Деносумаб или золедроновая кислота что лучше

Фармакоэкономический анализ применения деносумаба у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 16.05.2018

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Колбин А.С., Курылев А.А., Проскурин М.А., Балыкина Ю.Е. Фармакоэкономический анализ применения деносумаба у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости. Качественная Клиническая Практика. 2015;(1):10-16.

For citation:

Kolbin A.S., Kurylev A.A., Proskurin M.A., Balykina Yu.E. Pharmacoeconomic analysis of denosumab in patients with breast cancer and bone metastases. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2015;(1):10-16. (In Russ.)

Введение

Метастазы в костях являются следствием метастатического рака, особенно при раке молочной железы (РМЖ) [13]. Так, подсчитано, что 4067% пациентов с поздними стадиями РМЖ имеют метастатическое поражение костной ткани [4]. Экспертами в области онкологии был предложен термин — костное осложнение (КО (SRE — skeletal related event)), который используют для обозначения явлений со стороны опорно-двигательной системы, возникающих у пациентов из-за вторичных метастазов в кости. К ним относят лучевую терапию костей с контролем хронической боли различной интенсивности, патологические переломы, которые могут снижать двигательную активность больного, хирургическое вмешательство на костях для предотвращения/лечения патологических переломов или купирования боли, компрессии спинного мозга с последующим онемением или слабостью, недержанием мочи или кала, или параличом. Необходимо отметить, что боли, связанные с костными метастазами и КО, являются значимыми, изнурительными для больных и трудно поддающимися лечению [510].

Внутривенное введение бисфосфонатов, в частности золедроновой кислоты, в большинстве стран мира считают стандартом лечения костных метастазов солидных опухолей. В тоже время, значительное количество пациентов, получающих лечение бифосфонатами в 2124 месячных исследованиях, всё равно испытывали хотя бы один эпизод КО [11, 12]. При этом, золедроновая кислота выделятся через почки, обладает почечной токсичностью, которая требует дополнительных процедур и затрат [1315]. Деносумаб — первый и единственный ингибитор RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B (активатор рецептора ядерного фактора каппа-B)), продемонстрировавший клинически значимое увеличение эффективности предупреждения или задержки эпизодов КО при сравнении с золедроновой кислотой в трёх прямых РКИ (рандомизированных клинических исследованиях) на совокупной выборке из более чем 5000 пациентов с различными типами первичных солидных опухолей. В частности, деносумаб продемонстрировал преимущество перед золедроновой кислотой при лечении пациентов с прогрессирующим РМЖ [16]. В дополнение к своей высокой эффективности, деносумаб хорошо переносится, его метаболизм не зависит от функции почек, что в сумме может уменьшить использование прямых и косвенных затрат [13, 17].

В связи с этим, целью настоящего анализа была оценка клинико-экономической целесообразности применения деносумаба у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости.

Методы

При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования», применяемые в Российской Федерации (РФ), и рекомендации международных и отечественных экспертов [1822]. Был применён анализ эффективности затрат с расчётом соответствующего коэффициента (cost-effectiveness ratio — CER). Данные по затратам и эффективности были получены в результате применения метода моделирования по Маркову. При превышении эффективности и затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим был проведён инкрементальный анализ с расчётом соответствующего коэффициента (incremental cost-effectiveness ratio — ICER). Результаты, полученные в исследовании, были оценены относительно такого показателя, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, willingness-to-pay threshold), который, в свою очередь, рассчитывают, как трёхкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [23].

Характеристика затрат и показателей эффективности

Стоимость лечения. Был составлен перечень прямых затрат (ПЗ): стоимость лечения КО рака молочной железы — затраты на лекарственные средства (ЛС): деносумаб и золедроновая кислота; стоимость курса лекарственной терапии, направленного на коррекцию нежелательных явлений (НЯ), вызванных применением деносумаба и золедроновой кислоты; стоимость поддерживающей терапии, в том числе паллиативного лечения; стоимость проведения лабораторных и инструментальных методов диагностики. Затраты на ЛС и медицинские услуги были оценены на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен [24] и других источников [25, 26]. Дополнительно оценивали непрямые затраты, связанные с временной нетрудоспособностью.

Эффективность лечения. За эффективность при лечении были взяты показатели, полученные в условиях клинических исследований: количество лет жизни с поправкой на качество (QALYs — quality-adjusted life years); количество случаев КО, развития которых удалось избежать [16].

Структура моделей. Фармакоэкономическая модель анализа решений построена таким образом, что каждой из ветвей модели были проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. Затем для каждой из групп рассчитана стоимость лечения одного пациента. Модель начинали с выбора ЛС терапии: деносумаб (Эксджива, Амджен Европа Б.В.) в дозе 120 мг 1 раз в течение 4 недель; золедроновая кислота (Зомета, Новартис Фарма АГ) в дозе 4 мг 1 раз в течение 4 недель. Терапию продолжают до момента наступления смерти или прогрессирования заболевания. Далее пациенты входили в цикл Маркова. При прогрессировании заболевания терапию деносумабом и золедроновой кислотой прекращали. Таким пациентам проводили поддерживающую и паллиативную терапию. Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход. Длительность цикла — 1 месяц, горизонт моделирования — 10 лет или до момента смерти всех пациентов моделируемой когорты. Схематическое представление модели 1 и цикла Маркова для модели 1 приведено на рис. 1 и 2.

Рис. 1. Модель 1 — анализа решений для фармакоэкономической оценки применения деносумаба в сравнении с золедроновой кислотой у пациентов, страдающих раком молочной железы с метастазами в кости

Рис. 2. Схематическое представление последовательностей переходов в цикле Маркова

Источники данных для математического моделирования. Оценочная модель определяла стоимость болезни, вероятность развития тех или иных событий в различных моделях — эффективного лечения, а также осложнений. Основываясь на данных анализов выживаемости по методу Каплан-Мейера, были построены таблицы частот переходов в цикле Маркова (данные могут быть предоставлены). Количество лет жизни с поправкой на качество и число КО для каждой из сравниваемых схем терапии приведены в табл. 1.

Показатели эффективности сравниваемых схем терапии

Источник

Применение генно-инженерного препарата деносумаб у женщин с постменопаузальным остеопорозом: двухлетнее наблюдение в клинической практике

В статье представлены данные двухлетнего проспективного наблюдения за 48 женщинами с постменопаузальным остеопорозом, начавшими лечение деносумабом. Отмечен прирост минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника на 3,99%, 5,13%, 7,76

The article presents data of a two-year prospective study in 48 women with postmenopausal osteoporosis who received denosumab. After 6, 12 and 24 months follow-up, denosumab was associated with a relative increase in bone mineral density of 3.99%, 5.13%, 7.76% at the lumbar spine and 2.01%, 2.77%, 3.6% at the total hip, respectively. Adverse effects have not been observed. The treatment compliance was 92% and 81% after 12 and 24 months of observation, respectively.

Остеопоротические переломы являются основной причиной нарушения функциональных возможностей пациентов с остеопорозом (ОП) и высокой стоимости лечения данного заболевания. Так, по данным нашего исследования усредненная стоимость лечения при осложненном течении ОП в течение одного года после перелома достигала 61 151 рубля, при этом 44% приходилось на госпитальные затраты, 12% — на социальные выплаты и всего 7% — на противоостеопоротические препараты, что связано с их редким назначением врачами первичного звена здравоохранения и низкой приверженностью больных медикаментозной терапии [1]. Одними из важнейших показателей приверженности лечению являются настойчивость в лечении (прием препарата в течение всего назначенного периода) и соблюдение режима дозирования. Несоблюдение рекомендаций по длительности лечения и режима дозирования приводит к снижению эффективности лечения любым противоостеопоротическим препаратом и увеличивает риск переломов у пациентов с ОП на 17–39% [2–4]. На приверженность лечению у больных хроническими заболеваниями влияют не только его эффективность и безопасность, но и способ введения, а также частота приема препарата.

В настоящее время для лечения ОП применяется генно-инженерный препарат для подкожного введения с режимом дозирования 1 раз в 6 месяцев — деносумаб, представляющий из себя полное человеческое моноклональное антитело. Он уменьшает костную резорбцию за счет снижения созревания, функционирования и выживания остеокластов — клеток, ответственных за разрушение старой кости в организме.

Цель работы: оценить эффективность, переносимость и приверженность лечению у женщин с постменопаузальным остеопорозом, начавших лечение деносумабом в ходе проспективного наблюдения в клинической практике.

Материал и методы исследования

В наблюдение включены 48 женщин в постменопаузе (средний возраст 65,2 ± 9,1 года), у которых диагностирован ОП по критериям ВОЗ хотя бы в одном из отделов осевого скелета (Т-критерий ≤ –2,5 стандартных отклонения (СО) или остеопения (–1 СО 0,05). Уровень щелочной фосфатазы оставался более низким по сравнению с его значениями на момент включения больных в исследование и при контроле через 12 и 24 месяца терапии, что косвенно может служить доказательством снижения костного обмена на фоне проводимого лечения, при этом оно наиболее выражено было у лиц, впервые начавших терапию деносумабом.

Показатели креатинина за весь период наблюдения достоверно не изменялись (табл. 3).

За двухлетний период не было случаев периферических переломов или переломов позвоночника, манифестирующих выраженным острым болевым синдромом, при низком уровне травмы. Показатели роста у пациентов оставались стабильными, не было зафиксировано снижения роста на 2 см и более ни у одной из участниц данного исследования. Одна больная сообщила о высыпаниях на коже через месяц после первой инъекции, однако связь с подкожным введением деносумаба врач отметил как сомнительную. При повторном введении препарата кожных высыпаний не было.

В первый год наблюдения 44 (92%) больных получили вторую подкожную инъекцию деносумаба в течение 6 месяцев + 8 недель после первого введения и были отнесены к настойчивым пациентам. Режим дозирования выполнили 43 (90%) женщины. Четыре женщины сделали только по одному введению препарата, а затем отказались продолжить лечение, что было связано с высокой его стоимостью.

Три инъекции получили 42 (87,5%) пациентки, а четыре — 39 (81,25%). Все пациентки сделали инъекции также в период 6 месяцев ± 4 недели после предыдущего введения, таким образом, они были настойчивыми и соблюли режим дозирования. В течение второго года от продолжения терапии деносумабом отказались 4 женщины, что также было связано с невозможностью приобретения препарата по экономическим причинам (3 человека) или улучшением показателей МПК до уровня остеопении и отсутствием переломов в анамнезе (1 пациентка). Таким образом, 92% больных были привержены терапии ОП в течение года, а чуть более 81% — в течение двух лет терапии деносумабом. Наши данные согласуются с результатами, полученными в четырех странах Европы (Германия, Австрия, Греция и Бельгия), в которых приверженность составила 87–95,3% в течение года после выданных больному рекомендаций [6]. В то же время на более большой когорте больных из Германии данный показатель был ниже и составил через год 55,9% и 39,8% соответственно через 1 и 2 года лечения для деносумаба и 33,8% и 20,9% для золедроновой кислоты [7]. Возможно, более высокий показатель приверженности у наших больных связан с тем, что пациентки наблюдались в специализированном Центре остеопороза, что могло повлиять на полученные нами результаты.

Нами проведен одновариантный анализ факторов, которые потенциально могли воздействовать на приверженность лечению в течение 24 месяцев, однако мы не получили связи ни с одним из них (возраст, семейное положение, уровень образования, время на дорогу до клиники, наличие переломов бедра у родителей, переломы в анамнезе и их локализация, длительность ОП и предшествующая его терапия, значение Т-критерия в любой из измеренных областей скелета не выявили их влияния на приверженность лечению в течение 12 месяцев).

Таким образом, деносумаб эффективное и безопасное средство для лечения больных с постменопаузальным ОП с хорошей приверженностью пациентов в течение двухлетнего периода.

Клинический случай

Больная М. М. Ю., 1940 года рождения, впервые обратилась в Центр остеопороза НИИР им. В. А. Насоновой в 2004 г. с жалобами на выраженные боли в грудном и поясничном отделах позвоночника, усиливающие при статической нагрузке. Менопауза в 50 лет. Переломов не было. В анамнезе узловой зоб и аутоиммунный тиреоидит (эутирео­идное состояние). Наследственность: у отца — перелом лодыжки в возрасте после 50 лет, переломов бедра у родственников I степени родства не было. Проведено денситометрическое обследование аксиальных отделов скелета, МПК (по Т-критерию): Л1-Л4 = –5,4 СО, ш. б. = –2,9 СО, общ. б. = –3,4 СО, — выявлен ОП. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудного отдела позвоночника: правосторонний сколиоз, усиление кифоза, межпозвонковый остеохондроз, узелки Шморля замыкательных пластинок тел Т5-8, Л1 позвонков, спондилез, мелкие гемангиомы тел Т6 и Т9 позвонков. Начато лечение альфакальцидолом в дозе 1,0 мкг/сутки, которое чередовалось с препаратами кальция и витамина D.

В 2005 г. при падении с высоты роста у больной произошел перелом дистального отдела правого предплечья, что послужило поводом для визита к врачу для коррекции терапии ОП. В течение 9 месяцев 2005–2006 гг. она принимала ибандроновую кислоту в дозе 150 мг 1 раз в месяц. В последующем — не регулярно препараты кальция и витамина D.

В связи с усилением болей в позвоночнике пациентка вновь обратилась в Центр остеопороза в 2011 г. При контроле денситометрии показатели МПК (Т-критерий): Л1-Л4 = –4,9 СО, ш. б.= –3,5 СО, общ. б. = –3,7 СО. Рентгенографическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника не выявило значимых изменений по сравнению с исследованием МРТ, проведенного в 2004 г. Больной были даны рекомендации, в соответствии с которыми она в течение трех лет принимала, но нерегулярно, алендроновую кислоту в дозе 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с препаратами кальция и витамина D.

В 2014 г. на очередном визите в Центр остеопороза при контроле денситометрии выявлена положительная динамика показателей МПК как в позвоночнике, так и в проксимальном отделе бедра: Л1-Л4 = –4,5 СО, ш. б. = –3,1 СО, общ. б. = –3,5 СО. Однако, учитывая сохраняющиеся боли в позвоночнике, была сделана компьютерная томография (КТ) грудного и поясничного отделов позвоночника, на КТ-снимках обнаружена деформация Т12 позвонка. Уровень 25ОН витамина D в сыворотке крови 32,8 нмоль/л, кальций общий — 2,29 ммоль/л, щелочная фосфатаза — 148 ед/л, креатинин — 86 мкмоль/л.

В связи с недостаточной комплаентностью и возникновением перелома позвонка пациентка переведена на подкожное введение деносумаба в дозе 60 мг 1 раз в 6 месяцев в сочетании с 800 МЕ нативного витамина D и 1000 мг кальция в сутки.

С марта 2014 г. по апрель 2016 г. больная получила 4 инъекции деносумаба. Переносимость препарата была хорошей: нежелательных явлений, связанных с его использованием, не было, уровень кальция в сыворотке крови оставался в пределах нормальных значений. Через 2 года лечения отмечена дальнейшая положительная динамика МПК как в позвоночнике, так и проксимальном отделе бедра (рис. 2). Новых переломов за указанный период выявлено не было. Больная продолжила лечение деносумабом.

Литература

ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва

Источник

Современные возможности медикаментозного лечения постменопаузального остеопороза и пути решения проблем комплаентности

Описаны подходы к лечению остеопороза с применением бисфосфонатов, стронция ранелата, деносумаба. Обязательной составной частью любой схемы лечения остеопороза является адекватный прием кальция и витамина D. Указана роль заместительной гормональной терапи

Approaches to osteoporosis treatment, using bisphosphonates, strontium ranelate, denosumab were described. Adequate dose of calcium and D vitamin is a necessary element of any scheme of osteoporosis treatment. The meaning of substitution hormone therapy for osteoporosis prevention was underlined.

Остеопороз — распространенное хроническое системное заболевание скелета, для которого характерны снижение костной массы и нарушения микроархитектоники костной ткани. Эти изменения приводят к хрупкости кости, а следовательно, к склонности к переломам. Для остеопороза наиболее характерны компрессионные переломы позвонков и следующие переломы периферического скелета: дистального отдела предплечья, проксимального отдела бедра (шейки либо чрезвертельной области), а также шейки плеча.

В докладе ВОЗ (2007) приводятся данные, свидетельствующие о высокой распространенности этого заболевания в различных популяциях. Так, остеопороз является причиной 8,9 млн переломов, происходящих в мире ежегодно. Риск в течение жизни сломать предплечье, бедро или позвоночник составляет 30–40%, что соответствует риску ишемической болезни сердца. Важно также, что остеопороз занимает одно из ведущих мест среди заболеваний, приводящих к обездвиженности, инвалидности и смерти [1]. Подавляющее большинство случаев остеопороза касается женщин, находящихся в периоде постменопаузы (постменопаузальный остеопороз).

Согласно подсчетам, в Российской Федерации 14 млн человек (10% населения страны) страдают остеопорозом, еще 20 млн имеют остеопению. Таким образом, в России в группу потенциального риска остеопоротических переломов входит 24% (34 млн) жителей. При этом каждую минуту в стране у людей старше 50 лет происходит 7 переломов позвонков, каждые 5 минут — перелом шейки бедра [2].

Диагностика постменопаузального остеопороза и последующее назначение лечения базируются на клинических проявлениях и оценке риска перелома. Постменопаузальный остео­пороз можно диагностировать клинически, на основании перенесенного пациенткой малотравматичного перелома. Сам факт наличия такого перелома в анамнезе является свидетельством того, что риск последующих переломов очень высок. Кроме этого, оценить риск перелома можно при денситометрическом исследовании костной ткани (рентгеновская двухэнергетическая абсорбциометрия), а также при подсчете 10-летнего абсолютного риска переломов (FRAX) на сайте http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=rs. Калькулятор FRAX определяет вероятность остеопоротических переломов костей на основе наличия у больного клинических факторов риска остеопороза и переломов, причем подсчет возможен даже без проведения денситометрического исследования.

Главной причиной потери костной ткани у женщин в постменопаузе является дефицит эстрогенов. Уже в первые 5 лет постменопаузы ежегодная убыль костной массы в позвоночнике составляет около 3%. Постменопаузальный остеопороз развивается из-за существенного увеличения скорости ремоделирования костной ткани, обусловленного тем, что дефицит эстрогенов приводит к повышению числа и активности остеокластов. Связанная с этим повышенная резорбция, не компенсируемая адекватным костеобразованием, приводит к необратимой потере кости. Высокая активность остеокластов вызывает перфорацию трабекул в месте резорбции, что ведет к нарушениям микроархитектоники кости и снижению ее плотности. Таким образом, фармакологическая коррекция данных патогенетических механизмов должна быть направлена на подавление чрезмерной костной резорбции остеокластами и стимулирование костеобразования остеобластами.

Лечение постменопаузального остеопороза

Основной целью лечения остеопороза является предупреждение переломов. Исходя из сущности самого заболевания, эта цель достигается увеличением минеральной плотности кости и улучшением ее качества. Кроме того, пациентку с болевым синдромом необходимо адекватно обезболить, особенно это касается больных с поражением позвоночника. Одной из важнейших задач лечения является также предупреждение падений.

Эффективность лекарственного средства в лечении остеопороза должна быть доказана в многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых первичной конечной точкой является снижение числа переломов характерных для остеопороза локализаций. Также должно быть продемонстрировано снижение маркеров костной резорбции и повышение костной минеральной плотности на фоне продолжительного лечения (3–5 лет). Согласно рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу [3], препаратами первой линии лечения остеопороза являются азотсодержащие бисфосфонаты и стронция ранелат. В последнее время к ним присоединился новый препарат деносумаб.

Бисфосфонаты являются стабильными аналогами естественно образующихся пирофосфатов. Они встраиваются в костный матрикс, надолго там сохраняются и подавляют костную резорбцию за счет снижения активности остеокластов. В настоящее время бисфосфонаты являются признанным методом профилактики и лечения остеопороза у мужчин и у женщин. Исследования, успешно проведенные на десятках тысяч пациентов, показали, что бисфосфонаты безопасны, хорошо переносятся, имеют мало побочных эффектов, подавляют костную резорбцию, способствуют повышению минеральной плотности кости (МПК) и снижают риск переломов.

В настоящее время в клинической практике используется несколько бисфосфонатов (алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота) с различными путями и режимами введения. Наиболее известным и хорошо изученным бисфосфонатом является алендронат. Его клиническая эффективность доказана в качественных исследованиях у больных остеопорозом, в частности, при наличии переломов позвонков (уровень рекомендаций А). Кроме того, он эффективен при профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе с остеопенией (уровень рекомендаций А). В среднем алендронат снижает риск переломов различной локализации на 50%, а риск множественных переломов позвонков на 90%. Препарат назначается в дозе 70 мг (1 табл.) раз в неделю. При постменопаузальном остеопорозе также применяется ризедронат в дозе 35 мг в неделю.

Бисфосфонаты имеют низкую биодоступность, а также обладают рядом побочных действий, в частности, могут вызывать воспалительные поражения и эрозии нижнего отдела пищевода. Для профилактики этого побочного эффекта и повышения биодоступности таблетку бисфосфоната необходимо принимать утром натощак, запив 1–1,5 стаканом воды, после чего в течение 40–60 минут не принимать горизонтальное положение и не есть. Столь сложный режим приема, к сожалению, приводит к низкой приверженности пациентов к соблюдению рекомендаций. Известно, что через год продолжают лечение только 30% тех больных, кто принимает бисфосфонаты ежедневно, и около 45% тех, кто принимает их раз в неделю.

В последнее время появились новые бисфосфонаты, показавшие высокую эффективность и хорошую переносимость при более редком приеме, что повышает комплаентность и приверженность пациентов лечению. Это ибандронат, который принимается внутрь в виде таблетки 150 мг раз в месяц или внутривенно в дозе 3 мг раз в 3 мес, показан при постменопаузальном остеопорозе; и золедроновая кислота, которая назначается один раз в год (5 мг).

Стронция ранелат — первый анти­остеопоротический препарат, который обладает двойным механизмом действия: он одновременно стимулирует образование костной ткани и подавляет костную резорбцию. Стронция ранелат восстанавливает баланс костного обмена в пользу образования новой и прочной костной ткани, что обеспечивает раннюю и продолжительную эффективность в профилактике переломов позвоночника и периферического скелета при постменопаузальном остеопорозе. Препарат принимается в порошке (саше 2 г) один раз в сутки, желательно на ночь, предварительно его растворяют в стакане воды. Лечение стронция ранелатом, как и другими средствами от остеопороза, необходимо сочетать с приемом кальция и витамина D, но принимать не ранее чем через 2 часа после кальция.

Деносумаб представляет собой новый самостоятельный класс лекарственных препаратов. Это биологический препарат, представляющий собой моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора фактора каппа-В (RANKL). Сам рецептор (RANK) является важнейшим звеном в активации остеокластов, однако без присутствия лиганда (RANKL) его активация не происходит. Показано, что избыточная продукция остеобластами RANKL лежит в основе развития постменопаузального остеопороза. Она приводит к образованию большого количества и чрезмерной активности остеокластов, что проявляется в усилении костной резорбции. Блокада RANKL соответствующим моноклональным антителом, каковым является деносумаб, приводит к быстрому снижению в сыворотке крови концентрации маркеров костной резорбции и увеличению минеральной плотности костной ткани во всех отделах скелета. Эти процессы сопровождаются снижением риска переломов, включая переломы позвоночника, проксимального бедра и других внепозвоночных переломов. Деносумаб вводится подкожно через уже заполненный препаратом шприц-тюбик раз в 6 месяцев.

Перед назначением антиостеопоротических препаратов необходимо исследовать кальций сыворотки крови и клиренс креатинина. Низкая концентрация кальция сыворотки чаще всего бывает вызвана дефицитом витамина D и при его назначении полностью корректируется при условии адекватного поступления кальция с пищей и/или лекарственными препаратами. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин бисфосфонаты и стронция ранелат не назначаются. Вместе с тем деносумаб может назначаться при хронической почечной недостаточности, при этом коррекции его дозы не требуется.

Лечение остеопороза любым из указанных препаратов должно быть длительным — не менее 3–5 лет. Обязательной составной частью любой схемы лечения остеопороза является адекватный прием кальция и витамина D, хотя самостоятельного значения в лечении заболевания они не имеют за исключением предупреждения перелома шейки бедра у пожилых больных с дефицитом витамина D.

Суточная потребность кальция зависит от возраста пациента и колеблется от 800 до 1500 мг ионизированного кальция [3]. Основным источником кальция являются молочные продукты. Кроме того, кальций содержится в зеленых листовых овощах, злаках и мягких костях рыб, однако в существенно меньших количествах, чем в молочных продуктах. Для покрытия суточной потребности в кальции достаточно принять в пищу 6 стаканов нежирного молока или кисломолочных продуктов, либо 200 г твердого сыра, либо 1,5 кг нежирного творога. В случае низкого поступления кальция с пищей, что чаще всего бывает при непереносимости молочных продуктов либо нежелании включать их в рацион питания, с целью профилактики остеопороза (или при уже развившемся заболевании) необходимо добавлять к еде кальций в виде лекарственных препаратов. Более 70% жителей России потребляют менее половины требуемого по возрасту кальция с продуктами питания, что нуждается в коррекции [8].

Витамин D — это группа стероидных гормонов, которые образуются в организме на основе поступающих с пищей витаминов D2 и D3 и синтезирующегося в коже под действием ультрафиолетовых лучей (UVB) витамина D3. Витамин D — важный регулятор костного обмена. Он усиливает абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте, снижает экскрецию кальция в почках, улучшает качество кости и усиливает ее репарацию. Очень важным эффектом витамина D является увеличение мышечной силы и координации движений. Было показано, что совместное назначение витамина D3 с кальцием приводит к достоверному снижению риска падений, а у пожилых женщин — к снижению частоты перелома шейки бедра. В последнее время появились данные о том, что дефицит витамина D может ассоциироваться с развитием других заболеваний, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет, рассеянный склероз, опухоли различных локализаций и др.

Люди, живущие севернее 40-й широты, в течение 3–4 зимних месяцев (а в некоторых местностях и до 6 мес) не подвергаются воздействию солнечных лучей, а значит, в течение этого времени витамин D у них в коже не синтезируется. Считается, что для жителей северных широт солнечного света недостаточно без приема витамина D с пищей. Однако витамин D содержит лишь ограниченное число пищевых продуктов. Это — жирная рыба (сельдь, скумбрия, лосось), рыбий жир, печень и жир водных млекопитающих.

Известно, что у пожилых людей снижается способность кожи продуцировать D3. Есть данные, что его абсорбция в кишечнике с возрастом также снижается. Кроме того, много людей старших возрастных групп не выходят из дома из-за хронических заболеваний, вызывающих одышку или боли в суставах, что ограничивает у них инсоляцию. Все это делает чрезвычайно важным дополнительное введение витамина D. Нелишне напомнить, что прием витамина D должен обязательно сопровождать патогенетическое лечение остеопороза антирезорбтивными агентами или стронция ранелатом. Дополнительным преимуществом является снижение риска падений на фоне приема препаратов витамина D, что играет позитивную роль при профилактике переломов. Суточная доза витамина D должна составлять не менее 800 МЕ. Витамин D желательно добавлять к препаратам кальция, поскольку он увеличивает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте на 50–80%. Следует отметить, что адекватное поступление кальция и витамина D важно в любом периоде жизни женщины и не должно ограничиваться постменопаузой. При недостатке в рационе молочных продуктов, а также в конце зимы — начале лета полезно дополнительно принимать препараты кальция и витамина D.

Помимо указанных выше средств первой линии лечения остеопороза в отдельных случаях может использоваться кальцитонин лосося — синтетический аналог гормона щитовидной железы кальцитонина, участвующего в регуляции кальциевого гомеостаза. Особенностью препарата Миакальцик, содержащего кальцитонин лосося, является то, что он снижает риск переломов при отсутствии выраженной динамики МПК, что объясняется его позитивным влиянием на качество костной ткани (ее микроархитектонику). Риск новых переломов позвонков при лечении Миакальциком снижается на 36%. При этом препарат обладает еще одним свойством, которое широко используется в клинической практике: Миакальцик оказывает выраженный анальгезирующий эффект при болях, вызванных переломами.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) женскими половыми гормонами высокоэффективна у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью (остеопенией) в профилактике остеопороза и переломов позвонков и других переломов, включая шейки бедра (уровень рекомендаций А). Вместе с тем известно, что риск от ее применения может превышать преимущества. Так, показано, что длительный прием (больше 5 лет) ассоциируется с риском развития рака молочной железы, ишемической болезни сердца и инсульта (уровень рекомендаций А). Кроме того, одним из серьезных побочных эффектов заместительной гормональной терапии является венозный тромбоз (А). Поэтому при назначении этого лечения пациентку следует предупредить и о возможных осложнениях.

Вместе с тем ЗГТ является профилактической терапией первого ряда у женщин с менопаузой до 45 лет (уровень рекомендаций D), а также средством, эффективно снимающим клинические вегетативные симптомы, свойственные менопаузе. В любом случае вопрос о назначении пациентке ЗГТ требует тщательного гинекологического и маммологического обследования и мониторинга.

С целью мониторирования эффективности лечения остеопороза с интервалом 1–2 года проводится оценка минеральной плотности костной ткани. При этом прирост минеральной плотности или даже отсутствие отрицательной динамики трактуются как проявление того, что лечение эффективно. При наличии возможности полезным оказывается исследование в динамике маркеров костной резорбции (например, продукты деградации коллагена I типа — N-телопептид (NTX) в моче или С-телопептид (CTX) в сыворотке крови): до начала терапии и через 3 месяца. Снижение их уровня на 30% свидетельствует об эффективности проводимого лечения, а также о том, что пациентка правильно его принимает. Если на фоне приема рекомендованного лечения у пациентки не наблюдается снижения уровня маркеров резорбции, либо снижается минеральная плотность кости, либо происходит малотравматичный перелом, прежде чем сделать вывод о неэффективности лечения, врач должен оценить следующие факторы. Во-первых, проверить, принимает ли пациентка лечение, если да, то насколько постоянно и не делает ли перерывы. Во-вторых, правильно ли она его принимает (соблюдая режим и кратность приема) и сопровождает ли лечение антиостеопоротическими препаратами приемом витамина D и кальция. Как показывает опыт, именно в этих простых вещах чаще всего кроется причина неэффективности.

В целом низкая комплаентность представляет собой серьезную проблему в лечении остеопороза. Они проявляются в невыполнении или неполном выполнении врачебных рекомендаций по диете и физической активности, полном отказе от лечения, в прерывании начатой терапии. Даже создание удобных для приема лекарственных форм (назначающихся один раз в неделю, раз в год, выпуск препаратов с меньшим количеством побочных эффектов и т. д.) не ведет к значительному улучшению показателей комплаентности. Одна из возможных причин — неправильные или неполные представления пациентов об остеопорозе, непонимание целей и способов его лечения. Так, по результатам проведенного нами исследования, из 128 опрошенных пациентов с остеопорозом 54 чел. (42%) не знали о том, что пропуск приема назначенного препарата повышает риск переломов; 118 опрошенных (92%) считали, что для предотвращения переломов достаточно только приема витамина D и кальция в терапевтических дозах; 55 чел. (43%) были уверены, что фармакотерапия позволяет отказаться от выполнения физических упражнений. При этом подавляющее большинство (> 90%) врачей, осуществлявших лечение этих больных, отмечали, что на каждой или почти на каждой консультации сообщают пациентам информацию по этим вопросам. Низкая информированность приводила к снижению мотивации больных: пациенты не видели преимуществ от лечения остеопороза, и каждый третий из них не принимал антиостеопоротических препаратов.

Кроме того, комплаентность ухудшают и другие факторы: тяжелое физическое состояние пациента; финансовые сложности; отсутствие поддержки в семье; негативный опыт (произошедшие переломы на фоне назначенной терапии); отрицание пациентом личной ответственности за свое здоровье. Особое место в ряду этих факторов занимают психосоциальные составляющие, прежде всего наличие у больного депрессивного расстройства. По данным популяционных исследований, депрессивные симптомы, превышающие пороговый уровень, имеют около 42% населения, а в старших возрастных группах этот показатель возрастает до 76% [4].

Взаимосвязи остеопороза и депрессивных расстройств носят сложный и многоуровневый характер. Имеется ряд общих факторов риска и патогенетических составляющих, ассоциированных с обоими заболеваниями: женский пол, преклонный возраст, хроническая боль, хронические инвалидизирующие заболевания, нарушения питания (низкий вес или, наоборот, абдоминальное ожирение), длительная иммобилизация, нарушения сна, склонность к падениям из-за немощности, гиперкортизолемия, дефицит витамина D и т. д. Специфические для пожилых людей факторы риска депрессии, имеющие отношение и к остеопорозу, падениям и переломам — ухудшение зрения и слуха, нарушения сна, недавнее выявление нового заболевания, курение и злоупотребление алкоголем [5]. Последние два — доказанные факторы риска остеопороза. Доказано, что депрессивные расстройства ведут к снижению минеральной плотности кости и увеличению риска переломов. В свою очередь, депрессия ухудшает течение остеопороза, замедляя реабилитацию и снижая приверженность лечению.

Затрудняют диагностику депрессии особенности клинической картины этой патологии в пожилом возрасте. Это отсутствие или минимальная выраженность печали, тоски, жалоб на плохое настроение и манифестация только (или преимущественно) соматическими нарушениями: упорными болями разной локализации, вегетативной дисфункцией, ухудшением физической работоспособности, изменениями сна, аппетита, веса [6]. Все вышеназванное диктует необходимость своевременного целенаправленного выявления и лечения депрессии у больных с остеопорозом, равно как и выявление и лечение остеопороза у пациентов с депрессий в общемедицинской сети, что согласуется с рекомендациями ВОЗ, но пока не является повседневной практикой.

С другой стороны, низкая комплаентность при остеопорозе может быть связана с отсутствием у врачей навыков консультирования пациента с этой патологией. Распространенными ошибками являются злоупотребление медицинскими терминами, директивный (патерналистский) подход к назначению рекомендаций, игнорирование психологических особенностей и обстоятельств жизни больного, чрезмерные попытки «подтолкнуть» пациента к принятию единственно правильного (с точки зрения врача) решения, культурные, языковые барьеры и т. д. Поэтому на сегодняшний день существует необходимость приобретения врачами навыков поведенческого консультирования. Такое консультирование направлено на модификацию образа жизни и систематический прием лекарств у пациента, еще не имеющего симптомов заболевания (и проблем, связанных с ним), однако имеющего высокий риск осложнений. Ключевыми особенностями поведенческого консультирования при остеопорозе являются умение врача определить уровень знаний пациента о его болезни и индивидуальном риске переломов, умения оценить готовность больного к лечению, найти индивидуальные источники мотивации пациента и грамотное побуждение больного к изменению поведения (диете, физическим упражнениям, приему медикаментов).

В целом возможные пути повышения комплаентности при остеопорозе просматриваются по следующим направлениям. Во-первых, это — улучшение качества взаимодействия врача и пациента. Так, ряд исследований свидетельствует об эффективности образовательных программ для врачей (по выявлению и лечению депрессии, тренингов по проведению профилактического мотивационного интервью и т. д.), хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения [7]. Во-вторых, хорошо зарекомендовали себя образовательные программы — так называемые «Школы здоровья для больных остеопорозом». Кроме того, желательно долгосрочное ведение пациента с остеопорозом одним врачом, что позволяет проводить мониторинг факторов риска, наблюдать и консультировать его в динамике, осуществлять коррекцию терапии с учетом сопутствующей патологии, психологическую поддержку и работу с семьей. Оптимальным образом проводить такую работу позволяют компетенции врача общей практики, однако любой квалифицированный специалист может взять на себя функции «врача-менеджера» и проводить качественное лечение больного с остеопорозом.

Литература

О. М. Лесняк, доктор медицинских наук, профессор
А. Г. Закроева, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, Екатеринбург

Источник