положении 370. В обоих случаях это приводит к появлению фермента со значительно бóльшим числом оборотов — примерно в 70–80 раз. Также существуют три аллеля гена АДГ1С (табл. 2).

Таблица 2. Кинетические характеристики разных классов АДГ. Константа Михаэлиса показывает концентрацию этанола, при которой фермент работает на 50% своей «мощности». Число оборотов — количество молекул этанола, которое фермент может превратить в ацетальдегид за одну минуту (при достаточной концентрации этанола). Тре — аминокислота треонин; Арг — аргинин; Гис — гистидин; Цис — цистеин; Иле — изолейцин; Глн — глутамин; Вал — валин. Цифры после трехбуквенного обозначения аминокислоты значат место замены изначальной аминокислоты на неё. Источник: [10].

Название гена	Отличие в аминокислотах	Название протеина	Константа Михаэлиса (этанол), мМ	Число оборотов (мин –1 )
АДГ1А	альфа	4,0	30
АДГ1В*1	Арг48, Арг370	бета1	0,05	4
АДГ1В*2	Гис48, Арг370	бета2	0,9	350
АДГ1В*3	Арг48, Цис370	бета3	40	300
АДГ1С*1	Арг272, Иле350	гамма1	1,0	90
АДГ1С*2	Глн272, Вал350	гамма2	0,6	40
АДГ1С*352Тре	Тре352	—	—	—
АДГ4	пи	30	20
АДГ5	хи	>1000	100
АДГ6	АDH6	?	?
АДГ7	сигма	30	1800

Было установлено, что разные комбинации этих аллелей могут как увеличивать этанолокисляющую способность фермента АДГ1 в несколько раз, так и уменьшать ее на несколько десятков процентов (однако нужно дополнительно учитывать индивидуальные характеристики — уровень экспрессии генов, размер печени и т.д.).

Так, многим известно, что значительная часть восточных азиатов (китайцев, тайваньцев, японцев и корейцев) имеет «непереносимость алкоголя». Это состояние даже называют Asian Flush («азиатский румянец»). Считается, что аллель АДГ1B*2, имеющий высокую встречаемость среди восточных азиатов, препятствует развитию алкоголизма: фермент работает очень быстро, в организме накапливается много ацетальдегида, что приводит к неприятным последствиям, к которым мало кому хотелось бы вернуться. Интересно, что также среди восточных азиатов часто встречается вариант гена АЛДГ2 (кодирует митохондриальную АЛДГ) — АЛДГ2*2, — экспрессия которого ведет к возникновению белка с заменой лизина на глутамин в 504 позиции, в результате чего фермент становится практически неактивным по отношению к ацетальдегиду. Более того, данный аллель является доминантным, следовательно, даже единственный его экземпляр обрекает человека на неприятное похмелье после употребления относительно небольших доз алкоголя (один дринк или меньше) (рис. 9) [11].

Рисунок 9. Непереносимость алкоголя у молодого азиата (гетерозигота). Слева — до употребления алкоголя; справа — после. Другие симптомы включают в себя головокружение, учащенное сердцебиение, головную боль, ухудшение зрения, спутанность сознания.

Кстати, аналогичная реакция возникает при терапии дисульфирамом, лекарственным препаратом, применяемым при лечении алкоголизма. Выступая в качестве ингибитора АЛДГ, он в комбинации с этанолом вызывает острую интоксикацию организма и, соответственно, имеет множество побочных действий вплоть до комы [12]. Конечно, такой серьезный побочный эффект, как кома, может возникнуть только у самых «целеустремленных» пациентов — которые не собираются отказываться от употребления алкоголя, несмотря на лечение. Обычно же отравление дает о себе знать достаточно быстро, что отбивает желание продолжать «торжество». Более того, пациент должен быть проинформирован обо всех рисках, связанных с терапией дисульфирамом, что может полностью отбить желание употреблять алкоголь.

Что делать?

А как же тогда лечить алкоголизм? Ингибирование ферментов приводит к неприятным последствиям, которые могут навредить и так слабому здоровью людей, злоупотребляющих алкоголем.

Можно подойти с другой стороны и посмотреть, что предположительно повышает склонность человека к такого рода зависимостям. Для этого ученые часто ищут варианты генов среди выборки людей с определенным фенотипом, то есть производят полногеномный поиск ассоциаций. Так, выяснили, что главным кандидатом, играющим важную роль в формировании алкогольной зависимости, является OPRM1 — ген мю-опиоидного рецептора (подробнее о том, где еще применяется полногеномный поиск ассоциаций, можно почитать в теме о GWAS на «Биомолекуле»). Однонуклеотидный полиморфизм и здесь сыграл свою роль — аффинность бета-эндорфина к этому рецептору возросла в три раза, а также увеличились субъективные эффекты, вызываемые алкоголем.

Таким образом, люди с данным полиморфизмом испытывают большее «удовольствие» от употребления алкоголя и, соответственно, имеют увеличенную вероятность развития алкоголизма. Для терапии в этом направлении в 2010 году на рынок вывели препарат налтрексон — неселективный антагонист опиоидных рецепторов (однако наибольшее сродство он имеет именно к мю-рецепторам). Предполагается, что механизм его действия заключается в подавлении подкрепляющих субъективных эффектов алкоголя. Однако, согласно свежему метаанализу, налтрексон имеет довольно скромный эффект в терапии алкогольной зависимости по сравнению с плацебо: относительный риск для пациентов вернуться к употреблению какой-либо дозы алкоголя составляет 0,96, в то время как риск возвращения пациента к употреблению больших доз — 0,83 [14]. Исследования показывают, что люди с олигонуклеотидным полиморфизмом в гене опиоидного рецептора несколько лучше поддаются лечению [15].

Относительный риск (relative risk) представляет собой частное от деления экспериментальной вероятности возникновения события (experimental event rate) на вероятность возникновения события в контрольной группе (control event rate). В данном случае мы находим отношение вероятностей возвращения пациента к употреблению алкоголя в экспериментальной группе (той, где производится терапия налтрексоном) и аналогичной вероятности в группе контрольной (там, где участникам дают плацебо).

Другие виды лекарств, связанные с терапией алкоголизма, смотрите в таблице 3:

Таблица 3. Лекарства, одобренные для комплексного лечения алкоголизма (то есть для лечения в сочетании с другими препаратами, включая другие лекарства из этой таблицы, и психотерапией).Источник: [16].

Лекарство	Механизм действия	Комментарии
Дисульфирам	Ингибитор АЛДГ	Обладает гепатотоксичностью, применение может иметь тяжелые последствия
Налтрексон	Антагонист опиоидных рецепторов	Может вызвать синдром отмены
Налмефен	Антагонист опиоидных рецепторов	Может вызывать синдром отмены
Акампросат	Модулятор NMDA- и ГАМКА-рецепторов	В терапии сопоставим с налтрексоном
Баклофен	Агонист ГАМКВ-рецепторов	Ведутся исследования по увеличению дозировки и изучению побочных эффектов
Топирамат	Антиконвульсант	Эмбриотоксичен

Таким образом, сегодня не существует лекарств, обладающих и достаточной эффективностью, и не такими серьезными побочными эффектами. Лечение алкоголизма по большей части заключается в работе над собой самого пациента и поддержке специалистов и окружающих, ведь статистически такой человек часто имеет дополнительные психологические проблемы, например, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) или большое депрессивное расстройство [17]. Исследования показывают, что психотерапевтические подходы (как медикаментозные, так и немедикаментозные, например, когнитивно-поведенческая психотерапия) показывают клинически значимые результаты в терапии алкогольной зависимости на фоне дополнительных психологических проблем [18].

Ну, и еще по одной!

Рисунок 10. Классическая J-образная кривая более низкой смертности умеренно пьющих людей. Считается, что исследования, где получались такие кривые, являются методологически неверными (подробнее в тексте).

Употребление этанола является очень древним и эволюционно обоснованным занятием, однако пить или не пить — вопрос сугубо личный. В принципе, каждый человек может заблаговременно генотипировать себя и решить, стоит ли ему придерживаться описанной многолетней «традиции». Более того, среди людей бытует мнение, что бокал красного вина в день — это чуть ли не обязательная привычка! Однако оно сформировалось на базе не очень чистых с точки зрения методологии исследований [19]. В них говорится о том, что «умеренно пьющие» люди имеют более низкую смертность в сравнении с трезвенниками и с теми, кто пьет алкоголь в больших количествах (рис. 10).

Однако часто оказывается, что так называемые трезвенники являются просто бывшими алкоголиками, а люди, злоупотребляющие алкоголем, поступают так в силу других серьезных заболеваний. Получается, что выборка в исследовании сформирована неверно, и опираться на эти результаты не стоит. При учете всех факторов, которые могут тем или иным образом повлиять на продолжительность жизни исследуемых, не удается воссоздать J-образную кривую — получается предсказуемый график, и умеренно пьющие люди не обладают пониженной смертностью. Так что, как говорится, думайте сами, решайте сами.

Источник