Доксорубицин или митомицин что лучше
Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования
ВВЕДЕНИЕ
По данным канцеррегистра Республики Беларусь [1] заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевого пузыря составила 8,2 на 100000 жителей в 1993 году и 10,5 в 2003 году. В структуре онкологической заболеваемости рак мочевого пузыря занимает около 3%. До 80% впервые выявляемых опухолей мочевого пузыря относятся к поверхностным, то есть в стадии Тa, Т1 и Тis. Несмотря на высокие показатели выживаемости после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря при таком распространении, до 80% поверхностных опухолей рецидивируют и от 2% до 50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль [2]. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим уменьшить число рецидивов и частоту прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря, является адъювантное внутрипузырное введение вакцины БЦЖ [3]. Однако применение БЦЖ может сопровождаться значительным количеством побочных эффектов, в том числе – потенциально смертельных осложнений, таких как БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы. Таких недостатков лишена внутрипузырная химиотерапия, однако эффективность ее недостаточна [4], поскольку уротелий представляет собой почти непроницаемый барьер для внутрипузырно введенных веществ [5, 6]. Увеличение транспорта лекарственного препарата в стенку мочевого пузыря теоретически может быть достигнуто при использовании электрофореза, что вероятно улучшит результаты внутрипузырной химиотерапии.
Целью данного исследования стала оценка эффективности и токсичности внутрипузырного электрофореза доксорубицина по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапией доксорубицином у больных поверхностным раком мочевого пузыря в рамках проспективного рандомизированного исследования.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
С января 2002 г. по ноябрь 2004 г. в исследование было включено 34 больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря Ta/Т1 G1-G2. Всего отобрано 28 мужчин и 6 женщин от 36 до 80 лет (средний возраст 64,1 года).
Критериями отбора больных в исследование служило наличие у них гистологически верифицированного первичного или рецидивного умеренно- либо высокодифференцированного (G1/G2) переходноклеточного рака мочевого пузыря, папиллярный характер опухоли, отсутствие уретерогидронефроза, поражения мочеточника или уретры, отдаленных либо регионарных метастазов, внутрипузырного применения доксорубицина в анамнезе, а также информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Перед включением в протокол пациенты проходили стандартное обследование, которое включало физикальное, лабораторные исследования, УЗИ почек и мочевого пузыря, экскреторную урографию, цистоскопию с биопсией.
Перед рандомизацией 18-ти больным была выполнена ТУР мочевого пузыря, в ходе которой удалялись все видимые опухоли, кроме маркерной (1-ая категория пациентов). Маркерной опухолью служила папиллярная опухоль на ножке без признаков инфильтративного роста до 1 см в наибольшем измерении, распложенная в удобном для наблюдения месте (задняя стенка мочевого пузыря, треугольник Льето). Вторую категорию пациентов составили 8 больных с рецидивными одиночными папиллярными опухолями мочевого пузыря до 2 см в наибольшем измерении, кроме того в исследование включено 8 больных с множественными (не более 5) поверхностными переходноклеточными опухолями мочевого пузыря с наибольшей опухолью менее 2 см (3-я категория). Этим больным перед рандомизацией выполнялась цистоскопия с биопсией. Расположение опухолей и их размеры фиксировались на схеме мочевого пузыря. Характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1 – Характеристика больных в зависимости от группы.
После получения гистологического ответа проводилась рандомизация. Для достижения равномерного распределения больных в каждой группе пациенты из 1, 2 и 3 категории рандомизировались раздельно, то есть осуществлялась стратификация этих больных в зависимости от категории. После рандомизации больные распределялись в две группы. В группе А (исследуемая) 17 больным проводился курс внутрипузырного электрофореза доксорубицина, который начинался через 7-14 дней после ТУР. В ходе процедуры в асептических условиях мочевой пузырь катетером освобождается от мочи и дважды промывается дистиллированной водой с целью максимального удаления электролитов мочи. На надлобковую область и область крестца крепились 2 плоских электрода (катоды) площадью 60 см2 каждый, что позволяло снизить плотность тока на коже. В мочевой пузырь по катетеру вводился раствор 50 мг доксорубицина в 150 мл дистиллированной воды. Затем в просвет катетера вводился внутрипузырный электрод (анод) таким образом, что его рабочая часть находилась напротив отверстия в катетере. Катоды и анод присоединялись к аппарату для электротерапии ДТГЭ-70-01. Включался электрический ток и его сила медленно (в течение 1 мин) увеличивалась от 5 до 15 мА. Процедура длилась 20 мин, после чего мочевой пузырь опорожнялся, и катетер извлекался. Курс лечения состоял из 6 процедур с интервалом 7 дней. У 17 больных (группа Б – контроль) через 7-14 дней после ТУР проводился курс внутрипузырной химиотерапии, состоящий из 6 еженедельных инстилляций 50 мг доксорубицина, растворенного в 50 мл физиологического раствора (1мг/мл) на 1 час.
Оценка результатов лечения производилась путем сравнения объективного эффекта лечения в исследуемых группах, а также вычисления показателей безрецидивной выживаемости больных.
Для оценки эффекта через 14-21 дней после завершения лечения выполнялась цистоскопия, резекция всех видимых остаточных опухолей. Объективный эффект классифицировался как (1) полная регрессия – исчезновение единичной опухоли либо исчезновение всех множественных опухолей, (2) частичная регрессия – большее или равное 50% уменьшение единичной опухоли, исчезновение половины и более множественных опухолей либо большее или равное 50% уменьшение всех множественных опухолей, (3) стабилизация – уменьшение опухолей менее чем 50% и (4) прогрессирование – выявление стадии более, чем Т1, появление новой опухоли. Сравнение количества полных и частичных регрессий в двух группах проводилось с помощью χ2 теста.
Для оценки токсичности лечения у всех больных после курса лечения фиксировались побочные эффекты. Достоверность различий в частоте осложнений вычислялась при помощи χ2 теста. У первых 12 больных (по 6 из каждой группы) перед каждой внутрипузырной инстилляцией или сеансом электрохимиотерапии выполнялся анализ периферической крови с подсчетом количества лейкоцитов и тромбоцитов.
После оценки эффекта и резекции остаточных опухолей за больным устанавливалось наблюдение, которое включало сбор жалоб, физикальное обследование и цистоскопию каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после лечения и далее 1 раз в 6 месяцев. При выявлении рецидива, лечение проводилось с учетом клинической ситуации. Безрецидивная выживаемость рассчитывалась по методу Каплана-Мейера, достоверность различий вычислялась при помощи log-rank теста.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего проведено 87 сеансов внутрипузырного электрофореза и 85 внутрипузырных инстилляции доксорубицина. Все шесть сеансов лечения удалось провести 10 больным из группы А и 9 из группы Б (таблица 2). У первых шести больных (по 3 из каждой группы) лечение ограничилось четырьмя процедурами согласно плану лечения. У первых шести больных (по 3 из каждой группы) было проведено по 4 процедуры, в дальнейшем с учетом того, что больные переносили лечение удовлетворительного, было решено увеличить число процедур до 6. У 4 больных из группы А и 5 из группы Б курс лечения был прерван из-за развившихся осложнений. Причиной отказа от продолжения лечения в 8 случаях был умеренный/выраженный химический цистит и в 1 – ожог дна мочевого пузыря из-за соприкосновения с уретральным катетером во время проведения внутрипузырного электрофореза. В последнем случае противовоспалительное лечение привело к купированию симптомов и нормализации цистоскопической картины в течение двух недель.
Таблица 2 – Количество проведенных сеансов лечения в зависимости от группы.
*У трех больных из каждой группы проведено 4 сеанса лечения по плану.
Непосредственный эффект лечения оценен у всех 34 больных. В группе Б наблюдалось 6 (35,3%) полных и 2 (11,8%) частичные регрессии опухолей, в 9 (52,9%) случаях эффекта не отмечено. В исследуемой группе полное исчезновение опухоли(ей) с отрицательными данными биопсии отмечено у 11 (64,7%) больных, у 3 больных (17,6%) наблюдались частичные регрессии опухолей и в 3 (17,6%) случаях – стабилизация (таблица 3). Случаев прогрессирования, определяемых как появление новой опухоли либо мышечной инвазии, не было. При сравнении частоты полных регрессий достоверных различий не выявлено (рχ2 = 0,086), если сравнивать частоту объективного эффекта (полные и частичные регрессии) в двух группах, выявлено достоверное преимущество исследуемой схемы лечения по сравнению с контролем (рχ2 = 0,031).
Таблица 3 – Объективный эффект лечения в зависимости от группы.
Примечание: N – количество больных; ПР – полная регрессия; ЧР – частичная регрессия; СТ – стабилизация.
После внутрипузырного электрофореза доксорубицина системных побочных эффектов, включая гематологические нарушения, не отмечалось. Достоверных различий в частоте местных побочных эффектов (поллакиурия, химический цистит) не выявлено, последние наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах больных (таблица 4). В 2 случаях развились выраженные химические циститы (1 – после электрофореза, 1 – в контрольной группе), потребовавшие противовоспалительного и симптоматического (холинолитики) лечения, что привело к нормализации мочеиспускания в течение 1 – 1,5 недели. Таким образом, местные побочные эффекты (в основном химический цистит) были умеренными и сопоставимы в обеих группах.
Более трех месяцев после лечения наблюдались 32 больных. За 16 больными из контрольной группы и 16 из исследуемой осуществлялось наблюдение на протяжении от 3 до 36 мес. (в среднем 14,8 мес.). В течение этого периода у 6 больных из контрольной группы выявлены рецидивы рака мочевого пузыря, в исследуемой группе рецидивы диагностированы только в 2 случаях. Безрецидивная выживаемость в двух группах (метод Каплана-Мейера) представлена на рис. 1. Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе А составила 75,0±15,0%, по сравнению с 51,9±15,4% в группе Б. Различия в безрецидивной выживаемости оказались достоверны (plog rank=0,049).
ОБСУЖДЕНИЕ
Использование электрофореза – электрокинетического перемещения заряженных (ионных) молекул в электрическом поле – для усиления транспорта лекарственных веществ в патологически измененные ткани имеет долгую историю в медицине. В отличие от пассивной диффузии лекарственного препарата, зависящей от градиента концентрации, электрофорез намного более эффективен и, прежде всего, зависит от силы тока и количества подведенного электричества. Положительные ионы лекарственного средства вводятся в ткань анодом (положительный электрод), отрицательные – катодом (отрицательный электрод) [7]. Транспорт незаряженных растворов усиливается двумя дополнительными электрокинетическими явлениями – электроосмосом – транспортом неионизированных молекул в качестве оболочек гидратации ионизированных частиц, и электропорацией – увеличенной проницаемости тканей под воздействием электрического поля. Чтобы объединить все эти биофизические явления был предложен термин «лекарственный электрофорез».
До недавнего времени, лекарственный электрофорез преимущественно использовался для увеличения пенетрации лекарственных средств через кожу. В последние годы появились сообщения о том, что внутриполостной электрофорез может расширить возможности лекарственного электрофореза. Поскольку пассивная диффузия внутрипузырно введенных веществ в стенку мочевого пузыря через уротелий незначительна [5, 6], усиление этого процесса может дать возможность улучшить результаты лекарственной терапии болезней мочевого пузыря.
В 1988 г. K. Thiel впервые сообщил о внутрипузырном электрофорезе положительно заряженного препарата профлавина – хромосомного токсина – для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря [8]. Этот автор описал специально разработанный внутрипузырный анод и циркулярный внешний катод. В исследовании K. Thiel из 15 пациентов в течение 1 года рецидива не наблюдалось у 40% больных. Местной или системной токсичности не выявлено.
Кроме того, несколько клинических исследований продемонстрировало, что внутрипузырный электрофорез местно-анестезирующих средств приводит к анестезии мочевого пузыря, достаточной для выполнения различных эндоскопических операций (трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря, инцизия шейки мочевого пузыря, гидродистензия мочевого пузыря) [9, 15-20]. Клинические и цистометрические результаты лекарственного электрофореза бетанехола (bethanechol) значительно превосходили таковые после инстилляции бетанехола без электрофореза [11]. Лекарственный электрофорез лидокаина значительно уменьшал боль, связанную с последующим внутрипузырным введением капсаицина для лечения интерстициального цистита, а также фактически устранял спастические сокращения мочевого пузыря по сравнению с пассивной диффузией лидокаина [15].
В нескольких исследованиях было показано, что лекарственный электрофорез митомицина С может увеличить эффективность этого цитотоксического препарата в лечении поверхностного рака мочевого пузыря (таблица 5). С. Riedl и соавт. [21] провели 91 процедуру 22 пациентам с существующими опухолями мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом и получили 56,6% полных регрессий. Лекарственный электрофорез митомицина C хорошо переносился пациентами, и частота побочных эффектов была довольно низкой (у 4,4% больных умеренная болевая реакция в течение лечения, у 14,3% симптомы нижних мочевых путей в течение менее 24 часов после электрофореза и у 2,2% пациентов в течение более 24 часов). Ни один из этих побочных эффектов не требовал прекращения лечения.
В исследовании M. Brausi и соавт. [22] на модели маркерных опухолей эффективность электрохимиотерапии митомицином (20 минут) была примерно равна эффективности внутрипузырных инстилляций митомицина (2 часа) (частота полных регрессий, полученная в обоих группах составила 40%). Частота рецидивов у ответивших на лечение пациентов была выше в группе инстилляций митомицина (60%) чем в группе электрохимиотерапии (33%). Время до появления рецидива было больше в группе электрохимиотерапии митомицином (в среднем 14,5 месяцев против 10 месяцев). Из-за малого числа пациентов определенные выводы сделать невозможно. Однако, снижение частоты рецидивов и более продолжительный безрецидивный интервал, наблюдаемый в группе пациентов, леченных с использованием электрохимиотерапии можно объяснять большим проникновением митомицина вглубь стенки мочевого пузыря под воздействием электрического тока. Поскольку электрофорез увеличивает транспорт митомицина в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией, становится возможным развитие системных побочных эффектов. Однако в этом исследовании не наблюдалось существенной системной токсичности или изменений в анализе крови в двух группах пациентов.
Таблица 5 – Ранние исследования внутрипузырной электрохимиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря.
Сокращения: ВПЭФ – внутрипузырный электрофорез; ПР – полная регрессия; А – адъювантная терапия после ТУР; М – маркерные опухоли.
R. Colombo с соавт. [23] в своем пилотном исследовании провели лекарственный электрофорез митомицина С 15 пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря. Схема лечения отличалась от исследования M. Brausi и соавт. тем, что проводилось 4 сеанса электрофореза вместо 8. В группе электрохимиотерапии получено 40% полных регрессий по сравнению с 27,8 % при лечении только митомицином. Существенной токсичности терапии не отмечено. Таким образом, эффективность электрофореза митомицина не снижалась при уменьшении числа процедур, в то время как эффект инстилляций митомицина снизился с 41,6% до 27,8% при проведении 4 инстилляций по сравнению с 8 в исследовании M. Brausi и соавт. [22]. Данное исследование также демонстрирует эффективность электрофореза химиопрепарата по сравнению с обычными инстилляциями. Малое число больных не позволило показать достоверность различий в эффекте указанных методов лечения.
В сентябре 2003 г были сообщены результаты исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности БЦЖ, электрофореза митомицина С и внутрипузырных инстилляций митомицина С при лечении поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [24]. В исследование было включено 108 больных, которые рандомизировались в три группы. В зависимости от группы проводился 6-недельный индукционный курс БЦЖ, электрофореза митомицина С или инстилляций митомицина С, при неэффективности первого курса, проводился повторный 6-недельный курс, в случае полного эффекта выполнялось 10 ежемесячных поддерживающих процедур. Эффективность электрофореза митомицина примерно в 2 раза превосходила таковую при пассивной диффузии химиопрепарата. Так, полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 53% и 58% для электрохимиотерапии и 28% и 31% для внутрипузырной химиотерапии митомицином. Напротив, результаты внутрипузырного электорофореза и иммунотерапии БЦЖ были сходны: полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 56% и 64% в группе БЦЖ. Таким образом, был сделан вывод, что при раке мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом электрохимиотерапия по эффективности значительно превосходит пассивную диффузию химиопрепарата и сравнима с иммунотерапией БЦЖ.
Несмотря на то, что большинство исследований посвящено использованию внутрипузырного электрофореза митомицина С при поверхностном раке мочевого пузыря, для изучения мы выбрали доксорубицин, поскольку этот препарат достаточно хорошо изучен, эффективен при поверхностном раке мочевого пузыря, обладает необходимым для движения в электрическом поле слабоположительным зарядом, а также стабилен в слабо-кислой среде, которая образуется возле анода [25]. Электрофорез с доксорубицином уже испытывался в ряде исследований по лечению злокачественных опухолей других локализаций. Так, M. Luxenberg и T. Guthrie применили электрофорез доксорубицина и цисплатина у 8 больных с периорбитальным раком кожи или базалиомой, отказавшихся от хирургического лечения, и наблюдали полный или частичный эффект у 8 из 9 опухолей [26]. Группа иследователей из клиники Karolinska в Стокгольме провела электрофорез адриамицина, введенного внутриопухолево или внутривенно, 14 пациентам с метастатическими опухолями легких либо раком легкого, не подлежащим специальному лечению, и получили положительный эффект у значительной части этих больных [27].
Наше исследование подтверждает эффективность внутрипузырной электрохимиотерапии, причем использование доксорубицина вместо митомицина C по всей видимости не снижает эффективности лечения. Так, при сравнении представленных результатов с данными M. Brausi с соавт. [22] и R. Colombo с соавт. [23] видно, что использование 4-8 сеансов внутрипузырного электрофореза митомицина С приводит к полной регрессии маркерной опухоли в 40,0% случаев по сравнению с 64,7% при применении доксорубицина. Необходимо отметить, что эффективность лечения в контрольной группе также была различной. В нашем исследовании она составила 35,3%, что оказалось несколько выше, чем при использовании 4 инстилляций митомицина С (27,8%), но ниже, чем при применении 8 инстилляций митомицина (41,6%).
Как и в предыдущих работах, отмечающих хорошую переносимость метода, в нашем исследовании токсичность внутрипузырной электрохимиотерапии была умененной и существенно не отличалась для двух групп. Системные побочные эффекты и гематологическая токсичность, связанные с возможной абсорбцией препарата в кровоток не отмечались, как и в аналогичных исследованиях с использованием митомицина С. Тем не менее, в двух исследованиях показано, что уровни лидокаина в крови после лекарственного электрофореза находились в пределах от неопределяемого до приблизительно одной трети от терапевтической концентрации [16, 17]. Кроме того, фармакокинетические исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии [24, 28] продемонстрировали увеличение концентрации митомицин С в крови в 5,5 раз и в уротелии в 3,7 раз под влиянием электрофореза. Это позволяет утверждать, что в ходе лекарственного электрофореза может происходить минимальное, но клинически незначительное системное введение лекарственного средства.
Наше исследование проведено на существующих поверхностных опухолях мочевого пузыря с промежуточным прогнозом, в том числе на маркерных опухолях. Необходимо отметить, что данный тип проведения исследования рекомендован Европейской Организацией по Исследованию и Лечению Рака (EORTC) как наиболее эффективный дизайн исследования II фазы при изучении внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря, требующий возможно минимального количества больных. Безопасность такого вида исследований подтверждена в мета-анализе EORTC [29].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты исследования показывают, что внутрипузырный электрофорез доксорубицина более эффективен по сравнению со стандартной внутрипузырной терапией, что выражается в большем количестве объективных ответов на лечение (82,4% против 47,1%) и увеличении двухлетней безрецидивной выживаемости после окончания терапии (75,0±15,0% против 51,9±15,4%). Внутрипузырный электрофорез доксорубицина удовлетворительно переносится больными, частота побочных эффектов существенно не отличалась в обеих группах. Эти предварительные результаты говорят о перспективности данного метода и диктут необходимость проведения дальнейших исследований.
Внутрипузырная химиотерапия мочевого пузыря
Внутрипузырная химиотерапия – методика лечения рака мочевого пузыря, предполагающая введение химиопрепарата непосредственно в полость мочевого пузыря, а не внутривенно, как при стандартной химиотерапии онкологических заболеваний.
Рак мочевого пузыря у мужчин занимает 5 место среди всех онкопатологий, у женщин – 11 место.
Ведущие клиники России организуют эффективное внутрипузырное химиотерапевтическое лечение, применяя современные медикаментозные препараты. Для эффективного лечения на высоком уровне в клиниках создаются комфортные условия, осуществляется индивидуальный подход, в том числе предусмотрена психологическая поддержка наших пациентов. Опытные специалисты активно внедряют в ежедневную практику самые современные и передовые методы лечения, ориентированные на замедление и лечение онкопатологии, а также снижение риска возникновения побочных эффектов.
При диагностированном образовании мочевого пузыря, первым этапом необходимо провести ТУР мочевого пузыря (трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря). Это делается для удаления основного опухолевого очага и отправки ткани на гистологическое исследования, с целью диагностики типа опухолевого роста и определения дальнейшей тактики лечения. Невзирая на совершенствование хирургических методик при лечении рака мочевого пузыря, в большинстве случаев избежать рецидива заболевания не удается. В частности, статистика демонстрирует что у 60-70% пациентов возникают рецидивы опухоли после первичного оперативного лечения.
Таким образом, проведение внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря повышает эффективность лечения и снижает риски рецидива опухоли.
Проведение внутрипузырной химиотерапии
Препараты вводятся непосредственно в полость мочевого пузыря, обеспечивая контакт со злокачественными клетками, вызывая их гибель.
Для обеспечения более высокой концентрации химиопрепарата в мочевом пузыре перед проведением внутрипузырной химиотерапии больным рекомендуют:
Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря отличается от внутривенной тем, что:
Внутривенная химиотерапия при раке мочевого пузыря
Даже после проведения радикального оперативного лечения в объеме цистэктомии (полного удаления мочевого пузыря) существует риск рецидива заболевания. В ряде случаев, с целью повышения эффективности оперативного лечения и снижения риска рецидива и прогрессии заболевания, в современной онкоурологии применяют внутривенную химиотерапию до и после оперативного лечения.
Преимущества химиотерапии при онкологии мочевого пузыря
Ведущие клиники России, партнеры компании “Русский Доктор”, осуществляют химиотерапию при раке мочевого пузыря и имеют ряд преимуществ:
Как правильно выбрать клинику?
Отзывы пациентов о химиотерапии, как способе лечения рака мочевого пузыря, демонстрируют успешность лечения при своевременном обращении за помощью к ведущим онкологам. Компания “Русский Доктор” помогает выбрать клинику, в которой применяют инновационные и самые современные методы лечения химиопрепаратами нового поколения.