Дискинезия что это такое при паркинсоне

Стандарты лечения болезни Паркинсона

Лечение при появлении моторных флуктуаций и/или дискинезий

Уменьшение длительности действия средств, содержащих леводопу. При усилении симптомов паркинсонизма к концу действия очередной дозы средства, содержащего леводопу, прибегают к одной из следующих мер:

Если выбранная мера оказалась не­эффективной, следует применить комбинацию препаратов (уровень С).

Замедленное наступление или отсут­ствие эффекта разовой дозы средства, содержащего леводопу. Если отдельные дозы препарата леводопы, принятые в течение дня, оказываются неэффективными, рекомендуют:

Непредсказуемые колебания эффекта разовой дозы средств, содержащих леводопу, в течение дня (синдром «включения-выключения»). При появлении эпизодов внезапного усиления симптомов паркинсонизма на фоне дейст­вия очередной дозы леводопы следует предпринять следующее:

Кроме того, показаны меры, аналогичные рекомендуемым, при замедленном наступлении или отсутствии эффекта разовой дозы средства, содержащего леводопу.

Насильственные движения на высоте действия разовой дозы средства, содержащего леводопу (дискинезия пика дозы). Если на высоте действия препарата леводопы появляются насильст­венные движения, ограничивающие жизнедеятельность пациента, нужно предпринять следующие действия:

Насильственные движения в начале и конце действия разовой дозы сред­ства, содержащего леводопу (двухфазные дискинезии). При двухфазных дискинезиях нужно предпринять следующие меры:

Дистония, вызванная прекращением действия очередной дозы средства, содержащего леводопу. При болезненных дистониях, вызываемых прекращением действия очередной дозы средства, содержащего леводопу, необходимы следующие меры:

Если, несмотря на коррекцию схемы приема противопаркинсонических средств, сохраняются непроизвольные движения или нестабильность эффекта средств, содержащих леводопу, которые существенно ограничивают жизнедеятельность пациента (снижают трудоспособность или возможность самообслуживания), показана консультация нейрохирурга, специализирующегося в стереотаксической нейрохирургии, для решения вопроса о целесообразности нейрохирургического вмешательства.

Лечение нарушений сна

При пробуждениях, вызванных усилением симптомов паркинсонизма в ночное время (ночная акинезия), прибегают к одной из следующих мер:

При ночной акатизии уменьшают вечернюю дозу средства, содержащего леводопу (уровень С), а если эта мера оказывается недостаточной, то на ночь назначают клоназепам (уровень С). При неэффективности указанных мер дополнительно назначают золпидем, 10–20 мг на ночь (уровень С), антидепрессант с седативным действием (тразодон — 75–150 мг, амитриптилин — 25–50 мг или миртазапин — 15–30 мг) (уровень С).

Лечение больных БП с нарушением познавательных функций

Ухудшение познавательных функций требует в первую очередь оптимизации противопаркинсонической терапии с обеспечением адекватного уровня двигательных функций. Основным противопаркинсоническим средством у больных с выраженными познавательными нарушениями должны быть препараты, содержащие леводопу, которые у этой категории больных реже вызывают побочные эффекты (уровень С). Назначение антихолинергических средств противопоказано в связи с высоким риском ухудшения психических функций и развития психотических расстройств (уровень В).

Кроме того, при ухудшении познавательных функций необходимы:

Для улучшения познавательных функций у больных БП с деменцией могут применяться:

Консультация психиатра и наблюдение за больными с психическими нарушениями показаны при развитии тяжелых психотических расстройств (депрессии, психопатоподобные нарушения, галлюциноз, параноидный синдром, делирий).

При зрительных галлюцинациях на фоне ясного сознания, сохранности ориентации и критики проводится плановая коррекция противопаркинсонической терапии (уровень В). В первую очередь снижают дозу или отменяют недавно назначенное или наименее эффективное средство (уровень В), часто в следующем порядке: холинолитик — селегилин — амантадин — агонист дофаминовых рецепторов — ингибитор КОМТ (уровень С).

При сохранении галлюцинаций следует снизить дозу средства, содержащего леводопу, до минимального эффективного уровня, обеспечивающего необходимый уровень двигательной активности (уровень В). При неэффективности этой меры или невозможности снизить дозу средства, содержащего леводопу, из-за нарастания двигательного дефекта назначается клозапин в дозе от 6,25 до 50 мг на ночь (уровень В); после регресса галлюциноза препарат постепенно отменяют в течение 2–3 нед (уровень С). В течение всего срока лечения клозапином необходимо 1 раз в неделю исследовать содержание лейкоцитов в крови. При снижении их уровня ниже 3 тыс./мкл препарат должен быть отменен.

При неэффективности или непереносимости клозапина вместо него может быть назначен кветиапин, 25–200 мг/сут (уровень С), ингибитор холинэстеразы (уровень С).

При сочетании зрительных галлюцинаций с бредовыми нарушениями или при их возникновении на фоне спутанности сознания с развитием делирия необходимо, помимо указанных выше мер, следующее:

Следует избегать назначения на ночь бензодиазепинов с длительным действием (диазепам, хлордиазепоксид и т. д.), способных спровоцировать спутанность сознания.

Лечение акинетического криза

Акинетический криз — внезапное стойкое усиление гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушения бульбарных функций (дизартрии и дисфагии), возникающее спонтанно или связанное с прекращением приема, снижением дозы средств, содержащих леводопу, нарушением их всасывания в желудочно-кишечном тракте, развитием интеркуррентной инфекции.

Лечение осуществляется в условиях стационара. Проводится исследование причин акинетического криза (прекращение приема или снижение дозы противопаркинсонических средств, заболевание желудочно-кишечного тракта, вызывающее нарушение всасывания препаратов леводопы, интеркуррентная инфекция, цереброваскулярное заболевание, декомпенсация соматического заболевания).

Лекарственная терапия назначается индивидуально на основании данных анамнеза и ежедневного осмотра пациента. При дисфагии необходимо введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств. Показан комплекс мер по предупреждению пролежней, прежде всего повороты в постели каждые 2 ч, регулярная обработка мест костных выступов камфорным спиртом, использование противопролежневых матрасов.

Если акинетический криз возник в результате внезапного прекращения приема средства, содержащего леводопу, то его следует назначить вновь в более низкой дозе (50–100 мг 3–4 раза в сутки), затем постепенно увеличивать дозу каждые 3 дня до получения эффекта (но не более чем до 700–800 мг леводопы в сутки) (уровень С).

Если акинетический криз возник вследствие снижения дозы, то ее следует увеличить на 100 мг каждые 3 сут до достижения эффекта (но не более чем до 700–800 мг леводопы в сутки) (уровень С).

При дисфагии (но при нормальной функции желудочно-кишечного тракта) препараты леводопы вводят в раст­воренном виде через зонд.

В качестве дополнительного сред­ства, особенно при нарушении глотания и всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте, назначают амантадина сульфат — 200 мг/500 мл в/в капельно со скоростью 60 капель в 1 мин 1–2 раза в сутки в течение 5–10 дней (уровень С) с последующим обязательным переходом на прием амантадина внутрь (100–200 мг 3 раза в день).

При дегидратации с целью достижения эуволемии вводят физиологический раствор, раствор Рингера, 0,45% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы, раствор альбумина, Реополиглюкин (уровень С).

Для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений показано назначение прямых антикоагулянтов (Гепарин, 2,5–5 тыс. единиц подкожно 2 раза в день или Фраксипарин 0,3 мл подкожно 2 раза в сутки) до разрешения акинетического криза (уровень С).

До восстановления глотания питание проводится через назогастральный зонд. При нарушении функции желудочно-кишечного тракта проводится парентеральное питание.

При появлении дыхательной недостаточности, острой сердечной недостаточности и тяжелой дисфагии, создающей угрозу аспирации, больной переводится в отделение интенсивной терапии, где проводится интубация, а при необходимости и искусственная вентиляция легких. Реабилитация, включающая лечебную гимнастику и массаж, осуществляется после купирования криза и стабилизации состояния.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

О. С. Левин, доктор медицинских наук, профессор

РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Источник

Дискинезия что это такое при паркинсоне

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Российская медицинская академия последипломного образования

Влияние препаратов леводопа и сталево на дискинезии при болезни Паркинсона: исследование STRIDE-PD

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(7-2): 62-68

Ляшенко Е. А., Скрипкина Н. А., Левин О. С. Влияние препаратов леводопа и сталево на дискинезии при болезни Паркинсона: исследование STRIDE-PD. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(7-2):62-68.
Liashenko E A, Skripkina N A, Levin O S. Influence of levodopa, stalevo on dyskinesia in Parkinson’s disease: STRIDE-PD study. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(7-2):62-68.

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

В статье рассмотрены результаты крупного международного исследования STRIDE-PD у больных болезнью Паркинсона (БП), цель которого заключалась в проверке предположения о способности комбинации леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) и катехол-о-метилтрансферазы (препарат сталево) отсрочить развитие дискинезий по сравнению со стандартным двухкомпонентным препаратом леводопы за счет более стабильной концентрации леводопы в крови, что создает условия для постоянной дофаминергической стимуляции рецепторов стриатума. Полученные результаты дают возможность обсудить ряд проблем, связанных с лечением БП, в частности дозу леводопы, которую целесообразно не превышать, чтобы сохранить низкий риск флюктуаций и дискинезий, необходимость учета эквивалентной дозы леводопы при комбинации противопаркинсонических средств.

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Российская медицинская академия последипломного образования

Хотя даже в физиологических условиях содержание дофамина в стриатуме далеко от некой постоянной величины, его перепады, возникающие на фоне применения леводопы у пациентов с продвинутой стадией БП, явно превышают размах физиологических колебаний. В связи с этим можно предполагать, что поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флюктуаций и дискинезий или их регресса, если они уже развились [2, 3, 8, 9, 13].

Длительно действующие агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), хотя и способны обеспечить более или менее постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов, и при монотерапии практически не вызывают флюктуаций и дискинезий, не столь эффективны, как препараты леводопы. Соответственно все пациенты, получающие АДР, со временем вынуждены переходить на препараты леводопы, причем время развития дискинезий (после начала приема леводопы) у них почти не отличается от такового у пациентов, находящихся на терапии препаратами леводопы с самого начала [11, 14].

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, мадопар ГСС или синемет CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее из-за более медленного нарастания концентрации леводопы в крови (T max 1,5-3 ч) у больных с уже развившимися моторными флюктуациями препараты с замедленным высвобождением часто не обеспечивают предсказуемого терапевтического эффекта, не приводят к полноценному «включению» или удлиняют период дискинезий. Более того, в двух крупных 5-летних контролируемых исследованиях [7, 14] при сравнении частоты развития моторных флюктуаций и дискинезий на фоне применения препаратов леводопы с замедленным высвобождением и стандартных препаратов леводопы не выявлено существенных различий. Однако в указанных исследованиях препарат с замедленным высвобождением назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Препараты с замедленным высвобождением в настоящее время применяются для коррекции двигательных флюктуаций, особенно на их ранней стадии. Тем не менее, как показали фармакокинетические исследования, даже при регулярном приеме препаратов с замедленным высвобождением не удается избежать значительных колебаний концентрации леводопы в крови, в частности в связи с более низкой биодоступностью они не позволяют избежать критического падения уровня леводопы в течение дня, особенно у пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта [4].

В исследование были включены 747 пациентов с БП в возрасте от 30 до 70 лет с продолжительностью заболевания менее 5 лет от момента постановки диа­гноза, которые ранее не принимали препаратов леводопы, но уже нуждались в ее назначении. В исследовании участвовали 77 центров из 14 стран Европы и Северной Америки.

Пациенты могли принимать АДР или другие противопаркинсонические средства, кроме амантадина (учитывая его влияние на дискинезии).

В обеих группах (ЛК и ЛКЭ) начальная доза леводопы/карбидопы была 50/12,5 мг 2 раза в день с постепенным титрованием дозы до 100/25 или 150/37,5 мг 4 раза в день. В группе ЛКЭ больные также получали энтакапон в дозе 200 мг с каждым приемом леводопы (в составе таблетки сталево). Общее состояние больного, побочные эффекты препарата и состояние его двигательной сферы оценивались двумя разными исследователями. По демографическим параметрам, продолжительности заболевания, стадии болезни и тяжести двигательных расстройств, группы значимо не различались между собой.

В качестве первичных конечных точек были выбраны время до появления дискинезий и частота дискинезий при длительном наблюдении. Может возникнуть вопрос: почему именно на появлении дискинезий, а не моторных флюктуаций был сделан упор? Дело в том, что время появления моторных флюктуаций, прежде всего феномена «истощения» конца дозы, определить труднее. Более того, в группе пациентов, принимавших сталево, оно могло быть отсрочено за счет чисто симптоматического («маскирующего») эффекта энтакапона. В то же время появление дискинезий можно было определить точнее, равно как и способность исследуемой комбинации замедлять развитие осложнений лечения. Наличие дискинезий оценивалось при осмотре больного с использованием специального опросника. Вторичные конечные точки включали частоту дискинезий, динамику состояния моторных функций (II и III разделы UPDRS), момент появления и частоту моторных флюктуаций.

Завершили лечение в соответствии с планом исследования 541 (72,6%) пациент: 265 (71%) в группе, принимавшей сталево, и 276 (74,2%) в группе, принимавшей стандартный препарат леводопы. Самыми частыми причинами прекращения участия пациента в исследовании были побочные явления и недостаточный терапевтический эффект препарата. Причем частота побочных явлений была выше в группе, принимавшей сталево, а недостаточный терапевтический эффект чаще приводил к выходу из исследования пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы.

Изначально авторами рассматриваемого исследования планировалось, что раннее применение комбинации леводопы с карбидопой и энтакапоном, назначаемой 4 раза в день, позволит обеспечить более стабильную концентрацию леводопы и предупредить моменты критического падения уровня леводопы в крови, что приведет к снижению частоты дискинезий, несмотря на повышение эквивалентной дозы леводопы за счет добавления энтакапона. Однако, по данным исследования, у больных, принимавших ЛКЭ, дискинезии развивались чаще и быстрее, чем на фоне приема стандартной дозы леводопы.

Объяснений может быть несколько. Во-первых, может оказаться неверным один из основных посылов изложенных выше представлений о постоянной дофаминергической стимуляции, согласно которой снижение риска дискинезий достигается предупреждением резких падений уровня леводопы в крови ниже терапевтического диапазона. Скорее, как показывают данные проведенного исследования, решающее значение имеет номинальная доза леводопы. Если к концу исследования или в момент прекращения участия в нем в связи с развитием дискинезий доза леводопы была ниже 400 мг в сутки (или 4 мг/кг в сутки), то риск дискинезий был невелик. Если же номинальная доза леводопы была выше 400 мг в сутки и тем более выше 600 мг в сутки, то риск дискинезий значительно повышался. Даже если предположить, что комбинация леводопы с энтакапоном не предотвращала в должной мере колебаний уровня леводопы в крови, зависимость риска дискинезий от номинальной и эквивалентной дозы леводопы показывает, что именно последний фактор играет решающую роль в развитии дискинезий. Учитывая, что добавление энтакапона к леводопе повышает не только величину площади под кривой, но, вероятно, и пиковую концентрацию леводопы, можно также полагать, что размах колебаний уровня леводопы более важен для развития дискинезий, чем эпизодические падения этого уровня ниже критической черты. В любом случае более раннее развитие дискинезий, вероятно, связано с более значительными перепадами уровня дофамина в стриатуме и сенситизацией дофаминовых рецепторов.

О том, что дофаминергическая активность сталево была выше, чем стандартного препарата леводопы, свидетельствуют более значимое улучшение по шкале UPDRS, меньшее число больных, выбывших из исследования в связи с недостаточным терапевтическим эффектом, более высокая частота дофаминергических побочных эффектов в группе ЛКЭ. Таким образом, подтверждается ключевая роль дозы леводопы, что было отмечено в другом масштабном исследовании ELLDOPA [5]. О важности не только номинальной, но и эквивалентной дозы леводопы свидетельствует более значительное увеличение частоты дискинезий у пациентов, принимавших дополнительно АДР и ингибиторы МАО-­В. Об этом свидетельствуют выводы R. Hauser и соавт. [6], отметивших, что риск дискинезий зависит не только от дозы леводопы, но и от дозы одновременно принимаемого АДР. Как и в некоторых других исследованиях, более высокий риск дискинезий отмечен также у женщин, у лиц с относительно низкой массой тела, а также при более тяжелом заболевании (более высокая оценка по II части UPDRS).

Препараты каждой из групп дофаминергических средств обладают уникальным механизмом действия, тем не менее их терапевтические и нежелательные эффекты могут суммироваться.

Что касается комбинации леводопы с ингибитором КОМТ энтакапоном (сталево), то она показана главным образом у больных с уже возникшими моторными или немоторными флюктуациями, при этом наиболее перспективно применение сталево у больных с начальными проявлениями феномена «истощения конца дозы». Раннее применение сталево у пациентов с флюктуациями, когда доза леводопы не превышает порог 400 мг/сут, может оказывать стабилизирующее воздействие на симптомы БП в долгосрочной перспективе. Недостатком рассмотренного выше исследования STRIDE-PD была относительно жесткая схема дозирования препаратов. В клинической практике противопаркинсоническая терапия должна быть более гибкой, учитывающей индивидуальную чувствительность пациента. Например, дискинезии нередко появляются у пациента во второй половине дня, что объясняется накоплением леводопы. Более гибкая схема с более высокой дозой леводопы (сталево) утром и последующим приемом препарата в более низкой дозе может обеспечить адекватный противопаркинсонический эффект в течение всего дня при снижении риска дискинезий.

Поиск терапевтической стратегии, позволяющей получать наибольший эффект от терапии препаратами леводопы с наименьшим риском развития моторных осложнений остается одной из важнейших проблем в лечении больных БП.

Источник

Дискинезия что это такое при паркинсоне

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Леводопа входит во все современные стандарты лечения болезни Паркинсона (БП) и является наиболее эффективным средством купирования основных симптомов заболевания. Однако длительный прием леводопы неизбежно приводит к развитию дистонических или хореических непроизвольных движений – дискинезий. Впервые леводопа-индуцированные дискинезии (ЛИД) были описаны G.C. Cotzias и соавт. в 1967 г. – через 6 лет после первых исследований с применением леводопы [1]. Уже тогда было показано, что развитие гиперкинеза связано с использованием высоких доз леводопы. На сегодняшний день показатели распространенности ЛИД варьируются в широких пределах (от 9 до 80 %). Надо отметить, что в более ранних работах частота развития лекарственных дискинезий была значительно выше (81 % после 12 месяцев леводопатерапии) по сравнению с результатами последних исследований (17 % после 12 месяцев терапии), что, вероятнее всего, связано с использованием высоких среднесуточных доз на начальных этапах применения леводопы [2]. В ряде последних долгосрочных наблюдений процент развития лекарственных дискинезий еще меньше. Так, в исследовании, проводившемся в Японии на протяжении 15 лет, доля пациентов с дискинезиями через 5 лет терапии составила 8,4 %, через 10 лет – 35,2, через 15 лет – 62,8 %. При этом из 60 % пациентов с дискинезиями к 10-му году лечения только у 43 % больных дискинезии приводили к нарушению повседневной активности и требовали коррекции терапии [3].

Риск развития лекарственных дискинезий связывают с несколькими факторами: возрастом начала заболевания, суточной дозировкой и длительностью приема леводопы, низкой массой тела, высоким баллом III части («двигательные нарушения») шкалы UPDRS (United Parkinson’s Disease Rating Scale), лечением с использованием комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон, женским полом и, возможно, еще с другими, не известными к настоящему времени факторами [4]. Мультифакториальный анализ выявил аналогичные факторы риска, за исключением балла по части III шкалы UPDRS, массы тела и предшествующего лечения [5]. Наибольший риск развития дискинезий отмечается среди пациентов молодого возраста. Так, при дебюте заболевания в 40–59 лет 5-летий риск развития дискинезий составил 50 %, а у пациентов в возрасте старше 70 лет – 16 % [6]. В ряде исследований показано, что высокая суточная дозы леводопы служит важнейшим фактором риска дискинезий. В исследовании DATATOP суточная доза леводопы 338 (140) мг не приводила к развитию дискинезий в отличие от среднесуточной дозы 387 (169) мг [2].

В исследовании ELLDOPA у пациентов, получавших леводопу в суточной дозе 150 мг, к концу 40-недельного периода исследования дискинезии развились в 3 % случаев (как в группе плацебо), тогда как при приеме 600 мг/сут – в 16 % [7]. Недавно опубликованные результаты 12-летнего наблюдения за больными, получавшими леводопу, показали, что длительное поддержание низкой (600 мг/сут и ниже) суточной дозы леводопы и медленный темп титрации позволяют сдерживать развитие лекарственных дискинезий (через 12 месяцев дискинезии развились менее чем у 15 % пациентов) [8]. Большое значение имеет и форма леводопы. Быстродействующие формы препарата способны повышать риск развития лекарственных дискинезий. Комбинация леводопы с энтакапоном (Сталево) также оказалась неблагоприятной. В исследовании STRIDE-PD у пациентов, принимавших Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон), дискинезии развивались быстрее и чаще, чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы [8].

Патофизиология развития лекарственных дискинезий до сих пор не ясна и требует дальнейших исследований. Вместе с тем обязательным условием развития ЛИД остается комбинация грубой дегенерации дофаминергических нейронов и продолжительной заместительной терапии леводопой, вызывающей изменения в постсинаптических структурах. Степень потери дофаминергических нейронов напрямую коррелирует с выраженностью ЛИД. В эксперименте было показано, что изменение моторного ответа на леводопу проявляется при гибели более чем 90 % нигростриарных нейронов [9]. Это подтверждается и клиническими наблюдениями. Так, включение леводопы в схему терапии (например, добавление к агонистам дофаминовых рецепторов – АДР) на поздних стадиях заболевания (III–IV стадии) очень быстро приводит к развитию дискинезий [10]. ЛИД – исключительная клиническая особенность больных БП. У больных ДОФА-зависимой дистонией с сохранными нигростриарными терминалями длительный прием леводопы не сопровождается развитием дискинезий [11]. У здоровых людей или на начальных стадиях БП при негрубых изменениях дофаминергических нейронов поступающая извне леводопа накапливается, трансформируется в дофамин и постепенно выделяется в синаптическую щель, что обеспечивает постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели и плавную тоническую стимуляцию постсинаптических рецепторов. Прогрессирование болезни приводит к ускорению обмена дофамина в оставшихся клетках и утрате их буферной емкости. Кроме того, в переработке поступающей извне леводопы все большее участие принимают недофаминергические нейроны – серотониновые, также лишенные возможности постепенной переработки дофамина.

В результате синтез дофамина попадает в прямую зависимость от фармакокинетических характеристик экзогенной леводопы. Леводопа имеет короткий период полураспада (90 минут), поэтому концентрация нейротрансмиттера в синаптической щели быстро нарастает непосредственно после приема, а затем быстро снижается. Активация постсинаптических структур становится волнообразной, что вторично вызывает изменение экспрессии различных генов и синтеза белков, относящихся к разным сигнальным каскадам (энкефалин, динорфин), повышает активность NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов, запускает механизмы дезадаптивной нейропластичности.

Изменение функционального состояния стриарных нейронов приводит к дисбалансу активности прямого и непрямого дофаминергических путей. Долгое время считалось, что к основным факторам развития лекарственных дискинезий относится дисфункция D2-рецепторов непрямого пути, которая приводит к снижению активности ГАМК(гамма-аминомасляная кислота)ергических нейронов субталамического ядра [12]. О важной роли субталамического ядра свидетельствует тот факт, что его повреждение (инсульт, травма) индуцирует развитие гиперкинезов – гемихореи, гемибаллизма. Кроме того, результаты функциональной магнитно-резонансной томографии с 2-дезоксиглюкозой у обезьян с МФТП(1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин)-паркинсонизмом и дискинезиями выявляют значительное снижение обратного захвата нейронами субталамического ядра [13]. Снижение активности субталамического ядра приводит к уменьшению тормозных влияний со стороны внутреннего сегмента бледного шара и компактной части черной субстанции на ядра таламуса и растормаживанию моторных зон коры. За последние годы было показано, что дисфункция D1-рецепторов с растормаживанием прямого пути имеет решающее значение в генезе дискинезий [14, 15]. Интересно отметить, что АДР, обладающие активностью не только в отношении D2/D3-рецепторов, но и D1-рецепторов, больше индуцируют дискинезии [16]. Дополнительное значение может иметь дисфункция D3- и D5-рецепторов [17–19].

Недавние экспериментальные работы показали, что влияние леводопы, в т.ч. и на развитие дискинезий, может реализовываться не только через путь трансформации в дофамин, но и с непосредственным воздействием на другие структуры базальных ганглиев. Так, было показано, что дискинезии могут развиваться на фоне низкого уровня стриарного дофамина у обезьян с почти тотальной гибелью нейронов черной субстанции на фоне введения МФТП [20, 21]. Введение леводопы в этих случаях не сопровождалось изменением концентрации стриарного дофамина, но приводило к снижению экстрацеллюлярного уровня ГАМК в таламусе и уменьшению активности паллидо-таламических ГАМКергических путей, что коррелировало с выраженностью гиперкинезов [22, 23]. Возможно, что антипаркинсонический эффект леводопы у тяжелых больных БП, имеющих очень грубые нейродегенеративные изменения, реализуется именно подобными альтернативными путями, требующими дальнейшего изучения.

Большое значение в механизмах развития лекарственных дискинезий уделяется глутаматергической гипотезе и изменению активности NMDA-рецепторов стриатума, играющих важную роль в регуляции ГАМК-ергических, холинергических, нейропептидных и глутаматных нейротрансмиттерных систем. NMDA-рецепторы регулируют электрофизиологическую активность дофаминергических нейронов, влияя на экспрессию тирозингидроксилазы и высвобождение дофамина. Промежуточные нейроны стриатума находятся под влиянием, с одной стороны, нигростриарных путей, с другой – глутаматергичеких проекций коры и интраламинарных ядер таламуса [24]. На начальных этапах применения через активацию D2-рецепторов, которые экспрессируются на дендритах тех же стриарных ГАМКергических нейронов, что и глутаматные NMDA-рецепторы кортикостриарных проекций, леводопа вызывает снижение выброса глутамата. Активация D2-рецепторов может также приводить к снижению активности NMDA-рецепторов в прецентральной коре [25]. Так, в эксперименте на животных было выявлено, что стимуляция D2-рецепторов может оказывать ингибиторный эффект на возбудимость пирамидных клеток префронтальной коры, а также нейроны гиппокампа [26]. Долгосрочное применение леводопы приводит к гиперфосфорилированию и перераспределению субъединиц глутаматных NMDA-рецепторов [27]. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к изменению ответа и активации NMDA-рецепторов, что также показано в многочисленных экспериментах [28]. Кроме того, в недавно опубликованной работе с использованием ПЭТ с C-CN 5161 (радиоизотоп, отражающий активность NMDA-рецепторов) на больных БП было продемонстрировано повышение обратного его захвата в стриатуме и прецентральной коре при применении леводопы в группе пациентов с ЛИД в отличие от пациентов без дискинезий [27]. Данное исследование подтверждает роль глутаматергической нейротрансмиссии в генезе дискинезий, вызываемых приемом леводопы. Активация глутаматергических структур способствует усугублению нейродегенеративного процесса при БП. Возникающая гиперактивация субталамического ядра на фоне дисфункции непрямого пути приводит к усилению глутаматергических влияний на дофаминергические нейроны черной субстанции и их эксайтотоксическому повреждению. Клиническая эффективность блокаторов глутаматных рецепторов амантадинов в отношении лекарственных дискинезий также подтверждает важность глутаматергических механизмов.

Леводопа может не только способствовать функциональным изменениям в системе базальных ганглиев, но и вызывать морфологические изменения, запуская механизмы дезадаптивной нейрональной пластичности. Хорошо известно, что процессы нейрональной пластичности (перестройка нейрональных путей, спраутинг аксонов, синаптогенез, нейрогенез) могут играть как положительную роль, вызывая восстановление функций при повреждении мозга (травма, инсульт), так и отрицательную [29]. Так, с активацией нейропластических процессов в коре связывают развитие эпиприпадков после перенесенного инсульта. Активация процессов нейропластичности у больных БП была выявлена в исследованиях с применением воксель-базированной морфометрии, опубликованных в 2014 г. [30]. У больных с ЛИД было обнаружено увеличение объема серого вещества в нижних отделах лобной коры. Степень выраженности этих изменений коррелировала с тяжестью дискинезий [31]. Стимулирующая роль леводопы на процессы нейропластичности подтверждается в исследовании Р. Salgado-Pineda, показавшего увеличение объема серого вещества у здоровых добровольцев через неделю приема леводопы [32]. Лобная кора имеет широкие ассоциативные связи с моторной и премоторной областями, а также стриатумом и субталамическим ядром. Ремодулирование кортикостриарных глутаматергических путей может играть триггерную роль в запуске механизма дискинезий. Изменение электрофизиологической активности моторной, премоторной и префронтальной коры отмечено в ряде исследований [33, 34]. Повторная транскраниальная магнитная стимуляция моторных зон коры сопровождается уменьшением тяжести дискинезий [35, 36]. Активация механизмов нейропластичности может быть связана и с увеличением продукции оксида азота (NO) – мощного активатора синаптической пластичности, на фоне повышения активности NMDA-рецепторов [37].

За последние годы в генезе развития дискинезий внимание привлекают изменения серотонинергической системы. Было отмечено, что даже при условии полной дофаминергической денервации назначение леводопы дает значимый моторный эффект с развитием дискинезий. Это связано с альтернативным путем декарбоксилирования леводопы в серотониновых нейронах. Однако у этих нейронов отсутствует система обратной связи для тонкого регулирования синаптического уровня дофамина. Как следствие – дофамин выделяется в синаптическую щель бесконтрольно, что также приводит к пульсирующей стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов. Предполагается, что серотониновые нейроны участвуют в высвобождении дофамина и на ранних стадиях заболевания, когда такой их вклад может быть даже полезным. При этом еще сохранившиеся дофаминергические терминали могут выполнять функцию буфера для дофамина, образовавшегося в серотониновых клетках, и предотвращать чрезмерную стимуляцию дофаминовых рецепторов [38]. В поддержку этой точки зрения недавно было показано, что у крыс с интактными дофаминовыми нейронами выключение серотониновых волокон приводит к 30 %-ному снижению высвобождения дофамина, образующегося из леводопы [39].

Лекарственные дискинезии принято разделять на дискинезии «пика дозы», или периода «включения», дискинезии периода «выключения» и двуфазные дискинезии. Чаще всего встречаются дискинезии «пика дозы», время развития которых совпадает с высокой концентрацией леводопы в плазме и редукцией основных симптомов паркинсонизма. Как правило, они представлены хореиформным гиперкинезом в мышцах лица, шеи, туловища и верхних конечностей. У некоторых пациентов дискинезии сопровождают весь период «включения».

Двуфазные дискинезии появляются в начале и в конце действия каждой дозы леводопы, но исчезают в период ее максимального эффекта. Проявляются повторными, медленными стереотипными движениями, преимущественно в нижних конечностях, часто совпадающими с частотой тремора (4 Гц) в верхних конечностях. В тяжелых случаях гиперкинез может носить баллистический характер.

У части пациентов гиперкинез наиболее интенсивно проявляется во время ходьбы, имеет причудливый рисунок и вызывает значительные нарушения походки. Дистонические позы также описаны при двуфазных дискинезиях, но встречаются реже. В отличие от дискинезии «пика дозы» двуфазные дискинезии не уменьшаются при снижении дозы леводопы и могут даже уменьшаться при ее увеличении.

Дистонии периода «выключения» характеризуются развитием фиксированных, болезненных патологических поз и наиболее часто наблюдаются в стопах, но дистонии могут носить сегментарный или генерализованный характер. Чаще наблюдаются в утренние часы на фоне низкой концентрации леводопы в плазме. Дистонии периода «выключения» корригируются приемом очередной дозы леводопы.

У одного пациента могут наблюдаться комбинации различных видов дискинезий на протяжении всего цикла действия леводопы. Дискинезии могут быть вызваны приемом не только леводопы, но и АДР. Развитие дискинезий также описано у пациентов с трансплантацией в головной мозг фетальных клеток.

Для коррекции лекарственных дискинезий используют несколько подходов:

В проведенных за последние годы многолетних контролируемых исследованиях было показано, что начало терапии с АДР снижает риск лекарственных дискинезий. O. Rascol и соавт. в двойном слепом исследовании с параллельными группами, продолжавшемся 5 лет, показали, что частота развития дискинезий к концу исследования в группе ропинирола составила 20 %, а в группе леводопы – 45 %. Вместе с тем для сохранения моторной активности большинству пациентов группы ропинирола потребовалось добавление леводопы. В этом случае риск развития дискинезий был сопоставим с группой пациентов, получавших лечение леводопой с момента начала исследования [44]. Рандомизированное контролируемое исследование CALM-PD с прамипексолом показало, что через 2 года терапии только небольшая часть пациентов остались на монотерапии прамипексолом. Риск развития дискинезий составил в этой группе 9,9 % (в группе леводопы – 30,7 %) [45]. Большинство пациентов перешли на комбинированную терапию с добавлением леводопы. Через 6 лет после окончания исследования более 90 % пациентов получали леводопу независимо от того, с чего началось лечение. Вместе с тем в группе пациентов, начавших лечение с прамипексола, риск развития дискинезий был ниже – 20,4 % (в группе леводопы – 36,8 %). Однако эти различия касались лишь вариантов с легкими непроизвольными движениями, тогда как выраженные и болезненные дискинезии наблюдались одинаково часто при старте терапии как с прамипексола, так и с леводопы [46]. Определенные надежды возлагаются на применение новых форм агонистов с постепенным высвобождением активного вещества (прамипексол, ропинирол) и трансдермальной формы ротиготина. Несмотря на неоднозначность результатов долгосрочных исследований этих форм АДР, большинство специалистов по двигательным расстройствам рекомендуют начинать терапию БП молодым пациентам с АДР [4].

При развившейся дискинезии «пика дозы» следует уменьшить разовую дозу леводопы и увеличить число приемов, чтобы снизить пиковую концентрацию препарата. С той же целью можно рекомендовать прием леводопы вместе с пищей, что удлинит период ее всасывания в желудочно-кишечном тракте. Другим вариантом коррекции дискинезий «пика дозы» является снижение суточной дозы леводопы и добавление АДР. N. Bélanger впервые продемонстрировал возможность уменьшения лекарственных дискинезий путем добавления агонистов [47].

В данном исследовании использовался карбеголин. В настоящее время такая стратегия достаточно распространена. Однако для ряда пациентов снижение дозы леводопы неприемлемо из-за ухудшения моторных симптомов. При дискинезиях «пика дозы» следует избегать назначения ингибиторов КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы), в т.ч. комбинации леводопа-карбидопа-энтакапон (Сталево). Согласно результатам исследования STRIDE-PD, у больных, получавших комбинацию леводопы, карбидопы и энтакапона, дискинезии развивались быстрее и чаще, чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы [7].

Для коррекции дистоний периода «выключения» используют комбинации леводопы с ингибиторами КОМТ, МАО (моноаминоксидазы), АДР или увеличивают кратность приема леводопы. Растворимая форма леводопы может быть использована для быстрого устранения утренней дистонии. Дополнительно могут быть назначены миорелаксанты и холинолитики.

Наиболее трудны для коррекции двуфазные дискинезии. С этой целью чаще всего увеличивают дозу и кратность приема леводопы. Однако медикаментозная коррекция двуфазных дискинезий, как правило, остается неудовлетворительной, что заставляет прибегать к хирургическим способам лечения.

Выраженным антидискинетическим действием обладают амантадины. Механизм их действия традиционно связывают с блокадой NMDA-рецепторов. Экспериментальные исследования на моделях паркинсонизма продемонстрировали значительное снижение выраженности гиперкинезов без снижения антипаркинсонического эффекта леводопы [48, 49]. Последующие клинические исследования подтвердили эти данные. Применение амантадина сульфата (ПК-Мерц) приводит к снижению дискинезий «пика дозы» в среднем у 40–60 % больных [27]. Так, E. Liginger и соавт. показали, что пероральный прием амантадина сульфата уменьшает выраженность дискинезий, спровоцированных леводопой, на 50 % по сравнению с плацебо [50]. Аналогичные результаты были получены в ряде других исследований [51, 52]. Внутривенное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) в двойном слепом перекрестном исследовании на протяжении 5 недель также уменьшало выраженность ЛИД на 50 % [53]. Поливариационный анализ показал, что наилучший эффект амантадины демонстрируют в отношении пациентов с более поздним началом заболевания и ранее принимавших АДР [3]. Некоторые авторы связывают реализацию антидискинетического эффекта амантадинов с действием на уровне субталамического ядра, т.к. амантадин оказался неэффективным в отношении дискинезий, развившихся после субталамотомии [52]. Вместе с тем активность субталамического ядра может меняться на протяжении болезни и в результате применения АДР. Продолжительность антидискинетического действия амантадинов дискутируется. А. Thomas и соавт. отмечали снижение эффекта амантадина к 9-му месяцу терапии, несмотря на высокую эффективность (снижение дискинезий на 45 %) в первые месяцы терапии. Снижение эффективности авторы не связывали с прогрессированием заболевания, т.к. различия по шкале UPDRS меду началом и окончанием исследования были незначимыми [51].

В последнее время привлекает внимание нейропротективный потенциал амантадинов. Ранее в ретроспективном исследовании R.J. Utti и соавт. отметили, что длительный прием амантадина сульфата сопровождается увеличением продолжительности жизни [54]. В лабораторных условиях и в эксперименте на животных был выявлен защитный эффект амантадина в отношении МФТП-индуцированной токсичности [55, 56]. Однако механизмы реализации нейропротективного эффекта амантадинов не ясны. Ранее указывалось, что амантадины, воздействуя через дофаминовые рецепторы, увеличивают синтез дофамина и уменьшают его обратный захват [57], а также за счет блокады NMDA-рецепторов. Однако в недавно проведенном исследовании in vitro на клеточной культуре с включением нейронов среднего мозга крыс, микроглии и астроглии были выявлены другие механизмы. Во-первых, было показано, что амантадин защищает дофаминергические нейроны от токсического воздействия токсинов MФП+ (1-метил-4-фенилпиридиний) и ЛПС (липополисахарид) за счет ингибирования высвобождения микроглией провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли α, простагландин E2, NO; во-вторых – за счет увеличения экспрессии нейротрофического фактора GDNF (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) астроглией (более чем на 90 %). При этом механизм ингибирования NMDA-рецепторов в спектре нейропротективного действия амантадинов не подтвердился. Ранее было показано, что амантадин увеличивает выброс другого важнейшего ростового фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor) в коре у крыс [58]. Таким образом, согласно приведенным данным, нейропротективный потенциал амантадина реализуется через эффекты микроглии и астроглии и не связан с NMDA-рецепторами. Стимулирующее действие в отношении GDNF-фактора был выявлен и у близкого по структуре препарата мемантин [59].

Эффективность мемантина в отношении симптомов паркинсонизма и ЛИД изучалась в нескольких исследованиях. M. Merello и соавт. показали положительный эффект препарата в отношении дискинезий [60], однако большинство исследователей оценивают действие мемантина на дискинезии как незначительное [61]. Отдельные авторы указывают, что применение мемантина пациентами с когнитивными расстройствами при БП сопровождалось улучшением контроля дискинезий [62, 63]. Различия в эффективности амантадина и мемантина в отношении дискинезий, возможно, связаны с воздействием на разные подтипы глутаматных рецепторов.

В настоящее время активно проводятся экспериментальные и отдельные клинические исследования по эффективности применения селективных блокаторов глутаматных рецепторов – постсинаптических ионотропных рецепторов (AMPAи NMDANR2B-подтипа), постсинаптических метаботропных рецепторов (mGLU) и агонистов пресинаптических ингибиторов mGLU-рецепторов. Обнадеживающие клинические результаты были получены в отношении метаботропного антагониста глутаматных рецепторов AFQ056. Двухразовый прием препарата по 100 мг достоверно уменьшал выраженность дискинезий по сравнению с группой плацебо [64]. Попытки внедрения в клиническую практику селективных антагонистов глутаматных рецепторов связаны со стремлением уменьшить количество побочных явлений (прежде всего на психическую сферу), свойственных амантадинам.

Низкие дозы атипичных нейролептиков, таких как клозапин, также могут быть использованы для коррекции ЛИД. Механизм действия клозапина не совсем ясен. Его связывают с комбинированным воздействием на D1-, D2-, D4-дофаминовые рецепторы и серотониновые 5HT2-рецепторы. В небольшом открытом исследовании было выявлено значительное снижение дисикнезий на протяжении 4-месячного периода исследования [65]. В другом большом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 10 недель клозапин уменьшал время дискинезии периода «включения» с 5,68 ± 0,66 до 3,98 ± 0,57 часа [66]. Однако назначение клозапина лимитируется его седативным эффектом, а также необходимостью мониторинга анализов крови из-за риска развития агранулоцитоза. Квеатипин в эксперименте с 6-OHDA(6-hydroxydopamine)-индуцированным паркинсонизмом у крыс и МФТП-паркинсонизмом у обезьян способствовал снижению выраженности ЛИД, но не влиял на симптомы паркинсонизма [67]. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании прием 50 мг квеатипина однократно на ночь уменьшал выраженность дискинезий [68]. Есть отдельные исследования по рисперидону, оланзапину. Вместе с тем применение нейролептиков может вызывать ухудшение симптомов паркинсонизма.

Среди новых направлений медикаментозной коррекции ЛИД выделяют агонисты серотониновых рецепторов, норадренергические препараты, антагонисты аденозиновых рецепторов. Серотониновые нейроны широко представлены в стриатуме и других базальных ганглиях (субталамическом ядре, бледном шаре). Серотониновые терминали располагаются на стриарных нейронах как пре-, так и постсинаптически и участвуют в регуляции дофаминергической передачи.

В недавнем гистопатологическом исследовании было показано значимое повышение уровня серотонинового транспортера в стриатуме у животных с лекарственными дискинезиями. Активация аксонального спраутинга аксонов серотониновых нейронов в стриатуме также была выявлена у больных БП [69, 70].

Снижение функционирования серотониновых нейронов можно обеспечить воздействием на серотониновые ауторецепторы с помощью селективных агонистов. Так, в нескольких работах было продемонстрировано уменьшение ЛИД при использовании селективных агонистов 5-HT1-рецепторов [71–76]. Кроме того, совместное введение агонистов 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторов (8-OHDPAT и СР-94253 соответственно) на моделях паркинсонизма у крыс вызывало синергетическое действие по уменьшению дискинезий [71]. Важно, что тот же эффект был достигнут и на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма у макак [76]. Комбинирование других агонистов 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторов (эльтопразина и анпиртолина) давали аналогичные результаты [77, 78]. В поддержку пресинаптического действия агонистов 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторов говорит тот факт, что дозы, которые могут полностью подавить дискинезии, вызванные леводопой, недостаточны для подавления дискинезий, вызванных прямым АДР-апоморфином [77, 79]. Однако известно, что 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторы находятся и на постсинаптической мембране и их активация приводит к снижению уровня глутамата в стриатуме и высвобождению ГАМК [80–81], что обеспечивает антидискинетический эффект, а также уменьшение апоморфин-вызванных дискинезий при использовании высоких доз [75]. В недавнем исследовании на крысах с симптомами паркинсонизма применение непосредственного предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) давало уменьшение дискинезий, что частично опосредовано активацией серотониновых ауторецепторов, а частично – перемещением дофамина из серотониновых пузырьков в связи с повышением экзогенного серотонина [82]. Еще более поразительные результаты на моделях паркинсонизма были получены с использованием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), например циталопрама или флуоксетина [83, 84], которые, как известно, оказывают свое антидепрессивное действие за счет увеличения синаптического уровня серотонина. В этих исследованиях авторы наблюдали полное подавление ЛИД при относительно низких дозах препаратов, в то время как антагонист 5-HT1-рецепторов противодействовал этому эффекту, что подтверждает роль активации серотониновых ауторецепторов в механизмах антидискинетического эффекта СИОЗС. Несмотря на то что клинических данных, абсолютно подтверждающих участие системы серотонина в появлении дискинезий, пока недостаточно, в настоящее время активно ведутся работы по изучению влияния агонистов 5-HT1-рецепторов на ЛИД у пациентов с БП. Несколько лет назад были проведены исследования по изучению эффективности частичного агониста 5-HT1A-рецепторов саризотана при дискинезиях. Несмотря на многообещающие результаты доклинических экспериментальных работ и клинического многоцентрового открытого исследования SPLENDID [85], в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они подтверждены не были [86]. Хотя это может объясняться тем фактом, что саризотан обладает антагонистической активностью на уровне D2-рецепторов [87]. Кроме того, следует отметить, что саризотан действует только на один подтип рецепторов (5-HT1A), в то время как экспериментальные данные демонстрировали синергетический эффект по уменьшению дискинезий при одновременном воздействии как на 5-HT1A-, так и на 5-HT1B-ауторецепторы [76, 78]. M. Politis и соавт. показали, что у пациентов с дискинезиями отмечается относительно сохранное количество серотонинергических терминалей по сравнению с пациентами со стабильным ответом на леводопу, что коррелирует с тяжестью дискинезий [88] и согласуется с предшествующими посмертными исследованиями [40]. Они же продемонстрировали, что пероральное применение частичного агониста 5-HT1A-рецепторов буспирона за 15 минут до леводопы значительно уменьшает высвобождение синаптического дофамина в стриатуме и ослабляет ЛИД [88]. В 2012 г. были описаны первые обнадеживающие результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования частичного смешанного агониста 5-HT1A- и 5-HT1B-рецепторов элтопразина на пациентах с дискинезиями [89].

Аденозиновые рецепторы могут быть важным объектом при коррекции лекарственных дискинезий ввиду их стратегического соседства с дофаминовыми D2-рецепторами стриатума. Аденозиновые А2а-рецепторы модулируют активность D2-рецепторов и могут влиять на активность непрямого пути. Клинические исследования были проведены с истрадефиллином и преладенантом. Первые исследования с истрадефиллином дали обнадеживающие результаты, особенно в плане уменьшения времени периодов «выключения», однако последнее недавнее исследование не подтвердило этих данных [90,91]. Преладенант во II фазе плацебо-контролируемого исследования также показал эффективность прежде всего в отношении длительности периодов «выключения» [92].

Лечение грубых ЛИД служит показанием к стереотаксической хирургии. Во второй половине 1990-х гг. было опубликовано много работ, показавших хорошие результаты аблативных (разрушающих) методик, в частности односторонней паллидотомии с выраженным эффектом уменьшения контралатеральных дискинезий. В 2003 г. были получены результаты первого рандомизированного проспективного контролируемого исследования, сравнивавшего паллидотомию и оптимизированную лекарственную терапию. Через 6 месяцев среднее значение улучшения дискинезий (по секции «Дискинезии IV части шкалы UPDRS») в группе хирургического лечения было на уровне 45 %, в то время как в группе лекарственной терапии отмечено ухудшение дискинезий на 8 %. При этом уменьшение дискинезий было отмечено у всех пациентов после паллидотомии, а у двух третей – полное их исчезновение на контралатеральной стороне. Хотя и на ипсилатеральной стороне также происходило уменьшение дискинезий на 36 %. Однако это не позволяло уменьшать эквивалентную суточную дозу леводопы [93]. Длительное наблюдение за пациентами показало, что полученный положительный эффект в отношении дискинезий остается стабильным даже через 10 лет после вмешательства [94, 95].

После внедрения в клиническую практику глубокой стимуляции мозга (DBS – Deep Brain Stimulation) она заняла центральное место в стереотаксической хирургии при лечении пациентов с ЛИД при БП. Хотя надо отметить, что разрушающие операции в настоящее время остаются в качестве альтернативы, когда по каким-либо причинам (техническим, организационным, экономическим, предпочтениям пациентов) DBS невозможна. Сильными сторонами DBS, особенно когда требуется двустороннее вмешательство, является отсутствие разрушения ткани мозга и возможность программировать стимулятор по многим параметрам для достижения лучшего терапевтического эффекта и минимизации побочных эффектов.

В случае БП с дискинезиями электроды чаще всего помещают в одну из двух мишеней: внутренний сегмент бледного шара (GPi – Globus Pallidus internus) или субталамическое ядро (STN – nucleus subthalamicus) [96].

В 2001 г. было проведено первое двойное слепое исследование с перекрестным дизайном, оценивавшего результаты GPi- и STN-DBS. Оно показало, что обе методики дают значительное уменьшение дискинезий (на 58 % в группе STN и на 66 % в группе GPi-DBS). Однако уменьшение эквивалентной дозы леводопы было более выраженным при стимуляции субталамического ядра (в среднем, на 60 %) [97]. Несмотря на некоторое ухудшение моторных симптомов с течением времени при стимуляции Gpi и STN, эффект по уменьшению дискинезий сохранялся более 5 лет [98, 99]. Механизмы, лежащие в основе антидискинетического механизма DBS, до конца не изучены. Считается, что кроме восстановления нормальных взаимоотношений между базальными ганглиями большое значение имеет изменение пластичности и десенситизация нейрональных путей как прямой эффект длительной постоянной стимуляции.

Другой возможностью коррекции тяжелых моторных осложнений является методика с длительным подкожным введением апоморфина – прямого неэрголинового агониста D1- и D2-дофаминовых рецепторов. После инъекции с помощью шприц-ручки он практически сразу и полностью абсорбируется из подкожной ткани, обеспечивая быстрое наступление клинического эффекта по уменьшению симптомов паркинсонизма (через 4–12 минут). Но короткий период полувыведения (33,0 ± 3,9 минуты) ограничивает его действие примерно одним часом. Для обеспечения постоянной дофаминергической стимуляции используется введение апоморфина с помощью специального дозирующего помпового устройства, что позволяет значительно снижать дозу леводопы [100, 101]. Было показано, что монотерапия апоморфином хорошо уменьшает дискинезии у пациентов с предшествующим лечением леводопой и развитием дискинезий «пика дозы». Так, например, из 64 пациентов, включенных в исследование Manson и соавт., монотерапия апоморфином была достигнута у 45. При этом в группе монотерапии было выявлено среднее уменьшение дискинезий на 60 %, в то время как в группе с комбинированным лечением – только на 30 % [102]. В другом проспективном исследовании, длящемся 2 года, положительный эффект апоморфина отмечался и по уменьшению двуфазных дискинезий (на 73 %). Причем эффект этот оказался стабильным на протяжении всего периода наблюдения [103].

При резистентных моторных осложнениях альтернативным и более инвазивным методом, реализующим стратегию постоянной дофаминергической стимуляции, является использование геля леводопы–карбидопы (за рубежом зарегистрированного как Duodopa), который с помощью портативной помпы поступает по трубке через гастростомическое отверстие непосредственно в двенадцатиперстную кишку. Это обеспечивает поддержание стабильной концентрации леводопы в плазме крови за счет тонического режима подачи препарата с постоянной скоростью, а также за счет исключения влияния на всасывание леводопы нарушений эвакуации из желудка. Устранение перепадов концентрации леводопы в крови приводит к расширению терапевтического окна с повышением порога возникновения моторных осложнений. В крупнейшем многоцентровом проспективном открытом исследовании с периодом наблюдения 1 год отмечено достоверное сокращение периода «включения» с дезадаптирующими дискинезиями на 0,6 часа в сутки [104]. Уменьшение длительности периода «ON» с тяжелыми дискинезиями описывалось и другими исследовательскими группами: D. Nilsson и соавт. (1998) – на 19 % [105], A. Antonini и соавт. (2007) – на 13 % [106], группой K. Eggert (2008) – на 12 % [107]. D. Santos-Garcia (42) докладывает об уменьшении длительности дискинезий на 67 %, а числа пациентов с тяжелыми дискинезиями – на 56 % [108]. В исследовании A. Antonini (2008) было продемонстрировано снижение тяжести дискинезий на 32 % [109].

Коррекция ЛИД представляет довольно сложную клиническую задачу, которая, как было показано выше, предполагает различные подходы к решению. Как правило, дискинезии появляются на стадии выраженных клинических проявлений и нередко совпадают с моментом повышения дозы леводопы. Однако снижение дозы леводопы не всегда возможно, т.к. пациенты предпочитают иметь негрубые дискинезии взамен снижения двигательной активности. Усиление выраженности или продолжительности непроизвольных движений значительно ухудшает качество жизни больных. Важно как можно раньше выявить у пациента наличие гиперкинезов и назначить антидискинетические препараты. Усиление гиперкинезов часто служит причиной присоединившейся депрессии или тревожных расстройств, что еще больше усугубляет клиническую ситуацию. В тяжелых случаях дискинезии могут быть источником травм, обладать истощающим эффектом, приводить к снижению массы тела.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Е.А. Катунина – д.м.н., проф., Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Н.В. Титова – к.м.н., Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Источник