Fgf 23 что это

Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек – обзор современных исследований

В обзоре рассмотрена роль фактора роста фибробластов FGF-23 в нарушении минерального обмена при хронической болезни почек. Описана биологическая активность и физиологическая роль FGF-23, регуляция его секреции, значение FGF-23 как самостоятельного факто

In the survey is examined the role of the factor of growth in the fibroblasts FGF-23 in the disturbance of mineral exchange with the chronic renal disease. Is described biological activity and physiological role FGF-23, the regulation of its secretion, value FGF-23 as the independent factor of the risk of cardiovascular morbidity rate.

Нарушение минерального обмена при хронической болезни почек (ХБП) способствует развитию гиперпаратиреоза, заболеваний кости и ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости и летальности. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) — белок, состоящий из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), который секретируется из остеоцитов, главным образом из остеобластов [1]. Этот белок состоит из аминоконцевой последовательности сигнального пептида (остатки 1–24), центральной последовательности (остатки 25–180) и карбоксилконцевой последовательности (остатки 181–251). Период полужизни FGF-23 в циркуляции у здоровых людей составляет 58 мин [2]. FGF-23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с Kлото (англ. Klotho) белком, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF-23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Белок Kлото — это 130 kDa трансмембранный белок, бета-глюкорозонидаза, который был открыт в 1997 г. M. Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, и у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.

Роль FGF-23 в метаболизме фосфора

Биологическая активность и физиологическая роль FGF-23 была выяснена только в последнее время. На моделях животных (нокаутных мышах по FGF-23) было показано повышение реабсорбции фосфора (Р) и уровня 1,25-дигидрооксивитамина D (1,25 (ОН)2D) [3, 4]. Мыши с отсутствием FGF-23 характеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей [5]. Важно знать, что и у мышей с отсутствием Клото-белка также отмечалась тяжелая сосудистая кальцификация, ассоциированная с гиперфосфатемией и гипервитаминозом D. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при назначении рекомбинантного FGF-23 и с гиперэкспрессией FGF-23. В почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, супрессируя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIа и IIс в проксимальных канальцах [6, 7]. Фосфатурическое действие FGF-23 не проявляется в отсутствие натрий-водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличивается в присутствии паратгормона (ПТГ). Кроме того, FGF-23 супрессирует образование 1,25 (ОН)2D, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая конвертирует 25-гидроксивитамин D [25 (ОН)D] в 1,25 (ОН)2D и стимулирует образование 24-гидроксилазы (CYP24), которая конвертирует 1,25 (ОН)2D в неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. FGF-23 также ингибирует экспрессию интестинального натрий-фосфорного транспортера NPT2b [8], уменьшая всасывание фосфора в кишечнике. Механизм снижения уровня фосфора в крови представлен на рис. 1.

FGF-23 прямо воздействует на паращитовидные железы, регулируя секрецию и синтез паратгормона. Было показано, что FGF-23 активирует митоген-активированный протеин-киназный путь и таким образом снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре паращитовидных клеток [9]. В другом исследовании было показано, что FGF-23 повышает экспрессию паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазы [10], которая конвертирует 25-гидроксивитамин D [25 (ОН)D] в 1,25 (ОН)2D.

Регуляция FGF-23

Секреция FGF-23 регулируется местно в костях при участии белкового матрикса дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы [11]. Увеличение секреции FGF-23 под воздействием 1,25 (ОН)2D показано как in vivo, так и in vitro, этот эффект опосредован через витамин D ответственные частицы, представленные в FGF-23 активаторе [12]. В клинических исследованиях показано, что назначение 1,25 (ОН)2D диализным пациентам приводило к повышению уровня FGF-23 в крови [13]. Применение высокофосфорной диеты в течение нескольких дней в экспериментальных и клинических исследованиях также приводило к увеличению уровня FGF-23 у мышей и у людей [14]. Недавно проведенные исследования показали, что эстрогены и применение парентерального железа при лечении железодефицитной анемии могут приводить к значительному повышению FGF-23 [15, 16].

FGF-23 и хроническая почечная недостаточность

Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации [17]. Повышение FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН направлено на поддержание нейтрального баланса фосфора, за счет увеличения экскреции фосфора с мочой, уменьшения гастроинтестинальной абсорбции фосфора и супрессии продукции 1,25 (ОН)2D [18, 19]. У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может повышаться уже в 1000 раз по сравнению с нормой [20]. Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не приводит к должному результату, что связано с дефицитом необходимого кофактора — белка Kлото, снижение уровня которого было показано в работах Koh N. с соавт. и Imanishi Y. у больных с ХПН [21, 22]. Кроме этого, повышение уровня FGF-23 происходит компенсаторно, в силу значительного снижения числа функционирующих нефронов у больных с уремией. Лечение кальцитриолом вторичного гиперпаратиреоза также может быть одной из причин повышенного уровня FGF-23, независимо от уровня фосфора в крови [23, 24]. Имеется обратная зависимость между уровнями 1,25 (ОН)2D и FGF-23 в сыворотке крови больных. Повышение FGF-23 у больных с ХПН, направленное на поддержание нормального уровня фосфора, приводит к снижению продукции 1,25 (ОН)2D, что запускает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Паратгормон также поддерживает нормальный баланс фосфора, но не только через экскрецию фосфора, но и редуцируя экскрецию кальция и стимулируя продукцию 1,25 (ОН)2D. Однако, несмотря на это, при ХПН, в связи с уменьшением числа нефронов, компенсаторно увеличивается уровень ПТГ. При ХПН уровень FGF-23 прямо коррелирует с уровнем ПТГ, в отличие от нормы, когда имеется обратная зависимость, так как FGF-23 супрессирует синтез и экскрецию ПТГ. Это может происходить только при наличии резистентности паращитовидных желез к действию FGF-23. Подобный парадокс наблюдается и при рефрактерном вторичном гиперпаратиреоидизме, при котором нет ответа паращитовидных желез на прием кальция и кальцитриола. Это явление частично объясняется снижением экспрессии кальций-чувствительных рецепторов (CаЧР) и витамин D-рецепторов (ВДР), в паращитовидных железах с нодулярной и тотальной гиперплазией [25–27]. Недавно было также показано, что содержание белка Клото и экспрессия FGF рецепторов 1 значительно снижено при уремической гиперплазии паращитовидных желез [29, 30]. Это положение подтверждено в эксперименте на уремических крысах in vivo, когда высокое содержание FGF-23 не привело к ингибиции секреции ПТГ [31], и in vitro на культуре паращитовидных желез крыс [32]. Надо отметить, что уровень FGF-23 может быть предиктором эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных активными метаболитами витамина D [33, 34]. Длительное применение больших доз активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе неуклонно ведет к повышению уровня FGF-23, а следовательно, к гиперплазии паращитовидных желез и резистентности к терапии.

FGF-23 как самостоятельный фактор риска

В работе Majd A. I. и соавт. [61] получены данные и о корреляции уровня FGF-23 с атеросклерозом, в ней авторы высказывают гипотезу, объясняющую это явление с повреждающим влиянием FGF-23 на эндотелий сосудов [62].

Дефицит витамина D часто наблюдается у больных с ХПН, в частности, из-за снижения продукции 1,25 (ОН)2D под влиянием FGF-23, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D у больных с почечной недостаточностью является супрессия синтеза ПТГ и предотвращение болезней кости [63]. Однако активация витамин D-рецепторов приводит к ряду биологических эффектов: супрессии ренина [64, 65], регуляции иммунной системы и воспаления [66, 67], индукции апоптоза [68], сохранению эндотелия [69] и др. У мышей, нокаутированных по ВДР-гену, индуцируется гипертрофия и фиброз миокарда [70]. Дефицит витамина D — доказанный нетрадиционный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных с ХПН [71], но также повышает риск смерти у больных сердечной недостаточностью [72]. Кроме того, дефицит витамина D ассоциируется с сердечной недостаточностью и внезапной смертью в общей популяции [73, 74]. Высокий уровень FGF-23 ассоциируется с низким содержанием витамина D, что также может приводить к увеличению летальности, однако надо помнить, что чрезмерные дозы витамина D могут повышать уровень FGF-23 [75]. Механизм действия FGF-23 в норме и патологии представлен на рис. 4.

До настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня FGF-23 у больных с ХПН, однако появились обнадеживающие результаты при применении цинакалцета, который снижал уровень FGF-23 [76, 77], супрессируя функции остеобластов (рис. 5). С другой стороны, применение ингибиторов ангиотензина II приводит к повышению Klotho mRNA [78] и увеличению продолжительности жизни [79].

Литература

Е. В. Шутов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,
ГУЗ ГКБ им. С. П. Боткина Департамента здравоохранения города, Москва

Источник

Вторичный гиперпаратиреоз у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Klotho

ГБOУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздрава России, Москва

Проанализированы современные представления о развитии и прогрессировании вторичного гиперпаратиреоза, основанные на новых данных о патофизиологии и молекулярных механизмах взаимодействия фосфат-регулирующих систем – паратиреоидного гормона, FGF-23/Klotho и кальцитриола.

Результаты исследований, направленных на детализацию патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек, в последние годы дополнились принципиально новыми данными. Установлены ранее не известные факторы, продуцирующиеся почечной и костной тканью, участвующие в регуляции гомеостаза фосфора, витамина D и минерализации костной ткани, – морфогенетические белки (FGF-23 и Klotho) [1, 2, 4]. В настоящее время поддержание постоянства физиологической плазменной концентрации фосфора рассматривается как результат комплексного взаимодействия паращитовидных желез (ПЩЖ), почек и костной ткани. При этом четко установлена активная эндокринная роль костной ткани [2–6].

При почечной недостаточности нарушаются все звенья минерального и костного обмена. Уже при снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 уменьшается фильтрация фосфора и повышается его сывороточная концентрация, что вызывает повышение секреции FGF-23 и ПТГ; у детей аналогичные
изменения начинаются с ХБП II стадии [1, 4, 7].

Установлено, что уровень FGF-23 повышается в сыворотке крови при ХБП по мере снижения СКФ, значительно опережая увеличение сывороточной концентрации фосфора [4, 8, 9].

FGF-23 подавляют реабсорбцию фосфора, таким образом нормализуя его уровень в сыворотке крови, но при падении СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м 2 этот механизм поддержания нормальной сывороточной концентрации фосфора становится недостаточно эффективным и развивается стойкая гиперфосфатемия, что стимулирует усиленную секрецию FGF-23 и в дальнейшем – ПТГ [1, 4, 7, 8].

Поскольку уровень сывороточного FGF-23 у больных ХБП часто предшествует гиперфосфатемии, резистентность к FGF-23 может быть одним из наиболее ранних проявлений нарушения метаболизма фосфора при ХБП [8]. Предполагают, что развитие резистентности к FGF-23 вызвано снижением
почечной экспрессии Klotho, который является кофактором действия FGF-23 [2, 4, 6, 10]. В связи с этим низкий уровень экспрессии трансмембранной формы белка Klotho в почках может быть фактором неблагоприятного отдаленного прогноза больных ХБП [2, 3, 6, 10–12].

Центральная роль FGF23/Klotho в механизмах развития ВГПТ в настоящее время является доказанной. С одной стороны, увеличение продукции FGF-23 начиная с ранних стадий ХБП препятствует развитию гиперфосфатемии и объясняет, почему сывороточная концентрация фосфора остается нормальной вплоть до выраженного снижения СКФ. С другой стороны, FGF-23 приводит к ингибированию образования кальцитриола и формированию ВГПТ за счет ослабления геномных механизмов контроля синтеза иПТГ [8, 13–15].

Получены подтверждения наличия в ПЩЖ внутриклеточных путей, общих для передачи различных внеклеточных сигналов, таких как изменения концентрации кальция, фосфора, 1,25(OH)2D3 и FGF-23/FGFR/Klotho, направленных и на регуляцию геномной экспрессии ПТГ, его секрецию, а
также на пролиферативные процессы в органе и механизмы пролиферации клеток ПЩЖ [16]. A.S. Dusso и соавт. (2001) показали, что на ранних стадиях ХБП ограничение потребления фосфора блокирует развитие гиперплазии ПЩЖ в результате специфической индукции мРНК и синтеза р21-ингибитора циклин-зависимой киназы. Напротив, диета с большим содержанием фосфора индуцировала трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α – лиганд EGFR) и его конвертазу ADAM17 (асимметричный диметиларгинин 17), который, полагают, является аутокринным сигналом стимуляции клеточного роста и гиперплазии ПЩЖ [16–18].

Установлено, что ADAM17 может наряду с другими мембранными протеазами (BACE1, ADAM10) принимать участие в протеолизе белка Klotho [14]. При этом Klotho утрачивает свои рецепторные свойства, формируя развитие FGF-23-резистентности органов-мишеней. В то же время отщепленная
внеклеточная (экстрацеллюлярная) часть молекулы Klotho, попадая в циркуляцию, имеет не зависимые от FGF-23 плейотропные биологические эффекты в виде ингибирования Na-Р-транспортеров (NPT2a, NPT2c, NPT3), активации кальциевого и калиевого ионных каналов (TRPV5, TRPV6, ROMK1) [11,
19–21]. Активация ADAM17 связана и со снижением продукции кальцитриола при ВГПТ, поскольку VDR-активаторы блокируют его экспрессию наряду с инактивацией EGFR [22]. Следует также отметить, что активация ADAM17 в почке под действием ангиотензина II может приводить к эффектам, имеющим системное значение. ADAM17-опосредованное локальное высвобождение и увеличение в циркуляции TNF-α, обладающего известными профибротическими/провоспалительными свойствами, и молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), могут приводить к развитию системного воспалительного стресса и сердечно-сосудистых осложнений [24].

Таблица 1. Рекомендуемые целевые уровни корректированного кальция, фосфора и иПТГ в плазме
крови в зависимости от стадии ХБП (Национальные рекомендации по МКН-ХБП) [27].

Пролиферативные процессы в ПЩЖ также могут контролироваться Pit-1 – натрий-зависимым ко-транспортером фосфора, активность которого в свою очередь регулируется фосфором

Источник

СОДЕРЖАНИЕ

Семьи

У людей было идентифицировано 23 члена семейства FGF, все из которых являются структурно родственными сигнальными молекулами :

Рецепторы

Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к появлению вариантов «b» и «c» FGFR 1, 2 и 3. Благодаря этому механизму семь различных подтипов сигнальных FGFR могут быть экспрессированы на поверхности клетки. Каждый FGFR связывается с определенным подмножеством FGF. Сходным образом большинство FGFs могут связываться с несколькими разными подтипами FGFR. FGF1 иногда называют «универсальным лигандом», поскольку он способен активировать все 7 различных FGFR. Напротив, FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF) связывается только с FGFR2b (KGFR).

История

Функции

FGF имеет решающее значение во время нормального развития как позвоночных, так и беспозвоночных, и любые нарушения в их функции приводят к ряду дефектов развития.

FGF также важны для поддержания мозга взрослого человека. Таким образом, FGF являются основными детерминантами выживания нейронов как во время развития, так и во взрослой жизни. Нейрогенез взрослых в гиппокампе, например, сильно зависит от FGF2. Кроме того, FGF1 и FGF2, по-видимому, участвуют в регуляции синаптической пластичности и процессов, связанных с обучением и памятью, по крайней мере, в гиппокампе.

Состав

Клинические приложения

Нарушение регуляции сигнальной системы FGF лежит в основе ряда заболеваний, связанных с повышенной экспрессией FGF. Ингибиторы передачи сигналов FGF показали клиническую эффективность. Было продемонстрировано, что некоторые лиганды FGF (особенно FGF2) усиливают восстановление тканей (например, ожоги кожи, трансплантаты и язвы) в ряде клинических условий.

Источник

Фактор роста фибробластов 23-го типа и хроническая болезнь почек

Кафедра нефрологии и диализа ФПО ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

В данном обзоре обсуждается роль фактора роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23) в прогрессировании почечной дисфункции, а также его кардиоваскулярные эффекты у пациентов с хронической болезнью почек. Рассматриваются различия эффектов ФРФ-23 на додиализной стадии хронической болезни почек для диализных пациентов и реципиентов почечного аллотрансплантата.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) в настоящее время признана как глобальная проблема. Около 10% населения развитых стран страдают ХБП. В развивающихся странах и странах третьего мира эта цифра еще выше. ХБП увеличивает риск преждевременной смерти. При этом на всех стадиях ХБП ведущей причиной летальности считается патология сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [1].

У подавляющего большинства пациентов с ХБП имеет место гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – важнейший фактор риска диастолической дисфункции, сердечной недостаточности (СН), нарушений ритма, внезапной смерти [2]. По сравнению с общей популяцией, где частота выявления ГЛЖ составляет около 15–20%, ХБП ассоциируется с ГЛЖ в 75–80% случаев. Это объясняется наличием факторов, присущих сугубо ХБП: анемия, ретенция натрия, гиперволемия, нарушение гомеостаза фосфора, наряду с традиционными (в первую очередь артериальной гипертензии – АГ) [3, 4].

Прорывом в изучении кардиоваскулярных осложнений при ХБП стало открытие гормона группы фосфотонинов, названного фактором роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23).

Первые сообщения о фосфотонинах появились в 1994 г. в исследованиях пациентов с опухоль-индуцированной остеомаляцией [5, 6]. В культурах опухолевых клеток был обнаружен термочувствительный фактор размером 10–30 кДа, который подавлял реабсорбцию фосфора в почках, главным образом в проксимальных извитых канальцах [5, 6]. В последующем он получил название «фосфотонин». В результате действия данного фактора нарастает почечная экскреция фосфора, снижается уровень фосфатов сыворотки крови, подавляется также секреция кальцитриола почками [5, 6]. Такое состояние характерно для пациентов с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (АДГР) и опухоль-индуцированной остеомаляцией [5, 6]. Еще до открытия ФРФ-23 в 2000 г. была высказана гипотеза, согласно которой у пациентов с АДГР имеет место мутация гена, продуцирующего фосфотонин, вероятно, и являющаяся причиной перечисленных выше изменений [7].

Спустя шесть лет фосфотонин был идентифицирован как член семейства ФРФ и назван ФРФ- 23-го типа [8]. По результатам серии исследований в 2000 г. группа T. Yamashita [8] установила, что ФРФ-23 синтезируется в вентролатеральных ядрах таламуса, а также в низких концентрациях в тимусе.

Y. Katoh et al. [9] обнаружили экспрессию ФРФ-23 в дендритных клетках. Однако ФРФ-23 главным образом секретируется остеоцитами и остеобластами костной ткани [10], откуда поступает в кровоток и действует как гормон [7, 11].

Физиологические эффекты ФРФ опосредуются их рецепторами (РФРФ), представляющими собой тирозинкиназы, кодируемые четырьмя различными генами (ФРФР1–ФРФР4) [12–15]. ФРФ-23 взаимодействует со всеми 4 рецепторами [12]. Однако аффинность ФРФ-23 ко всем этим рецепторам непрочна из-за наличия у него атипичного гепарин-связывающего домена [12, 16]. Несмотря на то что РФРФ повсеместно распространены в организме, точки приложения ФРФ-23 ограничиваются только почками и паращитовидными железами [12, 16]. ФРФ-23 действует путем связывания и активации соответствующих рецепторов при обязательном участии ко-рецептора Klotho [17, 18]. Экспрессия белка Klotho чрезвычайно высока в дистальных канальцах почек, паращитовидных железах и хориоидных узлах головного мозга [14, 15, 19]. Кроме того, посредством протеолитического расщепления Klotho отходит от поверхности клеток и поступает в кровоток. Растворимый белок Klotho действует (при этом независимо от ФРФ-23) на уровне клеток проксимальных канальцев как аутокринный фосфатурический энзим [20, 21].

Главной точкой приложения ФРФ-23 является РФРФ-Klotho-комплекс в почках. ФРФ-23 индуцирует экскрецию фосфата за счет подавления экспрессии IIa и IIc натрий-зависимых ко-транспортеров в проксимальных канальцах почек [22, 23]. ФРФ-23 снижает также всасывание фосфата в кишечнике за счет снижения уровня 1,25 дигидроксивитамина Д [1,25(OH)2D] посредством как подавления экспрессии 1-α-гидролазы, так и стимулирования экспрессии катаболической 24-гидроксилазы [24].

С другой стороны, витамин D сам контролирует образование ФРФ-23. В частности, показано, что у мышей происходит существенное нарастание уровня ФРФ-23 в плазме уже в течение нескольких часов после введения 1,25(OH)2D3 [25].

Подобный регуляторный механизм обратной связи между ФРФ-23 и витамином D был установлен и в клинических исследованиях: у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом внутривенное введение кальцитриола существенно повысило уровень ФРФ-23 в сыворотке крови [26, 27]. В то же время K. Wesseling-Perry et al. (2009) [28] установили, что значительное повышение уровня ФРФ-23 у пациентов на программном гемодиализе после внутривенного введения ПТГ не сопровождалось каким-либо изменением уро.

Источник

ВЗАИМОСВЯЗЬ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ-23 (FGF-23), sKLOTHO, ТРОПОНИНА-I У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

1 ORCID: 0000-0002-5599-0350, Кандидат медицинских наук, доцент кафедры, 2 Доктор медицинских наук, профессор, 3 ORCID: 0000-0002-2687-6161, Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, 4 Кандидат медицинских наук, ассистент кафедры, 5 ORCID: 0000-0001-7450-2861, Доктор медицинских наук, профессор, 6 Кандидат медицинских наук, ассистент кафедры, 7 Доктор медицинских наук, профессор, 8 Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, 9 Кандидат медицинских наук, 10 Кандидат медицинских наук, ассистент кафедры, 11 Аспирант, 12 Интерн, 13 Ординатор, Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова, Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии, Кафедра нефрологии и гемодиализа, Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней

Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (грант N 1415-00947 2014 г.)

ВЗАИМОСВЯЗЬ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ-23 (FGF-23), sKLOTHO, ТРОПОНИНА-I У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Аннотация

Введение и цель исследования: Повышение уровня фактора роста фибробластов (FGF-23) в сыворотке крови больных хронической болезнью почек (ХБП) вносит вклад в ремоделирование сердца и сосудов. Точные механизмы, с помощью которых FGF-23 может приводить к повреждению миокарда, пока не установлены. Полагают, что эффекты FGF-23 на сердце могут быть обусловлены нарастающим дефицитом белка Klotho по мере прогрессирования ХБП. Умеренно повышенные уровни тропонинов характерны для пациентов с ХБП даже при отсутствии у них клинических проявлений кардиоваскулярных осложнений. Целью исследования являлось определить наличие взаимосвязи между FGF-23, Klotho и тропонином-I в сыворотке крови у больных ХБП.

Материалы и методы: Сывороточные уровни FGF-23(Human FGF-23 ELISA kit with antibodies to full FGF-23 molecule), Klotho (Human soluble Klotho with antiKlotho monoclonal antibodies), Тропонина-I (high–sensitive assay ) были исследованы у 110 пациентов с ХБП 1-5D стадиями. Инструментальные методы обследования включали: электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭХО-КГ – ИММЛЖ, степень кальцификации сердца (КС), оцененную с помощью полуколичественной балльной шкалы), сфигмаграфию ( индексы аугментации(жесткости) сосудов (ИА), скорость пульсовой волны(СПВ), центральное(аортальное) артериальное давление (ЦАД), кровоснабжение субэндокарда (КСЭ) – с помощью прибора «Сфигмакор»(Австралия). Исследование одобрено локальным этическим комитетом.

1 MD, Associate professor, 2 Professor, MD, 3 MD, 4 MD, 5 Professor, MD, 6 MD, 7 Professor, MD, 8 Professor, MD, 9 MD, 10 MD, 11 Postgraduate student, 12 Postgraduate student, 13 Postgraduate student, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of internal, occupational diseases and pulmonology, Department of nephrology and hemodialysis, Hospital of nephrology, internal and occupational disease

The work was supported by the Russian Science Foundation (grant No 14-15-00947 2014 year)

ASSOCIATIONS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23, SOLUBLE KLOTHO, TROPONIN I IN CKD PATIENTS

Abstract

INTRODUCTION AND AIMS: Increased levels of fibroblast growth factor 23 in serum (sFGF-23) throw in cardiac remodeling in сronic kidney disease (CKD) patients. The exact mechanisms by which sFGF-23 damages myocardium have been not determined yet. It is believed the effects of sFGF-23 to the heart may be caused by Klotho deficiency (sKlotho) in CKD. The some elevated levels of troponins are common among CKD patients, even if they don’t have a symptomatic cardiovascular disease (sCVD). The study goal was to examine the connections between sFGF-23, sKlotho, Troponin-I (Tr-I) in CKD patients.

METHODS: sFGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit with antibodies to full FGF-23 molecule), sKlotho (Human soluble Klotho with antiKlotho monoclonal antibodies), Tr-I (high-sensitive assay ), calcium, phosphorus, parathyroid hormone were measured in 110 patients with CKD stages 1-5, taking from outpatients department of First Moscow State Medical University, Russia. Instrumental methods of examination included: an electrocardiogram (ECG), echocardiogram ( LVMI, the degree of heart calcification (DHC), assessed by semiquantitative scale), sphygmagraphy (augmentation indexes (AI), pulse wave velocity (PWV), central (aortic) arterial blood pressure (CBP) and blood supply of endocardium (BSE) with a device “Sphigmakor” (Australia). The study was approved by the local ethical committee. All procedures were performed in accordance with Helsinki Declaration.

RESULTS: Assessment of sKlotho, sFGF-23 and Tr-I resulted in its changed as CKD progression. We found correlations of sFGF-23 with Tr-I [r= 0,521; p 120/80 mm. Hg) and in normal CBP (90-120 / 60-79mm. Hg) mean levels of sFGF-23 were about the same [629+118 and 489+85], indicating about an independent from the CBP action of FGF-23 on the myocardium. In the same time serum Tr-I correlated with LVMI [r = 0,544; p 120/80 mm. Hg.) and in normal CBP (90-120 / 70-79mm. Hg.) mean levels of sFGF-23 were about the same [629+118 and 489+85], indicating about independent from the CBP effect of sFGF-23 on myocardium. In the same time levels of Tr-I correlated with LVMI [r = 0,544; p Ключевые слова

Источник