Дулаглутид что это такое простыми словами
Дулаглутид
Фармакологическое действие
Дулаглутид — агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжёлой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90 % гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1,5–2 минуты. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T½ продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.
Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.
Фармакодинамика
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счёт устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приёма пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.
Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.
Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.
Клиническая эффективность и безопасность
Контроль гликемии
Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5 171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3 136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1 719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1 417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbA1c).
Монотерапия
Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1 500–2 000 мг/сут в отношении снижения HbA1c, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbA1c Категория действия на плод по FDA — N.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дулаглутида при беременности не проведено.
Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности
Применение дулаглутида а во время беременности противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения дулаглутида в период грудного вскармливания не проведено.
Данных об экскреции дулаглутида в человеческое молоко нет.
Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.
Способ применения и дозы
Вводить подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.
Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приёма пищи.
Монотерапия
Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.
Комбинированная терапия
Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю.
У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.
Побочные действия
Со стороны обмена веществ
Гипогликемия (при применении в сочетании с прандиальным инсулином, метформином или метформином и глимепиридом); гипогликемия (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином плюс пиоглитазон).
Со стороны пищеварительного тракта
Тошнота, диарея, рвота, боль в животе; снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка; острый панкреатит.
Со стороны органа зрения
Осложнения диабетической ретинопатии у пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе.
Лабораторные и инструментальные данные
Синусовая тахикардия, AV-блокада I степени.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Слабость, реакции в месте введения.
Передозировка
Симптомы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гипогликемия.
Лечение
В случае передозировки необходимо начать симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.
Взаимодействие
Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счёт увеличения времени высвобождения препарата.
Парацетамол
После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг Cmax парацетамола снижалась на 36 % и 50 % соответственно, а медиана tmax достигалась позднее (через 3 и 4 часа соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC(0–12) (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 12 часов), Cmax или tmax парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.
Аторвастатин
Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC(0-∞) аторвастатина и его основного метаболита o-гидроксиаторвастатина до 70 % и 21 % соответственно. Средний период полувыведения аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17 % и 41 % соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекции дозы аторвастатина не требуется.
Дигоксин
После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCτ) и tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась на 22 % максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекции дозы дигоксина не требуется.
Гипотензивные препараты
Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или Cmax лизиноприла. Статистически значимая задержка tmax лизиноприла приблизительно на 1 час наблюдалась в 3 и 24 дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19 % и 32 % соответственно. Несмотря на то, что tmax метопролола достигалось на 1 час позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.
Варфарин
После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись, а Cmax S-варфарина снижалась до 22 %. площадь под кривой «концентрация-время» для международного нормализованного отношения (AUCМНО) увеличивалась на 2 %, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияния на максимальное значение международного нормализованного отношения (МНОmax) не наблюдалось. Время ответа по международному нормализованному отношению (tMHOmax) удлинялось на 6 часов, что согласуется с задержкой tmax приблизительно на 4 и 6 часов для S- и R-варфарина соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26 % и 13 % и задержка tmax на 2 и 0,30 часа соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.
Метформин
После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCτ увеличивалась до 15 %, а Cmax снижалась до 12 %, tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.
Ситаглиптин
При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC(0-τ) и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4 % и 23,1 % соответственно. tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 часа после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.
Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80 % ДПП-4 в течение 24 часов. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmax дулаглутида увеличивались приблизительно на 38 % и 27 % соответственно, а медианное tmax увеличивалось примерно до 24 часа. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.
Меры предосторожности
Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен.
В исследовании сердечно-сосудистых исходов со средней медианой наблюдения 5,4 года с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска осложнения диабетической ретинопатии возникали у пациентов, получавших дулаглутид в дозе 1,5 мг (1,9 %) и плацебо (1,5 %). Эти события были перспективно установлены как вторичная составная конечная точка.
Доля пациентов с осложнениями диабетической ретинопатии была выше среди пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе (дулаглутид 8,5 %, плацебо 6,2 %), чем среди пациентов без таковой в анамнезе (дулаглутид 1 %, плацебо 1 %).
Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением течения диабетической ретинопатии.
У пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе следует осуществлять мониторинг на предмет прогрессирования заболевания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения дулаглутидом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Топ три продаваемых пептидов в 2020 году: дулаглутид, лираглутид, семаглутид
Клинические испытания аминокислотных комплексов
Твердофазный пептидный синтез – революция в синтезе полипептидов
Сахарный диабет 2 типа – метаболическое хроническое заболевание, которое встречается у 6,3% населения в мире и занимает до 90% всех случаев диабета. Рост заболеваемости наблюдается во всех возрастных группах, и глобальная распространенность прогнозируется на уровне 7079 больных на 100 тыс. населения к 2030 году. Это обуславливает повышенную потребность в противодиабетических препаратах. Рассмотрены три современных пептидных противодиабетических средства – семаглутид, дулаглутид, лираглутид, которые являются лидерами по продажам на рынке пептидов
Дулаглутид
Дулаглутид (Dulaglutide, LY2189265, Trulicity, Трулисити; CAS 923950-08-7) –гипогликемическое лекарственное средство, вводимое парентерально и относящееся к агонистам рецептора глюкагоноподобного полипептида 1 (GLP-1), миметик инкретина. Препарат является пептидом с аминокислотной последовательностью HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG, способным связываться с рецептором, замедлять транспорт пищи из желудка, а также повышать в поджелудочной железе выработку инсулина β-клетками. Параллельно, пептид, подавляя α-клетки, понижает концентрацию глюкагона, которая при диабете избыточна. GLP-1 вырабатывается клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как реакция на пищу и нормализует в крови содержание глюкозы [1].
Препарат обладает длительным агонистическим действием на рецептор GLP-1. Структура дулаглутида включает два идентичных соединенных с помощью дисульфидных связей фрагментов. Каждый из них представляет собой несколько измененную последовательность аналога GLP-1 человека, ковалентно присоединенную к модифицированному участку иммуноглобулина человека (IgG4) коротким пептидным линкером. Структура пептида, являющаяся аналогом GLP-1, гомологична на
Дулаглутид проявляет несколько типов антигипергликемического воздействия родоначального GLP-1. При увеличенном содержании глюкозы препарат повышает концентрацию внутриклеточного циклического АМФ в β-клетках в поджелудочной железе человека, приводя к высвобождению инсулина. Дулаглутид снижает выработку глюкагона, которая чрезмерно повышена у больных при диабете 2 типа. Более низкие концентрации глюкагона ведут к понижению выделения глюкозы печенью.
В 2010 году дулаглутид был разработан компанией Eli Lilly, пептид получил в 2014 году одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США) под торговым названием Trulicity [2]. Дулаглутид разрешен в Европейском Союзе с 2014 года [3]. В России дулаглутид продают под названием Трулисити (ЛП-003682) с 2016 года. Эффективность и безопасность дулаглутида подтвердились результатами шести клинических испытаниях, где участвовало свыше 4 тыс. больных диабетом 2 типа. В период терапии при помощи дулаглутида наблюдался улучшенный контроль концентрации глюкозы, выраженный в понижении HbA1c (маркер содержания сахара в крови). Прием дулаглутида связывают с возможными рисками панкреатита и медуллярной карциномы щитовидной железы [4]. По результатам регистрационных работ, возникновение острого панкреатита наблюдалось у 0,07% пациентов, применявших дулаглутид, против 0,14% в плацебо-группе; для препаратов сравнения и дополнительного фонового противодиабетического лечения или без такового – 0,19%. Получающие лечение должны знать про специфические симптомы, характерные для острого панкреатита. Возникновение подозрений по поводу панкреатита является причиной для остановки приема дулаглутида. Если панкреатит подтвержден, введение препарата возобновлять нельзя. Когда отсутствуют иные симптомы развития острого панкреатита, то рост концентрации поджелудочных ферментов, как таковое, не считается прогностическим.
Дулаглутид показан в случае плохо контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к физическим тренировкам и диетическим ограничениям; его назначают как препарат монотерапии, когда по причине противопоказаний и/или непереносимости метформин считается нецелесообразным [5, 6]. Пептид могут использовать сочетая с прочими лекарственными средствами. Дулаглутид в Соединенных Штатах применяют также с целью понижения вероятности возникновения опасных сердечно-сосудистых событий среди больных диабетом 2 типа. Использование дулаглутида не требует самостоятельного контролирования крови на содержание глюкозы – это необходимо при корректировке дозировок инсулина/сульфонилмочевины, в первую очередь – на первых этапах использования препарата. Для понижения дозировок инсулина рекомендуют плавную схему. К главным преимуществам дулаглутида стоит отнести возможность его введения всего лишь еженедельно. Лекарственное средство поставляется в форме шприц-ручки для проведения подкожных инъекций, в шприце находится 500 мкл раствора, содержащего 0,75–4,5 мг пептида [6]. Если лечащийся пропускает очередную инъекцию, а до очередного спланированного введения остаток времени свыше 72 часов, то ее рекомендуется незамедлительно ввести. Когда до плановой инъекции менее трех дней, то надо провести инъекцию в запланированный день.
Дулаглутид не предназначен для лечения сахарного диабета 1 типа, при диабетическом кетоацидозе; лекарство не может выступать заменителем для инсулина. Известно про возникновение диабетического кетоацидоза инсулинозависимых больных, вызванного резким прекращением приема инсулина или понижением дозировки. Сообщали про развитие обезвоживания лиц, применявших данный препарат, преимущественно на начальных этапах терапии; это вело к возникновению острой почечной недостаточности. Многие из зарегистрированных нежелательных почечных осложнений произошли у больных, демонстрировавших тошноту, диарею, обезвоживание, рвоту. Людям, принимающим дулаглутид, следует сообщить о потенциальной опасности обезвоживания, связанного с побочными эффектами на ЖКТ, необходимо принимать меры для предотвращения истощения запасов жидкости.
Лечение с помощью различных агонистов рецептора GLP-1 ассоциировано с некоторой вероятностью возникновения острого панкреатита. Судя по отчетам клинических исследований, присутствует связь дулаглутида и этого заболевания. Люди, использовавшие дулаглутид, сочетая его с инсулином/сульфонилмочевиной, имели возросший риск наступления гипогликемии, что возможно предотвратить путем понижения дозировок инсулина/сульфонилмочевины.
Для дулаглутида известна способность задерживать пищу в желудке и влиять на скорость абсорбции принимаемых одновременно с ним лекарственных средств перорально.
По результатам клинических испытаний, как наиболее частые отмечали такие побочные реакции, как расстройства ЖКТ. Зачастую, эти эффекты по тяжести характеризовались как легкие или же средние, нежелательные реакции являлись преходящими. Согласно данным, полученным путем долгосрочного изучения сердечно-сосудистых событий на выборке из 4949 человек, рандомизированных для лечения дулаглутидом и наблюдавшихся на протяжении
5,4 лет, они соответствовали низкому риску.
По состоянию на 2018 год, рецептов на дулаглутид было выписано в США более 4,2 млн., данный препарат входит в топ–200 самых распространенных рецептурных лекарств и находится на 149-ом месте [7]. Средняя разовая трата пациента на покупку препарата составляет 34,4 долларов США; в России упаковка из четырех ампул по 0,75 мг активного вещества стоит
Лираглутид
Лираглутид (Liraglutide Victoza, Saxenda, Саксенда, Виктоза; CAS 204656-20-2) –пептидный препарат для инъекционного введения, применяемый в терапии сахарного диабета 2 типа, а также ожирения. Лираглутид считается менее предпочтительным по отношению к метформину. Его долгосрочное воздействие на опасность развития болезней сердца, продолжительность жизни и здоровье в целом до сих пор полностью неясны [8, 9]. Лираглутид имеет линейную последовательность из 31 аминокислоты с ответвлением в боковую цепь в положении Lys27 с фрагментом пальмитоил-γ-Glu: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(γ-E-Palm)-EFIAWLVRGRG.
Лираглутид разработан компанией Novo Nordis (Дания) и получил одобрение для медицинского использования в странах ЕС в 2009 году, со стороны FDA – в 2010 году. [5]. В России препарат продается под названиями Виктоза (ЛСР-004405/10) и Саксенда (ЛП-003491) как раствор в шприц-ручке с 18 мг активного компонента, предназначенный для подкожных инъекций.
Лираглутид, как и дулаглутид, – это агонист GLP-1 химически являющийся ацилированным аналогом GLP-1 человека, получаемый биотехнологическим методом с применением рекомбинантной ДНК, продуцентом выступают пекарские дрожжи S. cerevisiae. Лираглутид на 97% гомологичен аминокислотной последовательности эндогенного GLP-1(7-37).
Препарат в течение суток от приема понижает гипергликемию, вызываемую приемом пищи, увеличивая секрецию инсулина за счет задержки прохождения пищи через желудок, повышения концентрации глюкозы и подавления выработки глюкагона [10].
При повышенном уровне глюкозы в крови, пептид ведет к усиленному высвобождению инсулина в поджелудочной железе β-клетками. По мере нормализации концентрации глюкозы и наступлению эугликемии секреция инсулина ослабевает. Понижение выработки глюкагона происходит глюкозозависимым образом и задерживает прохождение пищи через желудок. Лираглутид более стоек к метаболическому расщеплению нейтральными пептидазами (NEP) и дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), чем эндогенный GLP-1, – его период полувыведения из плазмы составляет 13 часов [11]. Период полураспада GLP-1 1,5–2 минуты в плазме крови, а после внутримышечного введения – около получаса, что значительно ограничивает его применение как лекарственного средства. Активными производными эндогенного GLP-1 являются продукты метаболизма: GLP-1(7-6)NH2 и GLP-1(7-37). Пролонгированная стабильность лираглутида обусловлена присоединением фрагмента жирной пальмитиновой кислоты, как отмечено выше. Такая модификация позволяет пептиду самоассоциироваться, а также связываться в кровотоке и подкожной клетчатке в комплекс с альбумином, из которого активный агент медленно и плавно высвобождается. Образование альбуминового комплекса ведет и к более медленной деградации и пониженному выведению почками в сравнении с GLP-1(7-37) [11].
При лечении диабета 2 типа, лираглутид оптимизирует контроль содержания глюкозы в крови [12]. Однако до сих пор неясно, как влияют миметики инкретина, включая лираглутид, на риски смерти [13]. Считается, что при диабете лираглутид менее предпочтителен, но он может использоваться у пациентов, которым лечение метформином и другими противодиабетическими препаратами, например, сульфонилмочевиной, помогает недостаточно [9]. Первоначально назначают дозировку 0,6 мг в день, которая не эффективна для контроля гликемии и предназначена только в качестве начальной дозы для уменьшения непереносимости. Через неделю дозу увеличивают до 1,2 мг в день. Если клинический ответ неадекватен, можно повысить до 1,8 мг в день после ≥1 недели лечения с суточной дозой 1,2 мг. Если с момента приема последней дозы прошло более дней, возобновляют введение опять с 0,6 мг, чтобы минимизировать побочные эффекты со стороны ЖКТ.
Рисунок 2 – Семаглутид
Во время взаимодействия пептида с рецептором-мишенью происходит усиление выработки инсулина, индуцированной глюкозой. Помимо этого, препарат стимулирует рост β-клеток, участвующих в биосинтезе инсулина. Также семаглутид снижает концентрацию глюкагона, повышающего содержание сахара в крови, приводя к подавлению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и замедляет ее транспорт желудком. Соответственно, пептид способствует похуданию и расходу жировых тканей.
Семаглутид характеризуется слабовыраженными побочными эффектами, которые присутствуют и у других агонистов рецептора GLP-1: рвота, тошнота – наиболее часто, диарея или запоры, боли в животе. При сердечно-сосудистых заболеваниях возможно развитие ретинопатии.
Семаглутид применяется путем подкожной инъекции однократно каждую неделю, его введение не зависит от приема пищи и времени дня. Препарат выпускают в удобном виде –шприц-ручка, разовая терапевтическая дозировка – 500 мкг или 1 мг. Сейчас пептид разрешен для применения как лекарственное средство в виде инъекционного или перорального препарата в странах ЕС, Канаде, США, России и Японии. Семаглутид в РФ продается с 2019 года под названием Оземпик (ЛП-005726).
В 2019 году FDA разрешило к продаже пероральную форму семаглутид – таблетки Rybelsus для лечения пациентов с диабетом 2 типа [21]. Rybelsus стал первым одобренным неинъекционным противодиабетическим препаратом в США. Очевидно, что пероральный прием существенно облегчает применение его пациентами и повышает качество жизни.
Эффективность и безопасность препарата подтвердилась в ряде клинических исследований, где Rybelsus оценили в монотерапии при диабете 2 типа, как и в комбинации с прочими лекарствами – метформином, сульфонилмочевинами, ингибиторами SGLT-2, тиазолидиндионы и инсулин. Rybelsus во время монотерапии значительно снижал уровень сахара в крови против плацебо. HbA1c у 69% пациентов через 26 недель при дозировке 7 мг раз в день, и у 77% – при 14 мг снижался ниже 7% [21].
Rybelsus не рекомендован пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2) в анамнезе. Остальные ограничения соответствуют таковым для семаглутида. Rybelsus принимают за полчаса до первого приема пищи. Препарат тормозит пищеварение.
Семаглутид – довольно новый препарат, и пока не входит в наиболее назначаемые лекарства. Однако эксперты полагают, что уже в 2024 году его пероральная форма, Rybelsus, станет приносить доход производителю не менее 2 млрд. долларов США ежегодно. В России одна ампула Оземпик с содержанием пептида 1,34 мг/мл в объеме 1,5 или 3 мл продается по цене более 8 тыс. рублей.
Заключение
Сахарный диабет 2 типа (СД-2, инсулиннезависимый диабет; Е11 по МКБ 10) – метаболическое хроническое заболевание, характеризующееся повышенным содержанием сахара в крови (гипергликемией), недостатком инсулина, резистентностью к нему из-за нарушения взаимодействия инсулина и клеток тканей.
Симптомы включают сухость во рту, повышенную жажду и полиурию, слабость, ожирение, зуд, медленное заживление ран. К долгосрочным осложнениям относят инсульты, болезни сердца, ретинопатию, почечную недостаточность, нарушение кровообращения в конечностях. Диагностируют СД-2 при помощи анализа уровня глюкозы (натощак) и гликированного гемоглобина в плазме, проводят тест на толерантность к глюкозе. Диабет 2 типа часто развивается как следствие ожирения и гиподинамии.
Диабет 2 типа встречается у 6,28% населения в мире и занимает 80–90% всех случаев диабета [22]. Это девятая из самых распространенных причин смерти. Рост заболеваемости наблюдается во всех возрастных группах. Статистическое прогнозирование с использованием модели, основанной на данных за 1990–2017 годы, показало, что глобальная распространенность диабета может вырасти до 7079 на 100 тыс. населения к 2030 году и до 7862 – к 2040 году.
С ростом заболеваемости диабетом и ожирением растет и потребность в противодиабетических препаратах, что видно по приведенным выше данным о частоте их назначения. Как видно из обзора, семаглутид имеет существенные преимущества по сравнению с другими противодиабетическими лекарствами: не требуется ежедневное введение инъекционной формы и доступен вариант препарата для перорального использования. Кроме того, эффективность семаглутида при еженедельном применении не уступает дулаглутиду ни по понижению HbA1c, ни по убыли массы тела при ожирении. Очевидно, что обе одобренные формы семаглутида демонстрируют отличные перспективы, а частота их назначения и рынок будут расти. В целом, наиболее продаваемыми пептидами являются именно препараты для лечения диабета 2 типа, что наглядно показано на графике (Рис. 1).
1. Nadkarni, P., Chepurny, O.G., Holz, G.G., Chapter Two – Regulation of Glucose Homeostasis by GLP-1, in Progress in Molecular Biology and Translational Science, Y.-X. Tao, Editor. 2014, Academic Press. p. 23-65.
4. BLA 125469 TRULICITY™ (Dulaglutide) Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonist 2014; Available from: https://www.fda.gov/media/89727/download.
5. Tibble, C.A., Cavaiola, T.S., Henry, R.R., Longer acting GLP-1 receptor agonists and the potential for improved cardiovascular outcomes: a review of current literature. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 2013. 8(3): p. 247-259. DOI: 10.1586/eem.13.20.
7. The Top 200 of 2021. Provided by the ClinCalc DrugStats Database. 2021; Available from: https://clincalc.com/DrugStats/Top200Drugs.aspx.
8. Shyangdan, D., Cummins, E., Royle, P., Waugh, N., Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes. Health Technol Assess, 2011. 15: p. Suppl 1. DOI: 10.3310/hta15suppl1/09.
11. Goldstein, B.J., Müller-Wieland, D., Type 2 diabetes: principles and practice. 2016: CRC Press.
13. Liu, J., Li, L., Deng, K., Xu, C., Busse, J.W., Vandvik, P.O., Li, S., Guyatt, G.H., Sun, X., Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2017. 357: p. j2499. DOI: 10.1136/bmj.j2499.
15. Parks, M., Rosebraugh, C., Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy. New England Journal of Medicine, 2010. 362(9): p. 774-777. DOI: 10.1056/NEJMp1001578.
16. Singh, S., Chang, H.-Y., Richards, T.M., Weiner, J.P., Clark, J.M., Segal, J.B., Glucagonlike Peptide 1–Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study. JAMA Internal Medicine, 2013. 173(7): p. 534-539. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.
17. Egan, A.G., Blind, E., Dunder, K., de Graeff, P.A., Hummer, B.T., Bourcier, T., Rosebraugh, C., Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment. New England Journal of Medicine, 2014. 370(9): p. 794-797. DOI: 10.1056/NEJMp1314078.
18. Kalra, S., Gupta, Y., Once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonists. J Pak Med Assoc, 2015. 65(7): p. 796-798.