Для чего утрожестан при беременности во втором триместре
Для чего утрожестан при беременности во втором триместре
О.А. Пустотина
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Утрожестан – препарат натурального прогестерона в микронизированной форме для перорального и вагинального применения [6, 20]. Он обладает всеми свойствами природного прогестерона и не оказывает побочного действия на обменные процессы, артериальное давление и систему гемостаза, имеющегося в той или иной степени у синтетических аналогов. Утрожестан назначают с целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания, привычных выкидышах, программах экстракорпорального оплодотворения [4, 6, 8]. Данные литературы о применении утрожестана весьма разноречивы. Одни авторы считают целесообразным назначение его при угрозе прерывания только в I триместре беременности [12, 15], другие рекомендуют использовать его и в более поздние сроки 8. Отсутствие единого мнения в этом вопросе послужило основанием для проведения нашего исследования.
Известно, что прогестерон является основным гормоном беременности. Он необходим для трансформации эндометрия в децидуальную ткань и подготовки к имплантации эмбриона [2, 12, 21], способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает его тонус и возбудимость [6, 15, 16]. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор обеспечивает иммунологическую толерантность организма матери к развивающемуся эмбриону и локальный гемостаз в эндометрии [16, 21]. Кроме того, прогестерон проявляет высокую антиэстрогенную активность, умеренный антиандрогенный и достаточно выраженный антиминералокортикоидный эффект, а также улучшает мобильность сосудов.
До 12 недели беременности его синтез происходит в желтом теле яичников, позднее – в плаценте и прогрессивно увеличивается в динамике беременности [1, 11, 12]. Основная часть, 90 % гормона поступает в кровоток матери, остальные 10 % – в организм плода, где он является предшественником синтеза фетальных стероидов.
В регуляции биосинтеза прогестерона непосредственное участие принимают эстрогены [13]. Они также имеют ключевое значение в формировании и развитии беременности [11, 18]. Продукция эстрогенов у беременной женщины значительно выше, чем у небеременной, причем 80-90 % занимает фракция эстриола.
Синтез эстриола начинается в надпочечниках и печени плода, где из холестерина, поступающего с кровью матери, образуется прегненолон и далее – 16a-дегидроэпиандростерон-сульфат. Это соединение поставляется в плаценту, и в присутствии плацентарных ферментов из него образуется эстриол, который секретируется в материнский кровоток. Секреция эстриола постепенно возрастает в соответствии с увеличением срока беременности и ростом плода [1, 11, 17].
Наиболее часто уровень эстриола в материнской крови используется как маркер внутриутробного состояния плода и используется в программах массового скрининга беременных для исключения пороков развития и хромосомных аномалий [22]. Кроме того, нарушение синтеза эстриола происходит при задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода и плацентарной недостаточности (ПН) [9, 14, 17]. По данным Gerhard I. и соавт. [10], при значительном снижении уровня эстриола перед родами в два раза чаще, чем в общей популяции, рождаются дети с низкой оценкой по шкале Апгар и во столько же раз выше их заболеваемость в течение первого года жизни.
Эстрогены и прогестерон являются основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия во время менструального цикла и в периимплантационный период. Нарушение секреторной трансформации эндометрия приводит к неадекватному развитию плодного яйца и прерыванию беременности [2, 4, 13]. Наиболее часто к дисхронизации развития эндометрия и прерыванию беременности приводит недостаточная продукция прогестерона желтым телом яичников, которая имеет место при таких заболеваниях женщины, как гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипер- и гипотиреоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриоз и др. [4, 5].
В то же время механизм прерывания беременности на ранних сроках может быть обусловлен не только недостаточной продукцией прогестерона, но и снижением количества и нарушением синтеза рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии [2]. Недостаточность рецепторного аппарата возникает на фоне хронических воспалительных процессов, изменений в матке после внутриматочных манипуляций, тяжелых соматических заболеваний, анатомических изменений внутренних половых органов [3, 4, 5].
Развитие беременности у этих пациентов происходит изначально на неблагоприятном фоне и часто сопровождается нарушением формирования плаценты и развитием ПН. При отсутствии своевременного лечения прогрессирование ПН приводит к стойкому и в ряде случаев необратимому снижению концентрации прогестерона, что, по мнению ряда исследователей, является основной причиной прерывания беременности во второй половине [3, 7, 8].
Мы провели 248 исследований концентрации прогестерона и эстриола в сыворотке крови женщин с одноплодной беременностью и отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом с использованием иммуноферментного метода. Их них 190 исследований произведено в 38-40 недель и 58 – в 27-33 недель беременности. Все беременности закончились рождением живых доношенных детей. После родоразрешения проводилось морфологическое исследование последа.
Из обследованных женщин с доношенной беременностью 125 отмечали симптомы угрозы прерывания на различных сроках, у 138 при морфологическом исследовании последа выявлены гистологические признаки ПН, у 95 ПН сочеталась с угрозой прерывания, и у 32 эти осложнения отсутствовали (группа контроля, табл.1).
Данные литературы о концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови матери при доношенной беременности разнятся [1, 8]. В нашем исследовании концентрация прогестерона находилась в пределах 458-2232 нмоль/л, эстриола – 10-110 и более нмоль/л.
При неосложненном течении беременности (группа контроля) средний уровень прогестерона составил 1246 ± 467 нмоль/л, при этом 72 % значений было выше 1100 нмоль/л. Средняя концентрация эстриола составила 89 ± 35 нмоль/л с основным (78 %) количеством показателей выше 80 нмоль/л.
При наличии морфологических признаков ПН средний уровень прогестерона достоверно (р Длительно текущая ПН приводит к нарушению состояния и ЗВУР плода [3, 14]. Морфологическое исследование последов у 20 детей с ЗВУР выявило признаки суб- и декомпенсированной ПН. В этой группе мы отметили максимальное количество низких концентраций плацентарных стероидов: 90 % у прогестерона (р В группе женщин с угрозой прерывания на различных сроках беременности большинство значений концентрации исследуемых гормонов также было снижено (р Таким образом, несмотря на значительные колебания концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови матери при доношенной беременности, выявлено достоверное их снижение при ПН и угрозе прерывания беременности, наиболее выраженное при сочетании этих осложнений друг с другом и с ЗВУР плода.
Как известно, основы для дальнейшего течения беременности закладываются в I триместре. Нарушение развития и инвазии плодного яйца приводит к угрозе прерывания беременности, ПН, гестозу [3, 9, 24]. Из 190 женщин, которым гормональное исследование проводилось при доношенной беременности, 115 перенесли угрозу выкидыша в I триместре. У 62 % из них она сохранилась и во второй половине, у 78 % сформировалась ПН, у 45 % эти осложнения сочетались друг с другом, у 46 % развился гестоз различной степени тяжести.
Шестьдесят пять процентов женщин с угрозой прерывания в I триместре беременности имели эндокринные нарушения (гиперандрогению надпочечникового и/или яичникового генеза, гиперпролактинемию, заболевания щитовидной железы), сопровождающиеся недостаточным синтезом прогестерона в яичниках. Как известно, именно прогестероновая недостаточность является одной из основных причин невынашивания беременности и в ряде случаев – бесплодия [4, 5].
Привычное невынашивание, первичное или вторичное бесплодие имелись в анамнезе у 55 % женщин этой группы. Кроме того, 64 % беременных страдали хроническими воспалительными заболеваниями половых органов, 17 % имели пороки развития и 11 % множественную миому матки, 27 % – рубец на матке после кесарева сечения или консервативной миомэктомии. Более трети (37 %) беременностей наступило после стимуляции овуляции, или экстракорпорального оплодотворения и подсадки эмбриона, или после заместительной терапии гестагенами во вторую фазу цикла.
Признаки угрозы прерывания (тянущие боли в низу живота и в области поясницы, кровяные выделения из половых путей) были выявлены на 4-7 неделе беременности, из них у 53 % при ультразвуковом исследовании обнаружена частичная отслойка хориона.
Всем беременным проводилась комплексная терапия, включающая в себя спазмолитические (преимущественно но-шпа, магне В6, свечи с папаверином, баралгин), метаболические (актовегин, аскорбиновая, фолиевая кислота, кокарбоксилаза), кровоостанавливающие (дицинон, викасол) и другие средства. У 60 из них в комплекс лечения мы включили препарат натурального прогестерона – Утрожестан по 100-200 мг два-три раза в день перорально или вагинально.
Сорок пять женщин, вошедших в группу сравнения, прием Утрожестана прекратили в 12-16 недель беременности, на фоне постепенного в течение 7-10 дней снижения дозы препарата. В основной группе, состоящей из 15 женщин, Утрожестан назначался и после этого срока по 200-300 мг (по одной таблетке два-три раза) в день до 35-36 недели беременности (постепенно снижая дозировку в последнюю неделю).
Пятнадцати беременным контрольной группы проводилась комплексная сохраняющая терапия без препаратов прогестерона. Почти у всех (87 %) из них угроза прерывания сохранилась и на более поздних сроках (табл. 2). У 80 % пациенток проводилась инфузионная терапия b-миметиками с последующим длительным пероральным приемом их в таблетированной форме. Около половины (47 %) беременностей осложнились гестозом различной степени тяжести. Во всех последах при гистологическом исследовании были выявлены признаки ПН, в 27 % сочетающиеся с ЗВУР плода.
Включение препаратов прогестерона в состав комплексной терапии угрозы прерывания беременности привело к улучшению этих показателей: достоверно (р Общепризнано, что недостаточный синтез прогестерона яичниками является частой причиной угрозы прерывания беременности на сроке до 12 недели. [3, 15]. Но не все разделяют мнение о том, что угроза прерывания беременности в более поздние сроки может быть также обусловлена недостаточным синтезом прогестерона, но только в плаценте.
Мы провели сравнительный анализ концентрации прогестерона в сыворотке крови 40 пациенток, поступивших на стационарное лечение в связи с выраженной угрозой прерывания в 28-33 недели беременности, и 18 беременных в эти же сроки с неосложненным течением гестационного процесса (табл. 1). Концентрация прогестерона в обеих группах находилась в пределах 327-1209 нмоль/л. Средний уровень его на фоне угрозы прерывания беременности был достоверно (р Известно, что прогестерон обладает выраженным токолитическим действием, механизм которого связан с активацией b-адренергической реакции миометрия. Недостаточный синтез его в плаценте приводит к неполному блокированию a-адренорецепторов и окситоцинового эффекта простагландина F2a, в результате чего сократительная активность матки усиливается [6, 8, 19].
Двойной слепой плацебо-контролируемый эксперимент, проведенный R. Erny и соавт. [8], показал, что пероральный прием 400 мг Утрожестана во всех случаях угрозы прерывания беременности на 30-36 неделе инициировал увеличение через час на 50 % концентрации прогестерона в миометрии. Этот рост у 80 % беременных привел к уменьшению сокращений матки, хотя и не настолько сильному и быстрому, как при внутривенном введении b-миметиков. Noblot и соавт. [19] показали, что 100 %-ных результатов можно добиться совместным использованием утрожестана и b-миметиков, так как их действие дополняет друг друга. Эта комбинация позволяет снизить дозу и длительность введения b-миметиков, уменьшая опасность сердечно-сосудистых осложнений и сокращая срок госпитализации [7].
Мы провели сравнительную оценку эффективности лечения угрозы прерывания в 27-33 недели беременности внутривенными инфузиями b-миметиков и при сочетании с ними препаратов прогестерона.
В одной группе, состоящей из 25 беременных, для купирования маточных сокращений проводилось внутривенное капельное введение 5 мг гинипрала в 400 мл 6 % раствора хлорида натрия в течение 6-8 часов с последующим переходом на таблетированный прием препарата. Пяти (20 %) беременным потребовалась повторная инфузия раствора в последующие 1-2 суток в связи с неполной релаксацией матки. В дальнейшем прием гинипрала осуществлялся по одной таблетке (0,5 мг) шесть раз в день, с постепенным снижением дозы до 0,5-1 таблетки четыре раза в день. Препарат назначался длительно – до 36-37 недели беременности. У 12 % женщин через две-три недели после стационарного лечения угроза прерывания возобновилась. Им вновь была проведена инфузионная терапия b-миметиками с положительным эффектом.
Пятнадцати беременным второй группы одновременно с инфузией b-миметиков назначалось 400 мг Утрожестана перорально или вагинально однократно. Со следующего дня доза его снижалась до 300 мг (по одной таблетке три раза в день) и сочеталась со спазмолитическими средствами (но-шпой – перорально или внутримышечно, магне В6). Через 5-10 дней прием Утрожестана продолжался по 100 мг два раза в день до 35-36 недели беременности (с постепенным снижением в последнюю неделю), спазмолитические средства назначались по мере необходимости. Положительный эффект от проводимой терапии в первые сутки был достигнут в 93 % случаев, и только в одном потребовалась повторная инфузия b-миметиков. В дальнейшем признаков выраженной угрозы прерывания беременности не отмечалось. В обеих группах родились живые доношенные дети, при морфологическом исследовании последов выявлены признаки ПН.
Таким образом, полученные результаты показали, что применение Утрожестана было оправданно для лечения угрозы прерывания во второй половине беременности. Сочетание его с внутривенным введением b-миметиков привело к более быстрому достижению спазмолитического эффекта и в 5,7 раза снизило необходимость их повторных инфузий. Кроме того, назначение поддерживающей дозы Утрожестана в 200-300 мг/сут в сочетании со спазмолитическими средствами (но-шпой, магне В6) способствовало дальнейшему благоприятному течению беременности без терапии b-миметиками.
Утрожестан : инструкция по применению
Фармакотерапевтическая группа
Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестагены. Производные прегнена. Прогестерон.
Показания к применению
Пероральный путь введения
Нарушения, связанные с недостаточностью прогестерона:
— нарушение менструальных циклов с дизовуляцией или ановуляцией
— терапия менопаузы (в дополнение к эстрогенотерапии)
— бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности.
— Угроза выкидыша или предупреждение привычных выкидышей из-за установленной лютеиновой недостаточности
— Угроза преждевременных родов
Вагинальный путь введения
— гипофертильность, первичное или вторичное бесплодие, связанное с частичной или тотальной лютеиновой недостаточностью (дизовуляция, поддержка лютеиновой фазы в ходе оплодотворения in vitro, донорство ооцитов)
— угроза раннего выкидыша или предупреждение привычных абортов, связанных с лютеиновой недостаточностью
— профилактика преждевременных родов у женщин из группы риска с короткой шейкой матки ≤25 мм, измеренной между 16 и 24 неделями беременности (18 и 26 недели аменореи).
Противопоказания
— гиперчувствительность к активному или вспомогательным компонентам препарата
— склонность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний
— внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе
— кровотечения из половых путей неясного генеза
— установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов
— тяжелые нарушения функций печени
— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
Необходимые меры предосторожности при применении
С осторожностью применять при следующих состояниях:
— заболевания сердечно-сосудистой системы
— хроническая почечная недостаточность
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
При гормональной терапии менопаузы эстрогенами необходимо назначение прогестерона не меньше чем на 12 дней за цикл.
Совместно применение с другими препаратами может вызвать усиление метаболизма прогестерона и изменение действия препарата.
Так бывает в случаях с:
— индукторами печеночных ферментов, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон и гризеофульвин (эти препараты вызывают повышенный метаболизм на печеночном уровне)
— некоторые антибиотики (ампициллины, тетрациклины) вызывают изменения в кишечной микрофлоре, последствием которых является изменение энтерогепатического стероидного цикла.
Прогестагены могут вызвать снижение переносимости глюкозы, вследствие этого необходимо увеличить потребность в инсулине или других противодиабетических препаратах у больного диабетом.
Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.
Специальные предупреждения
Утрожестан не является противозачаточным средством.
Лечение необходимо проводить в соответствии с имеющимися рекомендациями.
Если курс лечения начинается слишком рано в начале месячного цикла, особенно до 15-го дня цикла, могут произойти укорачивание цикла или развиться кровотечения.
В случае маточных кровотечений нельзя назначать препарат до уточнения их причины (например, обследования полости матки).
Из-за тромбоэмболических и метаболических рисков, которые нельзя полностью исключить, следует прекратить прием в случае наступления:
— зрительных нарушений (таких как потеря зрения, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки)
— тромбоэмболических венозных или тромботических осложнений (независимо от их локализации)
— сильных головных болей.
При тромбофлебическом анамнезе пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.
В случае появления в процессе лечения аменореи необходимо убедиться в том, что речь не идет о беременности.
Более 50% ранних самопроизвольных абортов вызваны генетическими осложнениями. Назначение прогестерона по рекомендации врача показано в случае недостаточности секреции желтого тела.
Утрожестан содержит соевый лецитин и может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).
Применение в педиатрии
Препарат не применяется в детском возрасте до 18 лет.
Во время беременности или лактации
Применение Утрожестана не противопоказано во время беременности, в том числе в первые недели.
Поступление прогестерона в грудное молоко недостаточно изучено, в связи с чем следует избегать его назначения во время кормления грудью.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Следует обратить внимание водителей транспортных средств и лиц, работающих с механизмами, на риск развития сонливости и/или головокружения, связанных с применением этого препарата перорально. Прием капсул перед сном позволяет избежать данных последствий.
Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Рекомендации по применению
Пероральный путь введения
В среднем доза составляет 200-300 мг прогестерона в день, распределенных на 1 или 2 приема, т.е. 200 мг вечером перед сном и 100 мг утром, при необходимости.
Вагинальный путь введения
В среднем доза составляет 200 мг прогестерона в день (т.е. 1 капсула по 200 мг или две капсулы по 100 мг, распределенные на 2 приема. Доза может быть увеличена в зависимости от реакции пациентки.
Метод и путь введения
Перорально и вагинально
Частота применения с указанием времени приема
Применяется 2 раза в день, утром и вечером.
Длительность лечения и доза зависит от конкретного показания к применению.
Пероральный путь введения
При лютеиновой недостаточности (предменструальный синдром, нарушения менструального цикла, пременопауза, доброкачественные мастопатии): лечение следует проводить в течение 10 дней за цикл, обычно с 17-го по 26-й дни включительно.
При терапии менопаузы: поскольку отдельно эстрогенотерапия не рекомендована, прогестерон добавляется в последние две недели каждого терапевтического курса, за которыми следует прекращение любого замещающего лечения длительностью около одной недели, в ходе которого может наблюдаться кровотечение воздержания.
При угрозе преждевременных родов: 400 мг прогестерона каждые 6-8 часов в зависимости от клинических результатов, полученных в течение острой фазы, затем в поддерживающей дозировке (например, 3 раза по 200 мг в день) до 36-й недели беременности
Вагинальный путь введения
При частичной лютеиновой недостаточности (дизовуляция, нарушения менструального цикла): лечение следует проводить 10 дней за цикл, обычно с 17-го по 26‑й дни из расчета 200 мг прогестерона в день.
При бесплодии с полной недостаточностью лютеиновой фазы (донорство ооцитов): доза прогестерона составляет 100 мг прогестерона на 13-й и 14-й дни цикла переноса, затем 100 мг прогестерона утром и вечером с 15-го по 25-й дни цикла. В случае начальной стадии беременности, начиная с 26-го дня доза увеличивается со 100 мг прогестерона в день до максимума в 600 мг прогестерона в день, распределенных на три приема. Эту дозировку следует соблюдать до 60-го дня.
При поддержке лютеиновой фазы при оплодотворении in vitro лечение следует проводить, начиная с вечера дня переноса, из расчета 600 мг прогестерона в три приема – утром, днем и вечером.
При угрозе выкидыша или при предупреждении привычного выкидыша из-за лютеиновой недостаточности средней дозировкой является 200-400 мг прогестерона в день в два приема до 12-й недели беременности. Капсула должна быть введена глубоко во влагалище.
Для предотвращения преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки дозировка составляет 200 мг в день вечером перед сном в период с 20 по 34 недели беременности.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Симптомы: усиление побочных эффектов свидетельствует о передозировке.
Они спонтанно исчезают при уменьшении дозы препарата.
У некоторых пациенток, имеющих нестабильную эндогенную секрецию в анамнезе, обычная доза прогестерона может оказаться чрезмерной и проявиться в особой чувствительности к препарату или слишком низкой сопутствующей эстрадиолемии.
Лечение: уменьшение дозы или назначение прогестерона вечером перед сном в течение десяти дней. В случае сонливости или скоропроходящего ощущения головокружения необходимо перенести начало лечения на более поздний срок в цикле (например, 19-й день вместо 17-ого). В случае укорочения цикла или мажущих кровянистых выделений, необходимо проверить, что эстрадиолемия достаточна в пременопаузе и при замещающей гормональной терапии менопаузы.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Указание на наличие риска симптомов отмены
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
Если у вас возникли дополнительные вопросы, по способу применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.
Нежелательные реакции
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Перечисленные ниже нежелательные явления отмечались при пероральном способе применения:
Часто >1/100; 1/1000; 1/10000;
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество – прогестерон натуральный микронизированный 100 мг или 200 мг,
вспомогательные вещества: лецитин соевый, масло подсолнечное,
состав оболочки капсул: желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), вода очищенная.
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Круглые мягкие желатиновые капсулы желтоватого цвета, содержащие масляную беловатую гомогенную суспензию (для дозировки 100 мг).
Овальные мягкие желатиновые капсулы желтоватого цвета, содержащие масляную беловатую гомогенную суспензию (для дозировки 200 мг).
Форма выпуска и упаковка
По 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или пленки поливинилхлоридной/ поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона (для дозировки 100 мг).
По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или пленки поливинилхлоридной/ поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона (для дозировки 200 мг).