Евнухоидные пропорции что это
Евнухоидизм
Евнухоидизм (греч. eunuchos — скопец, евнух + eidos — вид- это эндокринное заболевание, характеризующееся
Мужчина с евнухоидным синдромом
Мужчина с евнухоидным синдромом отличается
Эти больные часто жалуются на
Женщина с евнухоидным синдромом
Женщина с евнухоидным синдромом также отличается
Вторичный гипогонадизм реже, чем первичный, даёт классическую картину евнухоидизма, так как уменьшение выработки гипофизом гонадотропинов (стимуляторов функции половых желёз) часто сопровождается и снижением выработки соматотропина (стимулятора роста костей). Своевременная диагностика и гормональная терапия гипогонадизма сглаживают или даже устраняют многие клинические проявления евнухоидизма.
Этиология евнухоидизма
Евнухоидизм как синдром является проявлением ряда состояний, связанных с недостаточностью половых желёз: врождённой или приобретённой в допубертатный период
Патогенез евнухоидизма
Евнухоидизм определяется дефицитом в организме половых гормонов, регулирующих развитие половых органов и обеспечивающих формирование вторичных половых признаков и нормальное функционирование многих органов и систем.
Ослабление синтеза и секреции гормонов может быть вызвано как первичной патологией гормонопродуцирующих элементов яичка или яичника, так и нарушением гонадотропной функции гипоталамогипофизарной системы. Недостаточность половых желёз в допубертатном периоде ведёт к
Патологическая анатомия евнухоидизма
Патологоанатомические изменения при Евнухоидизм касаются прежде всего половых желёз. Яички часто локализуются в брюшной полости или паховом канале ( крипторхизм ).
В семенных канальцах находят
Придатки яичек обычно не изменены.
Процесс созревания фолликулов нарушен. Матка и влагалище недоразвиты. Обнаруживается гиперплазия зобной железы, надпочечников, щитовидной железы, иногда небольшое расширение турецкого седла. Лимф, узлы также гиперплазированы. Эпифизарные зоны окостенения не закрыты. У мужчин таз имеет форму женского.
Клиническая картина евнухоидизма
Евнухоидизм в значительной мере зависит от того, в каком возрасте началось заболевание.
Отложение жира довольно типично: на груди в области молочных желёз, в нижней части живота, в области таза, на лобке.
Евнухоидные пропорции что это
Внешний вид характеризуется высоким ростом, непропорционально длинными по сравнению с коротким туловищем нижними и верхними конечностями. Грудная клетка длинная и узкая, лопатки гипоплазированы и отстают от грудной клетки. Трубчатые кости длинные и тонкие.
Таз широкий, плоский, с развернутыми кнаружи крыльями подвздошных костей. Верхние конечности длинные, с длинными тонкими пальцами (арахнодактилия). Череп высокий; либо «башенный» (акроцефалия), либо по типу «сахарной головы» (оксицефалия) угловой профиль, выпуклые глаза, оттопыренные уши. Лицо узкое, верхняя челюсть с острой аркой.
Регионарные морфологические дисплазии имеют характерный для астенического полюса конституционального континуума гипопластический тип. Выражено накопление аномалий развития в краниовертебральном «фокусе», в отличие от более диффузного (в краниокаудальном направлении) распределения РМД у низкорослых атлетиков-диспластиков. Наиболее ярко маркируют регионарный акцент в распределении РМД такие признаки, как гипоплазия нижней челюсти и оттопыренные уши с гипоплазией мочек.
Фенотипическое оформление происходит в постпубертатный период и обеспечивается недостаточностью андрогенных влияний, которые в норме блокируют воздействие соматотропного гормона, регулирующего рост костей в длину. Таким образом, несмотря на то что как инфантильно-грацильные микросоматики, так и астеникиевнухоиды находятся в астеническом «канале», конституциональные свойства в онтогенезе стабилизируются в разные периоды. Пангипопитуитаризм инфантильно-грацильных микросоматиков закрепляет конституциональные свойства в препубертатныи, а гипогонадизм астеников-евнухоидов в постпубертатный период.
Начало шизофренического процесса у больных астеников-евнухоидов тесно связано с пубертатом, быстро наступающее слабоумие характеризуется апатоабулическим типом дефекта, а все течение соответствует либо простой форме, либо люцидной кататонии с преобладанием субступора.
Индивидуальное расстояние варьирует от 1 до 3 м. Моторика в отделении отгороженная, вторгается на территорию осторожно, иногда отказывается, не осматривается. Контакт безразличный, отмечаются моторные стереотипии. Склонность к группированию отсутствует. Темп походки замедленный. Походка расхлябанная, осанка сутулая, вялая. Моторика рук с фиксацией на голове, на теле. Отмечается высокая подвижность в суставах, вычурное закручивание кистей, сцепление пальцев.
В моторике ног скрещивание, «балетное» разведение стоп, разбрасывание стоп при ходьбе. Жестикуляция выразительная. Мимика при контакте отсутствует. В выражении лица удивление, «зачарованность», иногда скорбь. Взгляд фиксирован в одну точку пространства, в глаза собеседнику не смотрит.
Приведенные морфоэтологические характеристики показывают, что в рамках злокачественной шизофрении существуют биологически разнородные группы больных. Различия между ними по конституциональным и этологическим признакам отражают различия в морфоэтогенезе. Общие же черты позволяют объединить морфоэтологический континуум в единый клинический таксон — злокачественную шизофрению.
Евнухоидный синдром
Евнухоидным синдромом принято называть группу симптомов, характерную для ряда генетических заболеваний. К примеру, евнуходидный синдром проявляет себя, когда гипоэстрогения развилась к тому моменту, когда у человека начался период полового созревания.
Как же проявляется евнухоидный синдром? Проявляются задержки в формировании скелета, молочные железы у девушек недостаточно развиваются, равно как наружные и внутренние половые органы. Менструации во время полового созревания не наступают.
Также признаками евнухоидного синдрома считают непропорционально высокий рост. Причина этому — запаздывание процесса окостенения.По этой же причине конечности людей, подверженных евнухоидному синдрому, длиннее, чем у обычных людей, а плечевой пояс и грудная клетка недостаточно развиты. При осмотре у пациентов заметна слабо развитая скелетная мускулатура. Распределение подкожной жировой клетчатки происходит в соответствии с женским типом.
Очень часто евнухоидный мужской синдром сопровождается и развитием гинекомастии, при которой молочные железы увеличиваются в размерах.Когда евнухоидный мужской синдром явно выражен, вторичные половые признаки практически не развиваются. На лобке в этом случае волосы располагаются по типу, присущему женщинам, на лице волосы отсутствуют. Также у пациентов может быть заметно недоразвита гортань. Вот почему у людей, страдающих от евнухоидного синдрома, очень часто можно заметить высокий голос.
Не могут нормально развиться при евнухоидном синдроме и первичные половые признаки. Половой член значительно меньше нормального размера, мошонка, хоть и сформирована, но не имеет пигментации и складчатости. Яичек же либо нет вовсе, либо они маленького размера. Предстательная железа больного, как правило, развита недостаточно. У страдающего от евнухоидного синдрома человека утром не возникают спонтанные поллюции и эрекции.
Несмотря на то, что чаще при евнухоидном синдроме отличительной чертой становится высокий рост и длинные конечности, также встречается и такой тип, когда у пациента диспластическое телосложение, характерными чертами которого можно считать низкий рост и ряд мелких дисгенетических признаков.
Евнухоидный синдром имеет и другое название — первичный допубертатныйгипогонадизм. Данные отклонения в развитии стабильно возникают в том случае, если мужские половые железы, яички, были поражены тем или иным заболеванием до того, как наступило время полового созревания.
Евнухоидные пропорции что это
Индивидуумы, склонные к сильному отложению жира, составляют у шизофреников меньшинство. Как уже упоминалось, мы встречали среди них выраженных пикников только в спорадических случаях, что следует рассматривать, вероятно, как перекрещивания. Здесь о них не идет речь. Но в нашем материале остается около 7 случаев тяжелого шизофренического роста жира, которые носят характер более или менее атипического, грубо дисгландулярного.
В то время как пикнический рост жира лишь редко и временно достигает эксцессивных, уродливых степеней и затем связан с определенными локализациями, прежде всего на щеках, шее и торсе (у мужчин как компактный жирный живот), у шизофреников мы находим уклоняющиеся от этого типы расположения жира, которые лучше всего можно морфологически группировать вокруг евнухоидного роста жира; затем идут переходы к еще не вполне дифференцированным, весьма вероятно, полигландулярным формам роста жира.
Отложения жира евнухоидного типа иногда встречаются как рассеянные стигматы строения тела у шизофреников всех групп с соответствующими симптомами на скелете. Так, у молодого гебефреника при весьма нежном астеническом строении тела обнаруживается в остальном изолированное отложение жира на ягодицах, причем они сильно выступают и затушевывают нормальный мужской рисунок его костей и мышц. Это ясно выявляется в чрезмерном объеме бедер (объем груди — 79/84 см, объем живота — 69 см, объем в области бедер — 90 см (!)); данный мужчина имеет яичко величиной с орешек и гомосексуален. И у атлетиков можно иногда наблюдать такие изолированные отложения жира на ягодицах. У одного старого гебефреника со слабым половым чувством и нежным, тонким телосложением после 30 лет развился небольшой отвислый, жирный живот ниже пупка; мужчина этот почти без бороды, остальной терминальный волосяной покров у него отсутствует. На лице выступает типичная, тонко морщинистая geroderma (теперь ему 36 лет). И в связи с инфантильным карликовым ростом у шизофреников иногда встречаются небольшие скопления жира на нижней половине живота в форме полушария. Они не переходят, подобно пикническому жирному животу, как компактные массы в расширенную апертуру грудной клетки, но висят ниже пупка.
Другой пациент, шизоидный чудак, заболевший на 49-м году шизофреническим галлюцинозом с телепатическим бредом, обнаруживает описанные, типичные для евнухоидов, отложения жира с боковой стороны над подвздошными костями. Он — альбинос, страдает врожденным нистагмом. Строение тела и кожа нежны, как у женщины; ширина таза равна ширине плеч (35 см), объем бедер довольно большой (99 см). Все тело умеренно жирное, наряду с этим существуют отграниченные отложения жира над подвздошными костями, на икрах и бедрах, объем которых равен 39 см и которые своими затушеванными контурами производят впечатление женских. Этот мужчина имеет яичко величиной с орешек, очень мягкое, почти исчезающее в тесноватой соединительной ткани. У него от рождения слабый половой инстинкт, он холост и никогда, даже в молодости, не имел серьезной связи.
Два слабоумных шизофреника из нашего исследования имеют в своем общем строении тела много сходства с Карлом К., сфотографированным Тандлером и Гроссом в качестве примера евнухоидного роста жира (у Тандлера и Гросса рис. 10, у Бауара рис. 13): у них толстая круглая голова с неуклюжими, гипопластическими чертами лица, короткая шея, грубое, широкое тело, покрытое равномерно нивелирующим диффузным слоем жира. Конечности их не отличаются чрезмерной длиной; на голове у них густые, щетинистые разросшиеся волосы при жалком терминальном волосяном покрове (у одного лишь слабые следы растительности на бороде). У обоих отмечена умеренная генитальная гипоплазия. Третий случай сходен с ними по структуре тела и распределению жира, но имеет череп в форме башни; кроме взъерошенной бороды, терминальная волосистость почти отсутствует. Вообще распределение жира там, где оно у мужчин в зрелом возрасте сохраняет инфантильный тип, имеет близкое отношение к дисгенитальной группе. Мы видим здесь все тело в возрасте между 25—30 годами, туловище и члены покрыты небольшим слоем жира, мускулы и кости слабо вырисовываются на поверхности, мышцы мягки; все формы тела имеют нечто мягкое, закругленное. У шизофреников можно часто наблюдать этот тип в сочетании с евнухоидными стигматами или с инфантильным, карликовым ростом.
Сюда надо присоединить особенно тяжелый случай из женского материала, который носит характер грубо дисгландулярный, с сильным морфологическим приближением к евнухоиду, склонному к ожирению. 19-летняя работница Е. Г. (рис. 23 и 24) заболела в 17 лет хлорозом, сопровождавшимся быстрой утомляемостью и головными болями, временами она становилась апатичнее и безразличнее. У нее бывали периоды, когда она, сильно вспотев, лежала без движения, небольшая пена появлялась у рта (говорить здесь с уверенностью об эпилепсии нельзя). В 19 лет наступила типичная тяжелая кататония, которая привела к быстрому распаду (временами апатична, ступорозна, негативистична, склонна к мутизму, замкнута, иногда случались вспышки беспричинного гнева, смеха и плача). У нее было следующее строение тела: крайне гипопластическое лицо с рудиментарным, седловидным носом, приподнятая хоботообразная верхняя губа и большие плотные скуловые кости; все лицо жирное, широкое, пастозное, одутловатое, высота средней части лица равна только 6,5 см, длина носа всего 4 см; туловище неуклюжее, лишенное форм, без талии, без настоящей выпуклости бедер, с узкими плечами и впалой грудной клеткой. Обильный жир находился на торсе, диффузно на коже, особенно на покровах живота, но не концентрировался на предназначенных для этого местах (груди, бедра). Акромикрия выражена сильно (см. ниже). Тонкие конечности начиная с середины книзу заостряются, икры отсутствуют; нога конусом без закругления идет книзу и заканчивается pes excavatus (hohlfuss); кисти малы и инфантильны (17 см в объеме). Конечности чрезмерно длинны (рост — 162 см; длина ног — 90 см). Грудные железы рудиментарны, очень малы, нежны, инфантильны. Бедра не развиты. Наружные половые органы гипопластичны (внутреннее исследование невозможно). Пациентка в 19 лет еще не менструировала. Терминальная волосистость почти совершенно отсутствует. Mons veneris не покрыт волосами; только отдельные волосы под мышкой и на губах, остальная кожа на туловище и конечностях совершенно гладкая, без волос. Волосы на голове мягки и довольно густы, брови слабо развиты, тонки, как пушок. На щитовидной железе ничего особенного.
Следовательно, у этой кататонички мы сталкиваемся с синдромом, который слагается из весьма тяжелой дисгенитальной задержки развития, евнухоидной диспропорции скелета с гипоплазией лица, акромикрией и значительным ожирением, особенно на торсе. Данный случай ведет нас от более легких, морфологически близко стоящих к евнухоидному росту жира стигматов строения тела к тяжелым дисплазиям с ожирением, которые, по всей вероятности, должны быть включены в полигландулярные синдромы, хотя в настоящее время мы не имеем достаточных оснований для их биологической дифференцировки.
Рис. 21. Диспластический рост жира. (Слабоумие в период полового созревания, напоминающее шизофрению, 19 лет.) Гипопластическая низкая средняя часть лица при очень грубом развитии скуловых костей и подбородка и бесформенном ожирении.
Среди моих наблюдений есть один случай такого рода, который клинически принадлежит к шизофренической группе. Это дочь крестьянина С. М., 19 лет (рис. 21 и 22): тяжелый психоз с слабоумием в период созревания, вначале боязливость, неправильные поступки, бессвязный ход мышления; среди этого кататонические признаки, ритмические движения, кивание головой, сидение с растопыренными пальцами, колебание настроения, идеи преследования. Постепенно она становится безразлична к окружающему, ничем не интересуется (но послушна и без аутистических черт). Позже развивается фантастический бред величия, сопровождающийся быстрым распадом. Эта добродушно-веселая, общительная и способная девушка с детства была мала и толста, но физически и психически хорошо развита, в 12 лет стала менструировать.
Рис. 22. Диспластический рост жира. (Та же девушка, что и на рис. 21. Профиль.)
Приблизительно с 16 лет остановился рост тела с неоформленным ожирением, в 18 лет довольно остро начался психоз. У пациентки точно так же, как и в последнем случае, гипопластически-грубое, одутловатое лицо, маленькие руки и ноги, совершенно рудиментарная терминальная волосистость и тяжелая генитальная гипоплазия (влагалище отсутствует, uterus величиной с орех), яичники не прощупываются. Menses, которые в 17-летнем возрасте в течение нескольких месяцев отсутствовали, вновь появились. Накопление жира распространилось на все тело, не только на лицо, грудные железы, ягодицы, но также и на остальное туловище, на плечи и конечности. Вместе с толстой, плотной, микседематозной кожей подкожно-жировой слой затушевывает все контуры тела; лишь ноги и руки нежны и тонки. Щитовидную железу прощупать не удалось. В отличие от предыдущей пациентки, она — карликового роста с короткими, неуклюжими конечностями. Окостенение эпифизарных концов в рентгеновском снимке ненормально далеко ушло вперед. Вот важнейшие размеры тела: длина — 147 см, вес — 71 кг, объем груди — 92/95 см, объем живота — 88 см, объем бедер — 110 см (!), объем икр — 40 см, объем кисти — 17 см (!), длина ног — 74 см. Количество лейкоцитов в крови составляет 11 800.
Эта девушка дисгенитальна в тяжелой степени, но вряд ли можно отнести всю картину на счет половой железы, тем более что уже при простейших евнухоидных картинах надо иметь в виду участие других желез, так как половую железу нельзя представить себе как самостоятельно функционирующий орган — она постоянно находится в корреляции с остальным концерном желез.
Такие уродливые ожирения изредка приходится видеть у шизофреников и у шизоидных личностей с грубыми симптомами на скелете или без таковых.
Органические причины нарушения полового созревания у подростков
Обобщены современные представления о физиологии полового развития. Рассмотрены основные причины органических нарушений половой дифференцировки и полового созревания, методы диагностики, подходы к лечению.
Summarizes the current understanding of the physiology of sexual development. The main causes of organic disorders of sexual differentiation and puberty, diagnostic methods, treatment approaches.
Половое созревание это процесс, который начинается в эмбриональном периоде и продолжается в период пубертата, подготавливая организм к репродуктивной функции.
Наступление пубертата контролируется всеми эндокринными железами, но ведущую роль играет гипоталамо-гипофизарная система, которая активирует выработку овариальных и тестикулярных гормонов, оказывающих свое биологическое действие практически на все ткани.
Возраст начала пубертата у детей имеет достаточно широкий диапазон. Прежде всего, он зависит от этнической принадлежности, пола, состояния здоровья, генетической предрасположенности, некоторых факторов внешней среды. Так, холодный климат ассоциирован с более поздним началом полового созревания в популяции. Для детей европейской популяции в 95% случаев пубертат наступает в возрастном интервале от 8 до 13 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков. Половое созревание начинается с появления импульсной секреции лютеинизирующего гормона релизинг-гормона (ЛГ-РГ) в гипоталамусе, который стимулирует выработку в гипофизе фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Ранние стадии мужского и женского полового созревания очень похожи. Для становления пубертатной фазы характерно ночное пульсирующее увеличение выброса ЛГ-РГ. Ночной пик ЛГ у мальчиков вызывает более высокий подъем уровня тестостерона. У девочек увеличивающаяся амплитуда колебаний ЛГ стимулирует тека-клетки яичников, в которых вырабатывается тестостерон и в меньшей степени прогестерон. В зернистых клетках яичников под воздействием ФСГ, который вызывает усиление активности ароматазы, основная часть тестостерона конвертируется в эстрадиол. Максимальная концентрация эстрадиола наблюдается в дневное время, т. к. для его образования в яичниках нужен более длительный период времени.
Клинически уровень полового созревания оценивают соответственно критериям шкалы Таннера. Задержкой полового развития считается отсутствие или неполное развитие вторичных половых признаков у детей, достигших максимального возраста нормального пубертата. У мальчиков средний возраст проявления первых признаков полового созревания, а именно увеличение объема тестикул (более 4 мл), около 14 лет. В то время как у девочек развитие грудной железы, как признак начала пубертата, происходит в среднем на 1–2 года раньше [1].
Половое и подмышечное оволосение, которое обусловлено надпочениковыми андрогенами, не является признаком созревания и может встречаться у пациентов с выраженными симптомами гипогонадизма.
Задержка начала созревания может быть связана с нарушением в одном из звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепочки. В подавляющем числе позднее начало пубертата встречается у подростков с семейной предрасположенностью к замедлению роста. В ее основе лежит функциональная незрелость нервных механизмов, которые запускают импульсную секрецию ЛГ-РГ. В этом случае препубертатная скорость роста нормальная, но скелетное созревание и подростковый скачок роста происходят позже [2].
Однако у 0,1% детей позднее начало полового созревания связано с органической патологией. Врожденные или приобретенные аномалии центральной нервной системы (ЦНС) и гипоталамо-гипофизарных структур вызывают полное или частичное нарушение способности гипоталамуса секретировать ЛГ-РГ или гипофиза — вырабатывать ЛГ и ФСГ, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма (гипоГ). Дефект гонад, врожденного или приобретенного характера, которые неспособны к выработке достаточного количества половых гормонов, лежит в основе гипергонадотропного гипогонадизма (гиперГ). Соматические заболевания, приводящие к хронической гипоксии или нарушению белкового обмена, также имеют большое значение в развитии гипогонадизма: синдром нарушенного кишечного всасывания, не компенсированные врожденные пороки сердца, хронические заболевания печени и почек, сахарный диабет и др.
Выделяют три основные формы органического гипогонадизма: первичный, вторичный и гипогонадизм, вызванный нечувствительностью рецепторов к гормонам [3].
Первичный гипогонадизм
Первичный, или гипергонадотропный, гипогонадизм встречается при нарушениях синтеза стероидных гормонов половыми железами. По принципу обратной связи дефицит половых гормонов стимулирует выработку в гипофизе ФСГ и ЛГ. Органические формы гипергонадотропного гипогонадизма чаще связаны с врожденными хромосомными и генетическими аномалиями. Редко встречаются формы гиперГ с отсутствием гонад, но с нормальным хромосомным набором.
Процесс гонадной и генитальной дифференцировки происходит в период раннего эмбриогенеза. Развитие половых желез обусловлено набором половых хромосом (ХХ и ХУ), определяющих генетический пол. Они инициируют трансформацию первичной биопотенциальной гонады в тестикул или яичник, что в конечном счете формирует гонадный пол.
Для нормального формирования мужского фенотипа необходима интактная У-хромосома с локализацией на ней гена SRY (sex-determining on Y chromosome), а также нормальная функция Х-хромосомы с наличием на ней гена, ответственного за рецепторы к андрогенам.
Для последующей дифференциации органов по мужскому типу необходима достаточная секреция тестостерона клетками Лейдига и выработка антимюллерова гормона (АМГ) клетками Сертоли, а также наличие в клетках-мишенях фермента a-редуктазы.
Тестостерон требуется для развития вольфовых протоков, что приводит к образованию из них придатка яичка, семявыносящих протоков и семенных пузырьков. Активность АМГ вызывает регресс мюллеровых протоков. Под воздействием интратестикулярного тестостерона количество семенных канальцев увеличивается во внутриутробном периоде. Кроме того, тестостерон необходим для развития предстательной железы, полового члена и мошонки. В этих органах тестостерон превращается в более активный метаболит дигидротестостерон (ДГТ) под действием фермента 5-a-редуктазы. Интратестикулярный тестостерон необходим для поддержания сперматогенеза и препятствует апоптозу зародышевых клеток.
Дефект в любом звене этого механизма ведет к нарушению половой дифференцировки и развитию органов по женскому типу.
Формирование яичника из первичной гонады происходит позже, чем у плода мужского пола. Предшественники ооцитов окружаются веретенообразными клетками, которые в последующем превращаются в гранулезные клетки. Совокупность ооцита и гранулезных клеток образует примордиальный фолликул. В последующем наружный слой веретенообразных клеток видоизменяется в тека-клетки. Гранулезные и тека-клетки составляют основу стероидсекретирующих структур яичника. Гормональная активность ячников в фетальный период минимальна.
При отсутствии андрогенов в период раннего внутриутробного развития вольфовы протоки редуцируются. Из мюллерова канала формируются маточные трубы, матка и верхняя треть влагалища.
Характер и степень повреждения гонад и генитальной дифференцировки зависит от времени внутриутробного повреждения. На самом раннем этапе дифференциации пола (2–7 неделя) для эмбрионов любого пола мутация аутосомных генов приводит к дисгенезу гонад у плода.
На 7–10 неделе из первичной биопотенциональной гонады формируется тестикул или яичник, что определяется влиянием генов, находящихся на половых хромосомах. Отсутствие гена SRY у детей с нормальным мужским кариотипом приводит к дисгенезии тестикул. Наличие гена SRY у детей с нормальным женским кариотипом приводит к формированию первичной гонады в тестикул (ХХ-мужчины).
Дифференцировка внутренних и наружных гениталий (фенотипический пол) происходит на 9–14 неделе. У плода мужского пола это зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. В этот период формируются различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма. Дефект секреции АМГ у мальчиков приводит к образованию у них матки и фаллопиевых труб в сочетании с бесплодием. Дефект биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона — к феминному или бисексуальному строению наружных гениталий при нормально развитых тестикулах. У девочек экстрагонадная секреция тестостерона (ВДКН) вызывает андрогенизацию наружных гениталий при нормально сформированных яичниках. Повышенная экспрессия АМГ приводит к агенезии матки и влагалища (синдром Рокитанского).
Итак, мутация генов, контролирующих процессы половой дифференцировки, в сочетании с мутациями аутосомных генов способствует формированию различных клинических синдромов [4].
Врожденные формы
Синдром Кляйнфельтера
Это генетическое заболевание, характеризующееся дополнительной женской половой Х-хромосомой (47ХХY). Реже встречаются мозаичные формы (46ХY/47XXY). Частота данного синдрома колеблется в пределах 1 на 500–700 новорожденных мальчиков. Патология возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних этапах формирования яйцеклеток и сперматозоидов. Дополнительная Х-хромосома не влияет на формирование тестикул и наружных гениталий по мужскому типу, но сперматогенез нарушен [5].
Юноши с синдромом Кляйнфельтера, как правило, выше своих сверстников, так как линейный рост продолжается дольше. Формируются евнухоидные пропорции тела: длинные конечности, высокая талия, бедра относительно шире пояса верхних конечностей, избыточное отложение жира в области сосков, живота, у гребешков подвздошных костей; мышцы дряблые, слабые, голос высокий, детский. Характерна пубертатная смешанная гинекомастия. Тестикулы небольших размеров, плотные на ощупь.
Дефицит андрогенов приводит к замедленному или неполноценному половому созреванию, а в дальнешем к бесплодию. Степень вирилизации больных варьирует, но в большинстве случаев отмечается оволосение лобка по женскому типу, а также недостаточный рост волос на лице. Возможна патология урогенитального тракта: крипторхизм, гипоспадия и микропенис.
У части больных выявляются признаки костной дисплазии: «готическое» небо, искривление нижних конечностей, деформация грудины. Со стороны сердечно-сосудистой системы обнаруживают разнообразные врожденные пороки сердца.
По сравнению со здоровыми такие подростки в будущем имеют повышенный риск рака молочной железы, системных заболеваний (красная волчанка и др.). У этих больных могут быть проблемы с обучением, трудности контакта с людьми, но индивидуальные черты личности различаются.
Специфического лечения нет. Проводится пожизненная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами тестостерона, начиная с 13–14 лет.
Синдром Шерешевского–Тернера
Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) представляет собой хромосомную мутацию, которая влияет на рост и развитие девочек. Частота возникновения приблизительно 1 на 2500 новорожденных, но значительная часть приходится на неразвивающиеся беременности и мертворождение. Хромосомная аномалия определяется отсутствием одной Х-хромосомы (моносомия 45ХО) или ее дефектом (45ХО/46ХХ,45ХО/XY)
Наиболее общая черта СШТ — низкорослость, которая очевидна уже в 5-летнем возрасте. До этого возраста темпы роста относительно приемлемы. В патогенензе низкорослости имеют значение генетические нарушения, связанные с делецией гена SHOX. Низкий рост у таких пациенток сочетается с костными аномалиями: девиацией локтевых суставов, искривлением костей голеней, изменением костей позвоночника (короткая шея), укороченем IV и V пальцев рук, пятый палец нередко искривлен, недоразвитие лицевого скелета, «готическое» небо. Характерна остеопения в пубертатном возрасте.
Структурные аномалии Х-хромосомы приводят к двухсторонней дисгенезии гонад. При наличии только одной Х-хромосомы овоциты яичника подвергаются дегенерации еще до рождения. Половой инфантилизм встречается у 95–98% пациентов с СШТ. Ранняя потеря функции яичников при СШТ сопровождается высокой гипоталамо-гипофизарной реакцией. Первое время яичники развиваются нормально, но яйцеклетки (ооциты), как правило, преждевременно редуцируются и большая часть овариальной ткани дегенерирует еще до рождения. Строма яичников фиброзируется, и они превращаются в «strеak»-гонады [6]. В пубертатный период уровень ФСГ резко повышается. Однако у большинства девочек не начинается половое созревание без гормонального лечения, и они не могут забеременеть. Вторичное оволосение — лобковое и подмышечное — развивается спонтанно к 12 годам у всех девочек с СШТ под влиянием надпочечниковых андрогенов. Лишь небольшой процент девочек сохраняют нормальную функцию яичников в юношеском возрасте. Также высокий риск заболеваний щитовидной железы (хронический аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, гипертиреоз) и развития сахарного диабета 2-го типа.
Около 30% девочек с СШТ имеют дополнительную кожную складку на шее (крыловидная шея), низкий уровень роста волос на задней поверхности шеи, отечность рук и ног (лимфедема), пороки почек (подковообразная, гипоплазия, удвоение мочевыводящих путей). От трети до половины пациенток рождаются с пороком сердца (коарктация аорты, дефект аортального клапана, стеноз легочной артерии и др.). Осложнения, связанные с этими пороками, потенциально опасны для жизни. Высокое артериальное давление распространено у женщин с СШТ. Это может быть связано с коарктацией аорты или заболеванием почек, хотя часто причину найти не удается.
У девочек с СШТ часто развивается хронический средний отит, особенно в раннем возрасте, что в конечном итоге может привести к снижению слуха. Такие дети должны регулярно наблюдаться ЛОР-врачом.
Большинство девушек и женщин с СШТ имеют нормальный интеллект. Но возможны задержки моторного развития и поведенческие проблемы.
Лечение включает в себя несколько направлений. Инъекции гормона роста в раннем детстве позволяют увеличить конечный рост на несколько сантиметров. Терапию эстрогенами рекомендуется назначать в возрасте 15 лет, когда костный возраст достигает максимума. Эстроген-гестагенные препараты применяются в период, когда нужно поддержать фертильность.
Синдром Нунан
Встречается с частотой 1 на 10 000–25 000 всех новорожденных. Фенотипически дети схожи с синдромом Шерешевского–Тернера, но в отличие от последнего имеют нормальный набор хромосом (46XX или 46XY). Заболевание встречается у мальчиков и у девочек [6].
Дети с синдромом Нунан имеют выраженные симптомы дисэмбриогенеза: широко расставленные бледно-голубые или сине-зеленые глаза, низко посаженные уши, высокое арочное небо, небольшую нижнюю челюсть (микрогнатия). У многих детей короткая шея с избытком кожной ткани и низкая линия роста волос на задней части шеи. Около 50–70% низкорослые. При рождении они, как правило, имеют нормальную длину тела и вес, но со временем рост замедляется (низкий уровень соматотропного гормона (СТГ)). Специфическая деформация грудной клетки по типу «куриная грудь» (pectus carinatum) или «воронкообразная грудная клетка» (pectus excavatus) сочетается со сколиозом.
Большинство пациентов имеют порок сердца — наиболее часто стеноз легочной артерии, гипертрофическую кардиомиопатию. Нарушение в свертывающей системе крови проявляются чрезмерной кровоточивостью: длительными кровотечениями после травм или операций. У женщин отмечают меноррагии и родовые кровотечения.
У мальчиков часто встречается задержка полового развития. У большинства из них выявляется крипторхизм и гипоплазия тестикул, фертильность нарушена. Девочки с синдромом Нунан обычно не имеют отставаний в половом развитии и нарушений фертильности.
Большинство детей интеллектуально развиваются нормально, однако встречаются больные с выраженным снижением мнестико-интеллектуальных функций.
Синдром Свайера при 46ХY (чистая дисгенезия)
Для больных с этим синдромом характерен женский фенотип — наружные и внутренние половые органы (матка и фаллопиевые трубы). В пубертатном возрасте отмечается недостаточное развитие вторичных половых признаков, первичная аменорея, гипергонадотропный гипогонадизм. Вместо половых желез у них имеются скопления неразвитой ткани (стрековые гонады), неспособные секретировать тестостерон и АМГ. Кариотип определяется как 46ХY. Эти аномальные половые железы часто малигнизируются, поэтому должны быть хирургически удалены в раннем детстве. Синдром встречается с частотой 1 на 30 000 новорожденных. Гонадный дисгенез вызывается мутацией гена SRY [7].
Пациенты с синдромом Свайера обычно выглядят как женщины и идентифицируют себя соответственно. ЗГТ начинают в подростковом возрасте, чтобы вызвать менструацию и развитие женских вторичных половых признаков, таких как развитие груди и оволосение. ЗГТ также помогает предотвратить остеопороз. Женщины с этим синдромом не имеют собственных яйцеклеток, но могут выносить беременность с помощью донорского эмбриона. В связи с риском перерождения стрековых гонад в злокачественную опухоль рекомендуется их удалять.
Сертолиноклеточный синдром (Дель Кастильо)
Синдром изолированной аплазии сперматогенного эпителия сравнительно редкое заболевание, характеризуется азооспермией при нормальном уровне тестостерона и ЛГ, но повышенном уровне ФСГ. Больные в физическом и половом развитии мало отличаются. Ведущим симптомом заболевания является бесплодие, кариотип нормальный (46XY), в очень редких случаях может отмечаться легкая гипоплазия яичек. При биопсии обнаруживается умеренное уменьшение извитых канальцев, отсутствие предшественников сперматозоидов и зародышевых клеток. Семенные канальцы выстланы только клетками Сертоли. Гистологическая картина напоминает ткань допубертатного тестикула. Функция клеток Лейдига не нарушена. Уровень тестостерона нормальный.
Приобретенные формы
Гипергонадотропный гипогонадизм развивается у больных в результате хирургической операции (опухоль, острый некроз тестикул), воспаления (при вирусном, туберкулезном паротите), телегамма- и химиотерапии. Длительное наблюдение за детьми с различными эндокринопатиями позволило выявить гонадную недостаточность у 42% у них.
Вторичный (центральный, гипогонадотропный) гипогонадизм
ГипоГ формируется в случае нарушения способности секреции гипоталамусом ЛГ-РГ или аденогипофизом — ЛГ и ФСГ. Результатом дефицита гонадотропинов является резкое снижение биосинтеза половых стероидов в тестикулах или в яичниках. Причиной гипоГ может быть врожденная и приобретенная патология гипоталамуса и гипофиза. В подавляющем числе случаев эта форма гипогонадизма диагностируется у юношей. У девушек это проявляется, прежде всего, первичной аменореей, которая может иметь множество других причин, в том числе при anorexia nervosa, травмах и опухолях ЦНС.
В норме ЛГ-РГ секретируется нейронами гипоталамуса. Выделение нейронами этого гормона носит импульсный характер. Последнее является необходимым условием для нормального функционирования гонадотропных клеток гипофиза. ЛГ в мужском организме стимулирует синтез андрогенов (С-19-стероидов), а ФСГ регулирует сперматогенез в тестикулах. В женском организме ЛГ также поддерживает биосинтез андрогенов, ФСГ стимулирует ароматизацию (ферментативная реакция), превращая андрогены в эстрогены. Синтез гормонов осуществляется под контролем различных генов, мутация которых может сопровождаться гипогонадизмом [8].
Клинически гипоГ проявляется симптомами дефицита андрогенов и отсутствием или задержкой полового созревания.
Врожденные формы
Большое количество пациентов с данной патологией свидетельствует о еще не известных мутациях в генах. Исследования в этом направлении привели к открытию нескольких генов, которые необходимы для развития и правильного функционирования ГЛ-РГ-зависимых нейронов гипоталамуса, дисфункция которых может привести к гипоГ без выпадения обоняния и с выпадением, как при синдроме Кальмана.
У отдельных мутаций разная пенетрантность и экспрессивность. Есть два биологических пути, которые могут привести к гипоГ. Первый берет начало в эмбриологии. ЛГ-РГ-секретирующие нейроны мигрируют из обонятельной луковицы к гипоталамусу во время эмбриогенеза. Мутации, которые мешают этой миграции, приводят к гипогонадизму с выпадением обоняния, т. е. к синдрому Кальмана. Второй путь предполагает наличие мутаций, которые вызывают аномальную низкую активность ЛГ-РГ-секретирующих нейронов, прошедших нормальный путь миграции. Соответственно, развивается гипогонадизм без нарушений со стороны обоняния. Заболеваемость врожденным гипоГ встречается с частотой 1–10:100 000 живорожденных, две трети случаев приходится на синдром Кальмана, остальные это идиопатические формы.
Синдром Кальмана
Характеризуется задержкой или отсутствием полового созревания в сочетании с нарушением обоняния [8]. По разным оценкам встречается у 1 на 10 000–86 000 новорожденных, чаще у мальчиков. Исследователи выделяют четыре формы синдрома Кальмана (4-го типа), которые отличаются своей генетической природой. Наиболее распространенной формой является синдром Кальмана 1-го типа. Гипогонадизм при этом синдроме связан с дефицитом ЛГ-РГ. Дефект секреции гонадолиберина приводит к отсутствию или выраженному дефициту ЛГ.
У новорожденных часто выявляют микропенис и крипторхизм. В период полового созревания у юношей не развиваются вторичные половые признаки, такие как рост волос на лице и теле, изменение тембра голоса. Девушки не менструируют, молочные железы формируются плохо или не развиваются вовсе. Больные высокого роста с евнухоидными пропорциями тела.
При синдроме Кальмана обоняние либо уменьшается (гипосмия) или полностью отсутствует (аносмия). Этот специфический признак отличает синдром Кальмана от других форм гипоГ, которые не влияют на обоняние. Нужно учитывать, что часто люди не подозревают о дефекте обоняния, пока это не обнаружится специальными тестами. Обонятельные нейроны, так и нейроны, секретирующие ЛГ-РГ, в период эмбриогенеза совместно формируются, а затем мигрируют в разные отделы мозга. При этом синдроме формирование обоих нейронов происходит нормально, а миграция нарушена.
Клинические симптомы синдрома варьируются даже среди одной семьи: односторонняя почечная агенезия, «заячья губа» и «волчья пасть», «готическое» небо, хаотичные движения глазных яблок, потеря слуха и аномалии развития зубов. У некоторых пациентов диагностируют бимануальную синкенезию, при которой движения одной стороны зеркально повторяются другой. Бимануальная синкенезия сильно затрудняет выполнение задач. требующих действий только одной рукой (игра на музыкальном инструменте).
Лечение заключается в длительном введении гонадотропинов. При резкой гипоплазии яичек наряду с хориогонином применяют препараты тестостерона. В дальнейшем возможно лечение только ХГЧ.
Синдром Паскуалини (синдром плодовитых евнухов)
Редкое заболевание, связанное с врожденной изолированной недостаточностью ЛГ и тестостерона. Содержание ФСГ в пределах нормы, сперматогенез активный. Некоторые авторы выявили у этой группы больных частичный дефицит ЛГ-РГ. Этого количества гормона достаточно, чтобы местно стимулировать клетки Лейдига для выработки тестостерона, необходимого для сперматогенеза и увеличения тестикул.
В пубертатном возрасте такие больные высокорослы, имеют евнухоидные пропорции тела, скудное оволосение на лице, подмышечных впадинах, лобке. Тестикулы нормальных размеров. Сперматогенез не нарушен [9, 10].
Септооптическая дисплазия (мутация гена HESX1, синдром Morsier)
Мутация гена HESX1 ассоциирована с септооптической дисплазией, синдромом врожденного гипопитуитаризма, гипоплазией зрительного нерва и агенезом срединных структур головного мозга. Ген HESX1 кодирует белок, который играет важную роль в раннем развитии мозга [5, 11]. Описано четыре мутации этого гена. Заболевание встречается с частотой 1 на 10 000 новорожденных. Признаки и симптомы данного синдрома варьируют, но существуют три характерные черты: гипоплазия зрительного нерва, нарушение формирование структур вдоль средней линии мозга и гипоплазия гипофиза.
Гипоплазия зрительного нерва вызывает нарушение зрения в одном или обоих глазах. Клинические симптомы в виде косоглазия, нистагма, снижения остроты зрения, а при исследовании глазного дна — атрофии зрительного нерва выявляются уже на первом году жизни. Вследствие задержки визуального развития у младенцев, которые кажутся слепыми, зрение может улучшиться в течение первых нескольких месяцев жизни. У детей с односторонней или ассиметричной двусторонней гипоплазией зрительного нерва снижение зрения стойкое и необратимое.
Характерной чертой дисплазии является неправильное развитие срединных структур мозга (мозолистого тела), разделяющих правое и левое полушарие. Следствием аномалии развития мозга является снижение интеллекта.
Недоразвитие гипофиза приводит к дефициту тропных гормонов, необходимых для нормального роста, полового развития и других важных функций. С возрастом нарастает отставание в физическом развитии и низкорослость. В пубертатном периоде развивается гипоГ. В тяжелых случаях пангипопитуитаризма, когда гипофиз не производит никаких гормонов, в крови наблюдается постоянная гипогликемия.
Симптомы септико-оптической дисплазии могут существенно различаться. Некоторые исследователи предполагают, что они проявляются группой связанных синдромов, а не каким-то одним. Около трети людей с диагнозом дисплазии сочетают все три группы симптомов, у большинства две главные особенности. В редких случаях синдром Morsier ассоциирован с повторными эпилептическими припадками, задержкой развития и нарушением координации.
Дети с пангипопитуитаризмом должны получать соответствующую ЗГТ.
Генетические дефекты формирования аденогипофиза
Более десятка генных мутаций могут вызвать гипоплазию гипофиза, у большинства из них не наблюдается дисплазии зрительных нервов (KAL, GNRHR, PIT1, PROP1). Наиболее изученными являются гены PIT1 и PROP [12]. Мутации этих генов вызывает дефицит тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ), соматотропного гормона (СТГ), ЛГ и ФСГ, который может быть тотальный или парциальный. В детском возрасте чаще встречаются симптомы, связанные с дефицитом СТГ и ТТГ. В период созревания диагностируется отставание в половом развитии.
Мутация гена DAX1, ассоциированная с врожденной гипоплазией надпочечников и гипогонадотропным гипогонадизмом
Мутации в гене DAX1 вызывает Х-хромосомную врожденную надпочечниковую гипоплазию и гипопогонадотропный гипогонадизм. Ген DАX1 кодирует белок, который комплексируется с ядерным ДНК в гипоталамусе и гипофизе [13]. Роль DAX1 и других неопределенных аутосомно-рецессивных генов в развитии коры надпочечников пока не совсем ясна. DAX1 представляется необходимым для окончательной дифференцировки коры надпочечников у взрослых, но не у плода, поскольку последняя сохраняется у пациентов с делецией этого гена. Врожденная гипоплазия надпочечников встречается редко. Клинический опыт показывает, что эта болезнь встречается не так часто, как врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы (заболеваемость примерно 1 на 10 000–15 000 новорожденных по всему миру).
Врожденная гипоплазия коры надпочечников это потенциально смертельное заболевание при отсутствии ранней диагностики и лечения. Х-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников связана с дефицитом глицеролкиназы и мышечной дистрофией Дюшена. Дефицит глицеролкиназы приводит к повышению концентрации триглицеридов в крови.
Заболевание встречается только у мальчиков и связано с измененной X-хромосомой.
У заболевших детей после рождения развиваются симптомы первичной глюкокортикоидной и минералокортикоидной надпочечниковой недостаточности и им ошибочно ставят диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников. У некоторых больных этот период может пройти относительно благополучно и проявляется в дальнейшем признаками хронической надпочечниковой недостаточности, а в период полового созревания задержкой пубертата [14]. ГипоГ сочетается с первичным дефектом сперматогенеза. У некоторых пациентов была диагностирована нейросенсорная глухота. Возможна внутриутробная задержка физического развития и аномалии наружных половых органов.
Изучение родословной больного позволяет заподозрить гипоплазию коры надпочеников. Похожие симптомы можно отметить у родственников мужского пола (братьев, дядей), но решающую роль в диагностике играет молекулярно-генетический анализ.
Продолжение статьи читайте в следующем номере.
Литература
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва