Emvi в онкологии что это

Заочное венозное вторжение является потенциальным прогнозирующим биомаркером неоадъювантного лечения при раке прямой кишки

Затянувшаяся венозная инвазия (EMVI) является плохим прогностическим фактором рака прямой кишки и идентифицирована при магнитно-резонансной томографии (МРТ) (mrEMVI). Клиническая значимость улучшения в mrEMVI после неоадъювантной терапии неизвестна. Это исследование было нацелено на то, чтобы продемонстрировать, что регрессия mrEMVI после неоадъювантной химиолучевой терапии (CRT) приводит к улучшению результатов, и mrEMVI можно использовать в качестве биомаркера изображений

Ретроспективный анализ проспективно собранных данных был проведен с изучением МРТ стадии и после лечения пациентов, которые представили EMVI-положительный ректальный рак. Все пациенты подверглись неоадъювантной ЭЛТ и лечебной хирургии. Изменения в mrEMVI были оценены с использованием новой шкалы TRG-mr-vTRG на основе МРТ; и связанных с безрецидивной выживаемостью (DFS). Исследование выполнило рекомендации по отчетности для критериев прогностических исследований опухолевых маркеров для биомаркеров.

Шестьдесят два пациента были включены. Тридцать пять пациентов показали более 50% фиброза mrEMVI (mr-vTRG 1-3); 3-летняя DFS 87,8% и 9% рецидивов. Двадцать семь пациентов показали фиброз менее 50% (mr-vTRG 4-5); 3-летняя DFS 45,8% с повторением 44% — P 10 см). CRM считался угрожаемым на МРТ, если маржа опухоли распространилась до 1 мм — то же, что и критерии гистопатологии. Тридцать один пациент (50%) имел положительный mrCRM.

Характеристики промежуточной постановки на МРТ после лечения можно увидеть в таблице 3. Тридцать пять пациентов (56%) имели более 50% фиброза ЭМВИ после ЭЛТ («хорошие венозные репозиторы»). Это включало 12 пациентов, у которых был полный фиброз EMVI (mr-vTRG1), который считается изменением статуса EMVI с положительного на отрицательный. Двадцать семь пациентов (44%) продемонстрировали менее 50% фиброза EMVI («плохие венозные ответчики»).

У хорошего из венозного ответчика 20 из 35 пациентов показали свидетельство EMVI с крупными сосудами; У 2 пациентов была небольшая болезнь сосудов, а у 12 пациентов не было доказательств EMVI. У бедных венозных ответчиков у 26 из 27 пациентов был большой сосуд EMVI и только у 1 пациента с болезнью мелких сосудов.

После ЭЛТ 13 из 35 (37%) пациентов были теперь организованы как Т-бедные; 11 пациентов имели узловое заболевание (31%); и 5 пациентов (14%) показали, что CRM все еще находится под угрозой или участвует в хороших венозных ответчиках. Из 27 бедных венозных ответчиков 26 по-прежнему были T-бедными (96%), 18 (67%) имели узловое заболевание, а 17 (63%) имели вовлеченный CRM.

Характеристики промежуточной постановки на МРТ после лечения можно увидеть в таблице 4. Большинство хороших венозных репозиторов были поставлены как ypT3 (17/35). У одного пациента был патологический полный ответ без остаточной опухоли; двенадцать пациентов были поставлены как ypT2, а пять пациентов были ypT4. Для узловой постановки 11 пациентов были отрицательными на уровне узлов, а у 24 пациентов была болезнь N1 / N2. CRM был очищен от опухоли у всех пациентов.

В группе бедных венозных ответчиков у одного пациента был патологический полный ответ, и один пациент был поставлен как ypT2. Двадцать два пациента имели стадию ypT3, а три пациента имели ypT4. У четырнадцати пациентов была болезнь, отрицательная по носу, тогда как у 13 пациентов была болезнь N1 / N2. У двух пациентов был положительный CRM.

Только у трех пациентов (9%) развились рецидивы у доброкачественных венозных ответчиков — два печеночных и один локальный рецидив. Трехлетняя ДФС составила 87,8%. Для сравнения, у 12 пациентов (44%) развились рецидивы заболевания у бедных венозных ответчиков, причем большинство из них были метастазами в печени — 7 печеночных, 3 легочных и 2 локальных. Трехлетняя DFS составляла 45,8% (график 1). Тест на ранжирование по методу Мантеля-Кокса, сравнивающий выживаемость, показал статистически значимую разницу — P = 0,013.

Было показано, что при многофакторном анализе специфических характеристик пациентов и опухолей с использованием регрессии Кокса показана только регрессия EMVI более чем на 50% (mr-vTRG1-3) для улучшения DFS и повторения — P = 0,013. Коэффициент риска развития рецидива у пациента после ЭЛТ и операции при фиброзе менее 50% ЭМВИ составлял 5,748 (95% ДИ: 1,442-2,905).

Это исследование показало, что хорошая регрессия mrEMVI с фиброзом более 50% связана со значительным улучшением DFS, независимо от конечной патологической стадии (T-этап, статус узла и статус CRM). Это открытие было обнаружено у 56% пациентов, первоначально представлявших mrEMVI. Три года DFS составляла только 45,8%, когда фиброз составлял менее 50% (плохие венозные ответчики) по сравнению с 87,8% у хороших венозных ответчиков. Кроме того, частота рецидивов составила 9% для хорошего mrEMVI против 44% для бедных ответчиков mrEMVI. Это первое исследование, специально предназначенное для определения степени регрессии опухоли EMVI после неоадъювантной терапии с использованием критериев REMARK для исследования биомаркеров визуализации. Эти результаты предполагают, что mrEMVI можно использовать в качестве предсказательного биомаркера визуализации и что он стоит нацеливать пациентов с mrEMVI на дальнейшую онкологическую терапию, такую ​​как неоадъювантная химиотерапия, а не только на химио-сенсибилизацию, чтобы выявить дальнейшую остановку mrEMVI, поскольку те пациенты, которые показывают значительная степень фиброза mrEMVI улучшила результаты выживания.

Все чаще использование детальной МРТ-оценки позволяет более эффективный риск и, следовательно, терапевтическую стратификацию на ранней стадии лечения пациентов (Mercury Study Group, 2006; Shihab et al., 2011; Taylor et al, 2011a). Наиболее важными признанными факторами, влияющими на неоадъювантную терапию, являются глубина проникновения опухолей и, в частности, степень распространения в мезоректум и за его пределами (субстрат Т3 и Т4) и близость края опухоли к CRM (Shihab et al, 2011; Taylor et al, 2011c). Реакция на неоадъювантную терапию может быть измерена радиологически и гистопатологически с использованием оценок регрессии опухолей (Mandard et al, 1994; Suarez et al, 2008). Оценка степени регрессии позволяет оценить реакцию в терминах цитологических изменений и стромальных изменений, включая фиброз, которые, как показывают результаты, хорошо коррелируют с результатами (Rullier et al, 2001; Patel et al, 2011). Понимание реакции опухоли на лечение до операции с оценкой mrTRG имеет то преимущество, что хирургическое лечение является онкологически успешным и что дальнейшее интенсивное лечение может быть предложено тем пациентам, у которых не было адекватного ответа. Тем не менее, обе эти системы подсчета не учитывают специфику лечения на заочной венозной инвазии МРТ.

Последовательное изображение на МРТ более крупных вен, таких как верхние и нижние ректальные вены, помогает определить тип и размер принимаемого сосуда. Таким образом, магниторезонансная визуализация является более точной при идентификации EMVI с крупными сосудами, чем болезнь меньшего размера (Smith et al, 2008a). Мы наблюдали, что у большинства пациентов вначале было заболевание с большим сосудом и где преобладало менее 50% фиброза крупного сосудов EMVI. Это подтверждает важность, впервые продемонстрированную Талботом, болезни большого сосуда над более мелким сосудом (Talbot et al, 1981). Хотя малый сосуд EMVI может быть сложнее идентифицировать как радиологически, так и гистопатологически, он может фактически иметь мало клинических последствий.

После ЭЛТ у 38 пациентов было выявлено более 50% фиброза (оценка mr-vTRG 1-3). Интересно отметить, что из этих 38 пациентов 12 пациентов показали полную регрессию mrEMVI и сообщались как EMVI-отрицательный результат на МРТ — никаких свидетельств EMVI. Только один пациент, который стал mrEMVI-негативным, развил рецидив — метастазы в печени. Было также улучшение во всех других прогностических факторах, как можно было бы ожидать. Поскольку когорта исследования подвергалась ЭЛТ, это, по определению, группа пациентов с высоким риском. Это видно из базовых характеристик постановки, которые показывают, что почти все пациенты были поставлены как T-poor. В нашем учреждении не все пациенты T3 подвергаются всеобщему облучению, а только узловая болезнь не является показателем неоадъювантной терапии. В группе mr-vTRG 1-3 большинство пациентов было поставлено T3, но CRM был отрицательным у всех пациентов. Хотя было несколько пациентов, которые были радиологически поставлены, чтобы иметь участие в CRM после ЭЛТ на МРТ, эта информация была бы известна хирургу, позволяя им принимать соответствующие хирургические решения, чтобы обеспечить четкую маржу. У бедных венозных ответчиков преобладали опухоли Т3, и CRM участвовал у 3 пациентов из 28. Более половины пациентов по-прежнему имели узловое заболевание, хотя это не было статистически значимой разницей между группами. Кроме того, при многофакторном анализе узловая болезнь не была значимым фактором, и только показатель mr-vTRG был значительным.

Эти результаты свидетельствуют о том, что регрессия EMVI является прогностическим показателем рецидива заболевания в дополнение к тому, чтобы быть прогностическим. Пациенты, которые проявляют небольшой фиброз ЭМВИ после ЭЛТ, более склонны к развитию метастатического заболевания. Соотношение рисков 5,748 является значительным и предполагает, что если пациенты проявляют минимальную регрессию ЭМВИ после стандартного ЭЛТ, то более интенсивная дооперационная химиотерапия для дальнейшего лечения ЭМВИ может улучшить рецидив болезни. Эти пациенты подвержены риску развития метастазов и должны рассматриваться для агрессивной терапии до или после операции. Это также ставит вопрос о более частых последующих наблюдениях, поскольку в настоящее время нет универсального консенсуса в отношении наблюдения рака прямой кишки после хирургической операции. Хотя пациенты, участвующие в испытаниях, имеют определенную стратегию последующего наблюдения, время визуализации, СЕА и колоноскопия в сыворотке варьируется от центра к центру. Пациенты, которые идентифицированы как высокий риск развития метастатического заболевания, следует рассматривать для более частых наблюдений и, в частности, более частое изображение печени.

Одним из предполагаемых ограничений этого исследования является использование специалиста-радиолога-желудочно-кишечного тракта для проведения МРТ-сканирования. Не всегда возможно, чтобы данные об исследованиях пациентов были представлены специалистами-радиологами, а суб-специализация еще не была принята в Соединенном Королевстве. Однако ранее в исследовании Mercury было показано, что метод и оценка МРТ могут быть стандартизированы, особенно когда применяется конкретная система на основе проформы (Taylor et al, 2008, 2010). Кроме того, это ретроспективный анализ, однако собранные данные были сделаны из рутинных отчетов о проформе, которые определяют все данные оценки промежуточной оценки MRI, описанные в этом документе.

Известно, что неоадъювантная терапия улучшает результаты выживания и засушливую болезнь с точки зрения глубины распространения опухоли, регионального лимфатического узла и участия в CRM. Не было проведено исследований влияния ЭЛТ на ЭМВИ с точки зрения морфологических изменений или влияния на результаты выживания. Это первое исследование для количественной оценки радиологических изменений, которые происходят в EMVI после ЭЛТ и как они соотносятся с результатами выживания. Пациенты, у которых было более 50% фиброза и регрессия EMVI, показали значительное улучшение в DFS. У пациентов, у которых регрессия менее 50%, необходимо учитывать дополнительную неоадъювантную терапию. Регрессионные и фиброзные изменения в EMVI после ЭЛТ можно идентифицировать на МРТ и показывая, что ответ на лечение mrEMVI коррелирует с улучшением рецидива заболевания, мы предполагаем, что он играет роль в качестве прогнозирующего биомаркера.

Это исследование финансируется NIHR BRC Royal Marsden Hospital Sutton.

Эта работа публикуется по стандартной лицензии для публикации соглашения. Через 12 месяцев работа станет свободно доступной, и условия лицензии перейдут на лицензию Creative Commons Attribution-NonCommercial-Share Alike 3.0 Unported.

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Гистопатологическое обнаружение EMVI (пятно H и E).

МРТ, показывающая радиологические особенности ЭМВИ.

МРТ, показывающая ответ EMVI на химиолучевую терапию.

Кривые Каплана-Мейера для безрецидивной выживаемости для пациентов mr-vTRG 1-3 и mr-vTRG 4-5.

Сокращения: EMVI = запредельная венозная инвазия; МРТ — магнитно-резонансная томография; mrEMVI = определяемый MRI EMVI.

Аббревиатура: mrEMVI = магнитно-резонансная томографическая инвазивная инвазия.

Сокращения: CRM = краевая граница резекции; ЭЛТ = химиорадиотерапию; EMVI = запредельная венозная инвазия; МРТ = магнитно-резонансная томография.

Сокращения: CRM = краевая граница резекции; NA = неприменимо.

Сокращения: CI = доверительный интервал; CRM = краевая граница резекции; EMVI = запредельная венозная инвазия; TME = полное удаление мезоректальных клеток.

Источник

Определение стадии рака по системе TNM

3.75 (Проголосовало: 4)

Стадирование опухоли основано на трех критериях: глубина врастания опухоли в стенку кишки (Т), наличие распространения опухолевых клеток по лимфатическим узлам (N) и, наконец, наличие или отсутствие метастазов (M). Эти три составляющих образуют систему TNM для стадирования колоректального рака (см. таблицы ниже).

Стадия Т (tumor) – глубина врастания опухоли в стенку кишки. Чем меньше значение это стадии, тем менее инвазивный рост опухоли. Опухоль стадии Т0 можно еще считать достаточно доброкачественной, так как рост этой опухоли ограничен только слизистой оболочкой кишки. Опухоль стадии Т4 обозначает то, что опухоль проросла не только все слои кишечной стенки, но и соседние с ней органы.

Стадия N (lymphnodes) – обозначает количество лимфатических узлов, в которых были обнаружены раковые клетки. Стадия N0 обозначает, что при патологоанатомическом исследовании ни в одном из лимфатических узлов не были обнаружены клетки рака. Стадия Nx обозначает, что количество пораженных лимфатических узлов неизвестно. Это может быть на стадии обследования до операции, когда невозможно определить поражены лимфатические узлы или нет. Пока не проведено патологоанатомическое исследование, стадия считается как Nx.

Стадия М (metastases) – обозначает, имеются ли у опухоли отдаленные отсевы – метастазы.

Стадия опухоли по системе TNM

опухоль врастает, но не прорастает подслизистый слой кишки

поражение от 1 до 3 лимфатических узлов

наличие отдаленных метастазов опухоли

опухоль врастает, но не прорастает мышечный слой кишки

поражение больше, чем 3 лимфатических узлов

неизвестно, имеются ли метастазы

опухоль прорастает через мышечный слой в окружающие ткани

неизвестно, поражены ли лимфатические узлы

опухоль врастает в окружающие органы

Общая стадия опухоли

Чтобы понять, как устанавливается стадия, найдите в таблице заголовки T, Nи M. В каждом столбце имеются цифры или слово «любая». Вторая строка в таблице соответствует стадии I, в столбцах имеются следующие данные: стадия Т 1 или 2, стадии Nи M – 0. Это означает, что если опухоль врастает только в стенку кишки (стадия Т1 или Т2) и ни в одном лимфоузле нет раковых клеток (стадия N0), и нет отдаленных метастазов (стадия M0), то опухоль будет классифицироваться, как рак I стадии. Опухоль, которая прорастает через кишечную стенку (стадия Т3 или T4), но при этом нет пораженных лимфатических узлов и отдаленных метастазов, имеет стадию II, и так далее.

Стадирование играет очень важную роль для определения тактики лечения. Для лечения опухолей I стадии обычно достаточно только хирургической операции, а опухоли III стадии обычно лечат, применяя и операцию, и химиотерапию. Таким образом, стадирование опухоли – это очень важный этап предоперационной диагностики. Для того, чтобы определить стадию до операции, может потребоваться выполнение многих исследований. Компьютерная томография (КТ), рентген грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) являются очень информативными исследованиями, помогающими определить степень распространения опухоли. Тем не менее, самым точным методом определения стадии опухоли является исследование удаленной во время операции части кишки с помощью микроскопа.

Очень важно, чтобы пациенты понимали принципы определения стадии опухоли, и имели представление о том, как это делается, чтобы грамотно обсуждать варианты и прогноз лечения с врачом.

Источник

Пресс-центр

Роль магнитно-резонансной томографии в оценке местной распространенности рака прямой кишки

Балясникова С.С., Сураева Ю.Э., Долгушин Б.И., Барсуков Ю.А, Мамедли З.З., Полыновский А.В., Кузьмичев Д.В.

ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина», РАМН, г. Москва (директор – академик РАМН и РАН, профессор М.И. Давыдов

ВВЕДЕНИЕ

Совершенствование хирургической техники и современные данные о результатах лечения рака прямой кишки (MERCURY Study Group) диктуют необходимость персонализированного подхода в назначении неоадьювантной химиолучевой терапии с учетом критериев риска рецидивирования рака в зависимости от местного распространения опухоли. В связи с этим, роль специалистов лучевой диагностики в планировании предстоящего лечения и оценки его эффективности стала критически значимой. Информация, получаемая при интерпретации изображений (с высоким разрешением) органов малого таза, дает детализированное представление о местной распространенности опухолевого процесса, что позволяет более грамотно определять тактику лечения больных и улучшать, тем самым, отдаленные результаты.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) на сегодня является методом выбора для оценки местной распространённости рака прямой кишки 3. Обладая высоким мягкотканным контрастом, МРТ дает возможность визуализировать эндофитное и экстрамуральное распространение опухоли, в частности, определять нарушение зональной структуры кишечной стенки, распространение опухоли в мезоректальную клетчатку и вовлечение в опухолевой процесс мезоректальной фасции, а также органов малого таза, костных и мышечных структур; изменения в лимфатических узлах (ЛУ), расположенных как экстрафасциально так и в параректальной клетчатке.

Было доказано, что использование контрастных препаратов, как внутривенных, так и трансректальных, не улучшает диагностическую точность 10. Введение внутривенных МР-контрастных препаратов не дает клинически значимой дополнительной информации. Для опухолей прямой кишки характерно интенсивное накопление контрастного препарата (за исключением муцинозных опухолей – где кистозный компонент преобладает над солидным). Однако, столь же интенсивное накопление контрастного препарата может наблюдаться в отечной окружающей клетчатке при развитии десмопластической реакции (состояния, при котором отмечается разрастание соединительной ткани без элементов опухолевого роста) и неправильная интерпретация результатов в этом случае, будет приводит к завышению стадии экстрамуральной распространенности [4, 11-13]. По данным работ ряда авторов, динамическое МР-контрастирование может быть использовано в качестве метода, позволяющего оценить эффективность предстоящего неоадъювантного лечения. Получаемые в ходе этого вида исследования данные (такие показатели, как степень и интенсивность накопления контрастного препарата) отображают ангиогенез опухоли, ключевой фактор опухолевого роста и диссеминации, и дают возможность рассчитывать эффективность использования препаратов ингибиторов ангиогенеза в будущем [14].

В начале своей работы некоторым больным (у которых отсутствовали противопоказания) мы выполняли исследования с трансректальным введением ультразвукового геля. Следует отметить, что растяжение кишечной стенки при введении геля трансректально позволяло легко определять внутрипростветное распространение опухоли, но не увеличило точность оценки внутристеночной или трансмуральной глубины инвазии. Наоборот, перерастяжение кишечной стенки приводило к сокращению истинного пространства мезоректальной клетчатки и не позволяло определять фактическое расстояние от латерального края опухоли до мезоректальной фасции 14.

В исследовании MERCURY было доказано, что на Т2-изображениях можно визуализировать глубину инвазии мезоректальной клетчатки с точностью до 0,5 мм [15]. Но, несмотря на столь высокие показатели, стандартные режимы МРТ имеют свои диагностические ограничения в определении изменений лимфатических узлов, оценке эффективности проводимой терапии и диагностике локорегионарных рецидивов 15. В литературе существует ряд работ, оправдывающих использование диффузионно-взвешенного режима с целью улучшения диагностических возможностей МРТ в оценке местной распространенности рака прямой кишки и его рецидивов.

Давно известный в нейрорадиологии, но сравнительно недавно применяемый в онкодиагностике метод диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) позволяет быстро и более точно проводить первичное стадирование опухолей и оценивать эффективность предоперационного лечения [11, 15-17].

Методика ДВ-МРТ основана на оценке степени подвижности молекул воды в исследуемых тканях. Неопластический процесс приводит к увеличению количества клеток и соответствующему уменьшению межклеточных пространств, что отображается на ДВ-изображениях с высоким b-value, в виде зон гиперинтенсивного сигнала в участках самой опухоли и пораженных Л/У. С физической точки зрения в диффузионно-взвешенном режиме изображения получают, благодаря применению двух равных по силе и длительности диффузионных градиентов, используемых перед (дефазирующий градиент) и после (рефазирующий градиент) 180 ° радиочастотного импульса в последовательности spin-echo T2. Таким образом, если молекулы воды в той или иной мере статичны, то действие на них дефазирующего градиента будет минимизировано за счет применения рефазирующего градиента, и такие молекулы будут иметь яркий сигнал на изображениях. И наоборот, если молекулы воды подвижны, то на них не сможет подействовать рефазирующий градиент, направленный в ту же точку пространства, что и дефазирующий и, следовательно, такие молекулы не будут в фазе, и это приведет к снижению сигнала на Т2-изображениях.

В-фактор (b value) отображает силу, продолжительность и время между используемыми диффузионными градиентами. В большинстве онкологических протоколов используются 2 и более b-факторов, один низкий b-value, равный 0 с/мм2, один – средний, порядка 50/100 с/мм2, и один или несколько высоких b-value 500/800/1000 с/мм2, в зависимости от зоны исследования. В процессе постобработки “сырых” данных возможно получение карт истинного коэффициента диффузии (ИКД (ADC) карт), на которых могут быть посчитаны значения ADC (apparent diffusion coefficient).

С целью определения роли магнитно-резонансной томографии в оценке местной распространенности рака прямой кишки были изучены результаты МР исследований, проведенных 110 пациентам (60 мужчин, 50 женщин), получавшим лечение в хирургическом отделении колопроктологии ФГБУ РОНЦ им Н.Н. Блохина, с 2011 по 2014 гг. Восемнадцать больных (19,8%) не получали неоадъюватной терапии, а только хирургическое лечение, и поэтому МР исследование им было проведено один раз с целью__местного стадирования опухоли. Остальным 92 больным (80,2%) исследование проводилось дважды: с целью первичного стадирования опухоли и повторно, для оценки эффективности проводимого лечения.

Рисунок 1. T2 cor. Красными линиями обозначено поле исследования и угол наклона сагиттальных срезов

Источник

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ)

Иммуногистохимия является дополнительным методом исследования, применяемым в патологической анатомии при диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований, когда постановка диагноза по гистологическим препаратам не представляется возможной или требуется уточнение клинически важных молекулярных параметров опухоли.

Данная методика основана на выявлении в анализируемом образце ткани белков, специфичных для того или иного вида клеток, что позволяет отличать один вид опухоли от другого, а также выявлять маркеры, отвечающие за лекарственную чувствительность опухолевой ткани.

Зачем нужна иммуногистохимия, если уже сделано гистологическое исследование?

В ряде случаев проведения обычного гистологического исследования биопсии бывает недостаточно, что объясняется следующими причинами:

Например, диагноз практически всех лимфом и лейкозов (более 70 видов!) ставится после ИГХ исследования, а в части случаев дополнительно требуется молекулярно-генетическое исследование; в свою очередь, за гистологическим диагнозом «мелкокруглоклеточная опухоль» может скрываться до 13 различных злокачественных опухолей, каждая из которых имеет свой прогноз и требует индивидуального плана химиолучевого лечения – единственным методом, способным помочь врачу в дифференцировании этой группы опухолей, является ИГХ исследование.

Сроки выполнения ИГХ исследования

В соответствии с п.24 Приказа №179н от 24.03.2016 г. Минздрава России, срок выполнения ИГХ исследования:

Источник