Для чего нужен силимарин

Силимарин

Химическое название

Силибинин + силикристин + силидианин

Химические свойства

Силимарин, что это? Данный компонент различных лекарственных средств представляет собой экстракт расторопши пятнистой остропестрой. В плодах этого растения содержится группа флавоноидов, имеющих общее название Силимарин.

Следует отметить, что в традиционной медицине растение расторопша пятнистая используют уже более 2 тыс. лет. Первые упоминания о нем относятся к 4 веку до нашей эры. В качестве гепатопротектора средство стало применяться, начиная с 16 века, когда употребляли настойку из семян растения. В современной фармакологии расторопшу стали активно использовать с 1960 годов, когда появилась возможность экстрагировать флавоноиды из растения в промышленных масштабах. Технология производства лекарства была запатентована к 70-м годам 20 века, когда данный препарат прошел стандартизацию и был официально признан лекарством.

Данное вещество – смесь четырех основных флавоноидов, которые по своей молекулярной структуре имеют некоторое сходство со стероидами. Силимарин содержит: порядка 60% силибинина, 20% силикристина, по 10% силиданина и изосилибина. Также, дополнительно лекарственное растение содержит растительные масла, витамин К, белки, смолы, тирамин, гистамин, дубильные вещества катеха и еще некоторые микроэлементы.

Вещество входит в состав различных препаратов – гепатопротекторов. Его выпускают в виде сиропа, капсул, драже и таблеток для приема внутрь.

Фармакологическое действие

Гепатопротективное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Силимарин вступает во взаимодействие со свободными радикалами клеток печени, снижает их токсичность, прерывает процесс перекисного окисления жиров, предотвращает разрушение клеточных структур.

Флавоноиды улучшают микроциркуляцию в тканях печени, принимают активное участие в процессах стабилизации гепатоцитарных мембран. Данное вещество стимулирует процессы синтеза функциональных и структурных фосфолипидов и белковых молекул, путем стимуляции РНК-полимеразы. Также лекарственное средство обладает способностью предотвращать проникновение в гепатоциты ядов и токсических соединений по конкурентному механизму.

Под действием лекарства замедляется развитие жировой дистрофии и фиброзных изменений в структуре печени. Во время клинических испытаний данного препарата было доказано, что он значительно улучшает состояние пациентов с патологиями печени, нормализует их биохимические показатели.

У лекарства низкая абсорбционная способность. Процесс протекает в течение 2,2 часов. После проникновения в системный кровоток вещество подвергается энтерогепатической циркуляции. Метаболизм средства протекает в тканях печени путем конъюгации. Период полувыведения составляет порядка 6 часов. Выводится Силимарин в основном с желчью в виде сульфата или глюкуронидов, и в некоторой степени – через почки.

Лекарственное средство не накапливается в организме. При продолжительном приеме 420 мг 3 раза в сутки препарат достигает стабильной концентрации в крови.

Во время лечения значительно улучшается состояние больных печеночной недостаточностью, исчезают жалобы, постепенно нормализуются лабораторные показатели. Процент выживаемости пациентов с циррозом печени значительно повышается.

Показания к применению

Данное вещество назначают:

Противопоказания

Лекарство противопоказано к приему:

Рекомендуется соблюдать осторожность во время лечения следующих групп пациентов:

Побочные действия

Обычно препараты на основе данного компонента хорошо переносятся.

Во время лечения могут проявиться:

Силимарин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство назначают к приему внутрь. Средство принимают после еды, не разжевывают, запивают небольшим количеством воды.

Инструкция на Силимарин при лечении тяжелых поражений печени

Как правило, применяют 140 мг препарата 3 раза в день. Затем суточная дозировка может быть снижена до 280 мг в день (за 2 приема).

В качестве поддерживающей терапии используют по 70 мг вещества, 3 раза в сутки.

Для пожилых пациентов и детей рекомендуется назначать сиропы или растворы для приема внутрь. При лечении детей рекомендуется произвести коррекцию дозировки. Обычно назначают по 1 мерной ложке, 3 раза в день.

Продолжительность лечения зависит от множества факторов и определяется после консультации с врачом.

Передозировка

Нет официальных данных и документации в случаях передозировки препаратом. В случае развития, каких-либо необычных реакций во время лечения средством рекомендуется промыть желудок, принять энтеросорбенты и вызвать врача. Специфического антидота препарат не имеет.

Взаимодействие

При приеме Силимарина и кетоконазола усиливается токсичность последнего и растет его содержание в плазме крови.

Лекарство снижает эффективность оральных контрацептивов и эстроген содержащих препаратов.

При сочетанном приеме с диазепамом, винбластином или ловастатином происходит потенцирование эффектов препаратов.

Одновременное применение средства с алпрозоламом приводит к росту плазменных концентраций последнего и повышает риск развития побочных реакций.

Условия продажи

Условия хранения

Драже, капсулы и таблетки хранят в темном месте, при температуре не выше 25 градусов.

Срок годности

В зависимости от производителя и лекарственной формы вещество можно хранить в течение 2-5 лет.

Особые указания

Наилучшего результата можно добиться, если сочетать лечение с диетой и отказом от алкоголя.

Если в процессе проведения терапии средством у вас появились признаки желтухи, то необходимо обратится к специалисту для коррекции дозировки и тактики лечения.

Иногда Силимарин оказывает эстрогеноподобное действие. Поэтому перед началом лечения необходима консультация врача.

Если у больного имеются нарушения в работе вестибулярного аппарата, то повышается риск развития такого рода реакций. Может возникнуть усиление текущей симптоматики, что будет снижать скорость психомоторных реакций. В связи с этим данной группе пациентов во время лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортом.

Детям

Безопасность использования средства в педиатрической практике до конца не изучена. Поэтому лечение данной группы пациентов должно проводиться под контролем и по рекомендации врача.

С алкоголем

Для повышения эффективности лечения препарат нельзя сочетать с алкоголем.

При беременности и лактации

Принимать данное вещество во время беременности и кормления грудью можно только по рекомендации лечащего врача. Необходимо соблюдать особую осторожность.

Источник

Силимарин : инструкция по применению

Описание

Таблетки покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.

Состав

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения заболеваний печени.

Показания к применению

Симптоматическое лечение хронических токсических поражений печени; для поддерживающего лечения у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями печени или циррозом печени.

Способ применения и дозы

Применяют внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые и дети старше 12 лет

Побочные действия

Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Противопоказания

— гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства;

— детский возраст до 12 лет.

Передозировка

Нет данных о передозировке лекарственного средства. При случайном приеме высокой дозы необходимо вызвать рвоту, сделать промывание желудка с применением активированного угля и провести, при необходимости, симптоматическое лечение.

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов с гормональными нарушениями (эндометриоз, миома матки, карцинома молочной железы, яичников и матки, карцинома предстательной железы) из-за возможного эстрогеноподобного действия силимарина.

Лекарственное средство не предназначено для лечения острых отравлений. Лечение препаратом не служит заменой устранения фактора, вызывающего повреждение печени (например, алкоголя).

В случае развития желтухи необходимо проконсультироваться с врачом.

В связи с содержанием лактозы, препарат не следует принимать пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение у детей. Безопасность применения у детей младше 12 лет не установлена.

Беременность и лактация

Во время беременности и в период лактации лекарственное средство применяют по строгим медицинским показаниям, если предполагаемая польза от лечения для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами

Не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При совместном применении силимарина с пероральными контрацептивными средствами и лекарственными средствами для заместительного гормонального лечения возможно уменьшение действия последних.

Силимарин может усилить действие таких лекарственных средств как диазепам, алпразолам, кетоконазол, ловастатин, винбластин из-за его подавляющего действия на систему цитохрома Р 450.

Упаковка

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. 3 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона (№10×3, №10×8).

Условия хранения

В оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температу­ре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек

Информация о производителе
Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс+375 177 735612, 731156.

Источник

Инструкция по применению СИЛИМАРИН (SILIMARIN)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, натрия крахмала гликолат, кальция стеарат, лактозы моногидрат.

Состав оболочки: Opadry (в т.ч. спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль), тальк, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)).

Фармакологическое действие

Лекарственное средство растительного происхождения, получаемое из плодов расторопши пятнистой (Cardui mariae fructus). Действие лекарственного средства обусловлено эффектами силимарина, представляющего собой смесь различных флавонолигнанов, наиболее активным из которых является силибинин.

Способность силимарина связывать свободные радикалы обеспечивает его антиоксидантную активность. Таким образом, прерывается или предупреждается патофизиологический процесс перекисного окисления липидов, ответственных за разрушение клеточных мембран.

Силимарин тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (например, яда бледной поганки).

Силимарин усиливает синтез белков за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А, фермента, находящегося в ядре. Это приводит к повышенному образованию рибосомных РНК и, следовательно, стимуляции синтеза структурных и функциональных белков (ферментов), в результате чего улучшается восстановительная способность и ускоряется регенерация клеток печени.

В поврежденных гепатоцитах силимарин стимулирует синтез белка и нормализует метаболизм фосфолипидов, вследствие чего силимарин стабилизирует клеточные мембраны и ограничивает или предотвращает потерю растворимых компонентов (в частности трансаминаз) из клеток печени.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После приема внутрь силимарин не полностью всасывается из ЖКТ (до 23-47%). C max достигается через 4-6 ч после перорального применения однократной дозы. Подвергается кишечно-печеночной циркуляции.

В исследованиях с 14 С-меченым силибинином самые высокие концентрации устанавливаются в печени, легких, желудке и поджелудочной железе, в незначительных количествах определяется в почках, сердце и других органах. Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем конъюгации с сульфатами и глюкуроновой кислотой. В качестве метаболитов в желчи обнаружены глюкурониды и сульфаты.

Т 1/2 составляет 1-3 ч для неизменного силимарина и 6-8 ч для его метаболитов. Выводится в основном с желчью (около 80%) в форме глюкуронидов и сульфатов и в незначительной степени (около 5%) с мочой в неизменном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Данные о фармакокинетике силибинина в организме пациентов с почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста и детей отсутствуют.

Источник

Силимарин или экстракт расторопши – это одно из самых популярных растительных лекарств для профилактики и восстановления печени. Также силимарин принимают для нормализации уровня эстрогена у женщин, для снижения вреда от токсичных для печени лекарственных препаратов и даже нивелирования последствий алкогольного опьянения. Силимарин совместим с любыми лекарственными препаратами и добавками, может применяться в рамках комплексной терапии, не имеет побочных явлений.

Что такое силимарин

Силимарин – это основное действующее вещество плодов Расторопши пятнистой. Именно благодаря свойствам силимарина экстракт растения пользуется такой эффективностью и востребованностью. Силимарин – это не лекарство, а группа флавонолигнанов. Она состоит из нескольких веществ (в порядке убывания):

Силимарин добывается из цветков расторопши пятнистой, благодаря специальным технологиям производства. Большой полезностью обладают все части растения, но наибольшее количество силимарина содержится в цветках. Потому при производстве добавок и лекарств используют именно их. Препараты и добавки в основном выпускаются в капсулированной форме, хотя некоторые производители выпускают вещество в виде порошка.

Силимарин имеет большую пользу для человека. Он применяется для комплексного укрепления здоровья, хотя наиболее выраженными считаются воздействия на ткани печени и женскую репродуктивную систему. Ранее для профилактических и лечебных целей использовались цветки расторопши. Сегодня технологический прогресс позволил извлекать из них вещество силимарин, которое имеет наивысшую биодоступность и эффективность. Экстракт расторопши относится к препаратам с мощным действием, потому рекомендуется придерживаться рекомендованных производителем дозировок и не допускать бесконтрольный приём. Перед началом курса всегда рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Польза и эффекты силимарина

Вещество обладает огромным списком положительных воздействий на организм. Хотя основной эффект силимарина – это защита и восстановление функции печени. Препараты с силимарином применяются в медицине, спорте и даже косметологической сфере, для улучшения состояния кожи.

Основное действие силимарина:

Исследования показывают, что силимарин полезен для профилактики некоторых видов рака. Также известно, что вещество имеет эстрогеноподобный эффект, что влияет на репродуктивную систему женщин.

Cилимарин полезен в качестве профилактики многих заболеваний печени. Существуют научные данные, что профилактика около двух раз в год с коротким курсом добавок с веществом позволяют ощутимо снизить риски развития рака печени. Также он является средством №1 для профилактики желчекаменной болезни, застоя желчи (особенно на фоне дискинезии желчевыводящих путей), жирового гепатоза.

Также силимарин нивелирует побочные эффекты многих препаратов, которые имеют токсичность для печени. Потому он часто назначается, как гепатопротектор на курсах пероральных лекарственных препаратов.

Важно учитывать, что несмотря на свою высокую эффективность и полную безопасность, силимарин – это не лекарство. Он относится к числу пищевых добавок, которые обеспечивают действие только при длительном курсовом применении. Для получения быстрого эффекта, особенно на фоне тяжелых заболеваний, используются мощные лекарственные препараты.

Действие силимарина на женский организм

Одним из важных эффектов экстракта расторопши является эстрогеноподобное действие силимарина. Эстроген – основной женский гормон, под воздействием которого происходит развитие матки, маточных труб и влагалища, проявляются вторичные половые признаки. Приём расторопши способен повышать уровень эстрогена, что влечет целый ряд положительных эффектов. Среди основных отмечают:

Важно учитывать, что эстрогеноподобный эффект силимарина не связан с простым повышением уровня гормона выше нормы, иначе вещество было бы противопоказанным для мужчин. Приём экстракта восстанавливает естественную выработку гормона и доводит его уровень до нормы у женщин. То есть экстракт расторопши не способен заставлять организм вырабатывать больше эстрогена, чем ему нужно. Потому силимарин необходим для того, чтобы предотвращать снижение уровня эстрогена и возникающие от этого последствия, особенно на фоне различных заболеваний, вредных привычек и прочих влияющих факторов.

Применение экстракта в спорте

Расторопша очень популярна в спорте на протяжении многих лет. Силимарин устраняет побочные эффекты любых запрещенных и легальных препаратов, используется во время курсов и в период восстановления. Это основное вещество для восстановления функции печени и выработки желчи. Также часто применяется, как гепатопротектор, для снижения вредного воздействия пероральных препаратов на печень.

Атлетам любительского уровня пить силимарин не обязательно, но 1-2 курса в год могут ощутимо разгрузить печень, улучшить отток и выработку желчи. Это способствует поддержанию высокого метаболизма и не будет приводить к ухудшению результативности в спорте.

Показания к применению силимарина

У любых добавок с расторопшей отмечается широкий список показаний. Он применяется как для лечения, так и для профилактики.

Основные показания для силимарина:

Противопоказания и побочные действия

Экстракт расторопши на протяжении десятков лет изучался во многих крупных исследования. Потому ученым известно всё о пользе и вреде силимарина. Это позволяет утверждать, что вещество полностью безопасно для здоровья. Но, как и у многих мощных растительных препаратов, существует ряд противопоказаний, которые стоит учитывать:

Также из-за эстрогеноподобного эффекта силимарина экстракт запрещено принимать девочкам до 12 лет, вещество может повлиять на половое созревание и нарушить формирование гормонального фона.

При чрезмерном превышении дозировок приём силимарин может нанести вред, потому всегда рекомендуется придерживаться указанных производителем норм. Среди возможных побочных явлений возможны:

Также в некоторых случаях среди побочных действий силимарина отмечаются нарушения цикла, тянущие боли в нижней части живота, усиление болевых ощущений и обильные выделения во время месячных.

Как принимать силимарин

Большинство добавок и лекарственных препаратов, которые содержат силимарин, выпускаются в форме капсул или порошка. Дозировки для каждой форму будут отличаться, потому всегда необходимо изучить инструкцию. Стандартная длительность профилактического курса составляет 1-2 месяца. В некоторых случаях (например, при восстановлении после тяжелого повреждения печени) длительность курса может быть продлена до 3 месяцев, но только по предписаниям лечащего врача. Перерыв между курсами составляет не менее, чем 1-2 недели.

Суточную норму рекомендуется разделять на 2 приёма, утром и вечером. Порцию необходимо запивать чистой водой, во время или сразу после еды. Принимать силимарин до еды не рекомендуется, это понизит биодоступность добавки. Для разового снижения последствий алкогольной интоксикации силимарин принимается в повышенных дозировках. Как правило, это 2-3 кратная разовая норма, но не больше 200% от обычной суточной дозировки.

С учетом высокой степени очистки и биодоступности, в сравнении с обычными цветками расторопши, правильно принимать силимарин в небольших дозировках. Большинство производителей выпускают капсулы по 150 и 300 мг. Этого количества достаточно для профилактических и лечебных курсов.

Лучшие добавки с силимарином

Экстракт расторопши – одно из самых популярных растительных средств, потому его выпускают многие производители спортивного питания. Среди самых качественных, эффективных и популярных добавок выделяют:

Источник

Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность.Часть III. Новые эффекты и области применения.Текущие клинические испытания

Резюме. Силимарин — собирательное название основных биологически активных веществ расторопши пятнистой. О целебных свойствах плодов расторопши при болезнях печени человечеству известно более 2000 лет. На сегодняшний день гепатопротекторные свойства силимарина подтверждены и с научной точки зрения — его способность защищать клетки печени от различных неблагоприятных воздействий (токсины, вирусы, радиация и др.) продемонстрирована в большом количестве экспериментальных и клинических исследований. Современный этап изучения эффектов силимарина характеризуется выходом за рамки как его традиционной области применения, так и традиционно применяемых доз

Введение

Силимарин — собирательное название основных биологически активных веществ расторопши пятнистой (лат.: Silybum marianum; англ.: milk thistle) — комплекса флавонолигнанов, который включает: силибинин, или силибин (на его долю приходится 60–70%), силикристин (20%), силидианин (10%) и изосилибин (5%) (Юрьев К.Л., 2010а).

О целебных свойствах плодов расторопши пятнистой (Fructus Silybi Mariae) при болезнях печени человечеству известно более 2000 лет (Kren V., Walterová D., 2005; Юрьев К.Л., 2010а).

На сегодняшний день гепатопротекторные свойства силимарина подтверждены и с научной точки зрения — его способность защищать клетки печени от различных неблагоприятных воздействий (токсины, вирусы, радиация и др.) продемонстрирована в большом количестве экспериментальных (in vitro и in vivo) и клинических исследований, включая рандомизированные клинические испытания (РКИ), являющиеся золотым стандартом оценки эффективности и безопасности медицинских вмешательств и краеугольным камнем доказательной медицины (Юрьев К.Л., 2010а; б).

В последние десятилетия установлено, что в основе гепатопротекторных (цитопротекторных) свойств силимарина лежат многочисленные механизмы действия и свойства препарата: «уборка» (scaven­ging) свободных радикалов, подавление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и противодействие истощению запасов глутатиона (восстановленный глутатион — мощный биоантиоксидант); способность препятствовать проникновению в гепатоциты токсинов; подавление образования лейкотриенов из полиненасыщенных жирных кислот в печени и модуляция иммунных функций; стимуляция синтеза протеина в гепатоцитах; способность замедлять или подвергать обратному развитию фиброз печени и др. (подробнее — см. Юрьев К.Л., 2010а).

На сегодняшний день считаются установленными и достаточно изучены следующие интегральные эффекты силимарина: антиоксидантный и мембраностабилизирующий; антигепатотоксический; противовоспалительный и антиаллергический; стимуляция регенерационных процессов в печени; антифибротический. Эти эффекты удовлетворительно объясняют гепатопротекторное действие силимарина, которое находит широкое применение в клинической практике — препарат принимают до 30–40% пациентов с болезнями печени (цит. по: Schrieber S.J. et al., 2008).

В монографии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), изданной в 2002 г., показания для применения плодов расторопши пятнистой (силимарина) обобщены следующим образом (WHO monographs on Selected medicinal plants, 2002):

1. Подтвержденные данными клинических исследований — поддерживающая терапия при остром или хроническом гепатите и циррозе печени, индуцированных алкоголем, лекарственными средствами или токсинами.

2. Представленные в фармакопеях и системах традиционной медицины — диспепсия (нарушение нормальной деятельности желудка и кишечника), камни желчного пузыря.

3. Описанные в народной медицине, но не подтвержденные экспериментальными или клиническими исследованиями, — аменорея, запор, сахарный диабет (СД), сенная лихорадка, маточные кровотечения, варикозное расширение вен.

Практически во всех клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени, отмечается высокая безопасность и хорошая переносимость силимарина. Получены достаточно убедительные доказательства терапевтической эффективности препарата у пациентов с отравлениями бледной поганкой (Amanita phalloides), а также при алкогольной болезни печени (гепатит, цирроз). Ряд положительных эффектов силимарина — в частности способность нормализовать биохимичес­кие показатели функции печени — установлен у пациентов с острым и хроническим вирусным гепатитом. Однако на сегодняшний день доказательства в отношении клинически значимых исходов применения препарата у этой категории пациентов менее устойчивые ввиду недостатка сопоставимых результатов клинических исследований адекватного дизайна и методологического качества (Юрьев К.Л., 2010б).

Несмотря на то что расторопша пятнистая считается одним из наиболее изученных лекарственных средств растительного происхождения в гепатологии (Luper S., 1998; Gazák R. et al., 2007; Юрьев К.Л., 2010а; б), интерес к изучению терапевтических свойств ее препаратов и механизмов их действия не ослабевает. Индикатором значимости силимарина и его компонентов для медицины является экспоненциальное увеличение количества научных публикаций — более 800 за период с 2002 по 2007 г. (Gazák R. et al., 2007).

В электронном архиве Национальной медицинской библиотеки США (PubMed; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) в марте — апреле 2011 г. по ключевому слову «silymarin» нами идентифицировано более 1500 научных работ, из которых более 600 опубликованы за последние 5 лет. Публикаций результатов клинических исследований с применением препаратов расторопши пятнистой нами выявлено около 100. Больше половины этих публикаций составляют результаты РКИ, причем также почти половина из них опубликованы за последние 5 лет. Этот несложный анализ количества научных публикаций в рецензируемых медицинских журналах объективно отражает высокую интенсивность проведения как экспериментальных научных исследований, так и клинических испытаний в интересующей нас области.

Цель данной работы — идентифицировать и проанализировать текущие клинические испытания силимарина и определить таким образом те области практической медицины, где уже в ближайшее время следует ожидать появления новых доказательных данных в отношении терапевтической эффективности препаратов расторопши пятнистой.

Основные направления исследований

Поиск клинических испытаний препаратов расторопши пятнистой проводили с использованием ключевых слов «milk thistle», «silymarin», «silibinin», «silibin» на сайтах американского (clinicaltrials.gov) и всемирного (controlled-trials.com) метарегистров клинических испытаний (подробнее о регистрах — см. Юрьев К.Л., 2005). В результате электронного поиска по состоя­нию на март — апрель 2011 г. идентифицировано 16 текущих клинических испытаний силимарина/силибинина (таблица).

Таблица. Текущие клинические испытания силимарина/силибинина (ClinicalTrials.gov; март — апрель 2011 г.)

*I фаза клинических испытаний — это первые испытания нового препарата на людях, обычно с участием 20–80 здоровых добровольцев, в ходе которых исследователи стараются установить диапазон доз, в пределах которого препарат достаточно хорошо переносится при однократном или повторном введении.

II фаза клинических испытаний — это первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается его использовать. Главной целью II фазы является доказательство клинической эффективности лекарственного средства при испытании на определенной группе пациентов. В исследованиях на II фазе обычно участвуют от 200 до 600 испытуемых.

Клинические испытания III фазы представляют собой тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению. В испытаниях III фазы обычно принимают участие тысячи пациентов (Мальцев В.И. и соавт. (ред.), 2006).

Как видим, большинство идентифицированных исследований (8) закономерно составляют клинические испытания силимарина при болезнях печени, то есть в традиционной области применения препарата (или близкой к таковой): при остром вирусном гепатите (1), при хроническом вирусном гепатите С (5), при неалкогольном стеатогепатите (1) и при печеночной недостаточности вследствие отравления грибами рода Amanita (1).

Семь РКИ посвящены совершенно новым областям терапевтического применения силимарина — при диабетичес­кой нефропатии и хронической болезни почек (4), при атопической астме (1), при остром лимфобластном лейкозе (1), при талассемии (1).

Одно испытание посвящено детальному изучению фармакокинетики и лекарственных взаимодействий экстракта расторопши пятнистой (силимарина).

Ниже приводится более детальная характеристика идентифицированных испытаний и обсуждаются наиболее примечательные аспекты их проведения.

Острый вирусный гепатит

На сегодняшний день количество исследований по изучению терапевтических эффектов силимарина при остром вирусном гепатите невелико — по разным источникам нами идентифицированы 6 публикаций таких исследований и представлены их основные результаты во второй части нашей обзорной работы (Юрьев К.Л., 2010б).

Текущее РКИ силимарина при остром вирусном гепатите (NCT00755950) проводит группа исследователей из Медицинс­кой школы Университета штата Мэриленд (Балтимор, США), которые в 2009 г. уже представляли результаты своего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного с целью оценки терапевтической эффективности силимарина при остром гепатите, вне зависимости от этиологии последнего (El-Kamary S.S. et al., 2009). В группе пациентов, принимавших силимарин (по 140 мг 3 раза в сутки), были установлены более быстрое разрешение симптомов заболевания, а также редукция непрямого билирубина. Несмотря на недостаточный эффект в отношении таких биомаркеров воспалительного процесса в гепатоцитах, как прямой билирубин, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), авторы сделали вывод о потенциальной терапевтической эффективности силимарина при остром гепатите.

Обосновывая актуальность текущего РКИ исследователи прежде всего подчеркивают недостаточное количество клиничес­ких испытаний силимарина при остром вирусном гепатите, а также отмечают ряд возможных причин, из-за которых в ранее проведенных исследованиях не получено устойчивых данных в отношении эффективности силимарина при этой патологии, а именно: небольшие объемы выборок, высокий уровень выбывания участников из испытаний, а также низкие дозы силимарина.

В этой связи цель текущего РКИ — оценить безопасность и переносимость применения силимарина в высоких дозах (840–1260 мг/сут), а также его способность уменьшать продолжительность заболевания у пациентов с острым вирусным гепатитом по сравнению с плацебо.

Основные оценки исходов: 1) частота, тяжесть и продолжительность побочных явлений; 2) нормализация общего и прямого билирубина. Дополнительные оценки исходов: нормализация уровней АсАТ, АлАТ, С-реактивного протеина и скорости оседания эритроцитов; сроки разрешения симптомов заболевания и возвращения к нормальной физической активности (в том числе в зависимости от этиологии заболевания); прогрессирование острого гепатита С в хронический.

Хронический вирусный гепатит С

Количество идентифицированных нами текущих РКИ силимарина при хроническом вирусном гепатите С (см. таблицу), а также анализ недавно опубликованных исследований по этой теме, представленный во второй части нашей обзорной работы (Юрьев К.Л., 2010б), свидетельствуют о том, что хронический вирусный гепатит С — область наиболее интенсивных клинических исследований силимарина. И, как будет видно из нашего дальнейшего изложения, для этого есть чрезвычайно важные предпосылки.

Напомним, в исследовании P. Ferenci и соавторов (2008) с участием пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на терапию комбинацией пегилированный интерферон + рибавирин (современный стандарт лечения этой патологии), применяли внутривенную форму силибинина, которая позволяет применять препарат в существенно более высоких дозах. При применении силибинина в дозах 5; 10; 15 и 20 мг/кг/сут установлены хорошая переносимость препарата и дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК вируса гепатита С), что позволило авторам сделать вывод о мощном противовирусном эффекте силибинина у этой категории пациентов.

Этот вывод исследователей разделяет и P.J. Pockros (2010) в своей обзорной работе, посвященной новым препаратам для лечения вирусного гепатита С, обладающим прямой антивирусной активностью. К таким препаратам автор относит и силибинин (на том основании, что согласно экспериментальным исследованиям препарат способен ингибировать репликацию репликона вируса гепатита С, но, по-видимому, неэффективен при пер­оральном приеме), а данные P. Ferenci и соавторов (2008) рассматривает вполне достаточными для продолжения исследований в этом направлении.

Здесь уместно привести свежие экспериментальные данные A. Ahmed-Belkacem и соавторов (2010), согласно которым силибинин А, силибинин B, их водорастворимые формы, а также внутривенная форма силибинина подавляют репликацию репликона и штамма JFH1 вируса гепатита С в клеточной культуре. А в основе этих эффектов, как установили исследователи, лежит новый механизм действия силибинина — способность непосредственно ингибировать активность РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С.

Следует отметить, что в настоящее время противовирусные (в отношении вируса гепатита С) эффекты силимарина и его компонентов и лежащие в их основе механизмы чрезвычайно активно изучаются в экспериментальных исследованиях (Morishima C. et al., 2010; Polyak S.J. et al., 2010; Wagoner J. et al., 2010; 2011).

К слову сказать, совсем недавно также появились данные о способности силимарина (силибинина) подавлять репликацию вируса гриппа А (Gazák R. et al., 2010; Song J.H., Choi H.J., 2011).

Во второй части нашей обзорной работы (Юрьев К.Л., 2010б) была также освещена способность силимарина нормализовать биохимические показатели функции печени у пациентов с вирусными гепатитами и обсуждалась потенциальная значимость этого эффекта (в ряде долгосрочных неконтролируемых исследований с участием пациентов с вирусным гепатитом С выявлено значимо более низкую частоту возникновения цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с устойчивым биохимическим ответом на терапию интерфероном). В продолжение этого обсуждения отметим, что в этом году опубликованы результаты исследования N.D. Freedman и соавторов (2011), согласно которым применение силимарина способствовало замедлению прогрессирования фиброза до цирроза печени у пациентов с вирусным гепатитом С — участников РКИ HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis).

Ну и наконец, в недавно опубликованных работах (см. Юрьев К.Л., 2010б) в пользу тестирования гипотезы о целесообразности повышения дозы силимарина при пероральном применении (с целью преодоления низкой биодоступности препарата) у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С высказывались и другие исследователи (Pár A. et al., 2009; Hawke R.L. et al., 2010), тем более, что в исследованиях показана хорошая переносимость перорального применения силимарина в дозах до 2,1 г/сут (Hawke R.L. et al., 2010).

Вот так кратко можно описать основные предпосылки для проведения РКИ силимарина при хроническом гепатите С и научный фон, на котором они осуществляются.

В текущем РКИ NCT00684268, которое проводится под руководством профессора P. Ferenci, исследователи продолжают тестировать эффективность различных, включая высокие, доз силибинина (внутривенной формы) и различных режимов внутривенных инфузий. Их цель в этом исследовании — оценить, позволит ли наивысшая активная доза (20 мг/кг/сут — ее противовирусная эффективность была установлена в прошлом исследовании P. Ferenci и соавторов, 2008), вводимая в течение оптимального времени в комбинации со стандартным лечением, достичь устойчивого вирусологического ответа (то есть излечения гепатита С).

В двух других РКИ тестируется без­опасность и эффективность силимарина в высоких дозах при пероральном применении — 1260–2100 мг/сут в РКИ NCT00680342 и 2100 мг/сут — в РКИ NCT01258686.

Примечательно, что исследователи РКИ NCT00680342, наряду с оценкой влияния силимарина на активность печеночных трансаминаз (основная оценка исходов), также поставили цель оценить эффекты препарата в отношении уровней РНК вируса гепатита С в плазме крови и взаимосвязь между терапией силимарином и другими биомаркерами активности патологического процесса в печени — оксидантный стресс, апоптоз и фиброгенез (дополнительные оценки исходов).

Поскольку силимарин и зеленый чай — два растительных средства, которые наиболее широко используются пациентами с хроническим гепатитом С, исследователи РКИ NCT01018615 поставили цель оценить у этой категории пациентов безопасность, переносимость и антиоксидантные эффекты силимарина в высоких дозах (560–1400 мг/сут) при применении в сочетании с экстрактом зеленого чая (стандартизированным по содержанию эпигаллокатехина галлата), а также изучить фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия этих двух мощных антиоксидантов. Исследователи отмечают, что результаты этого РКИ можно будет использовать в будущем при проведении испытаний у пациентов с различными хроническими заболеваниями печени — для подбора доз препаратов силимарина и зеленого чая, безопасных при их сочетанном применении.

Учитывая данные о безопасности и эффективности силимарина при лечении пациентов с вирусным гепатитом С, исследователи РКИ NCT00246363 задались целью оценить его переносимость и эффективность (способность замедлять прогрессирование поражения печени) при лечении гепатита С у пациентов с ВИЧ-коинфекцией. Актуальность исследования продиктована тем, что у данной категории пациентов терапевтический выбор зачастую ограничен в связи с токсичностью и непереносимостью стандартной терапии вирусного гепатита С в сочетании с антиретровирусной терапией ВИЧ-инфекции.

К слову сказать, в литературе уже описан клинический случай успешной эрадикации вируса гепатита С и ингибиции репликации ВИЧ после применения внутривенной формы силибинина у коинфицированной пациентки, не ответившей на предшествующую терапию пегилированный интерферон-α2a + рибавирин (Payer B.A. et al., 2010).

Диабетическая нефропатия

Согласно перечню показаний для применения силимарина, приведенному в монографии ВОЗ по расторопше пятнис­той и представленному нами во введении, СД относится к показаниям, которые описаны в народной медицине, но не подтверждены экспериментальными или клиническими исследованиями (WHO monographs on Selected medicinal plants, 2002). За время, прошедшее с момента публикации монографии ВОЗ, ситуация существенно изменилась — эффекты силимарина при СД активно изучаются в экспериментальных исследованиях и тестируются в клинических испытаниях.

Во всех четырех идентифицированных нами текущих клинических испытаниях силимарина при диабетической нефропатии тестируется прежде всего антиоксидантный эффект препарата. Именно его считают одним из основных, способствующим реализации и других его терапевтических свойств (см. Юрьев К.Л., 2010а).

В последние два десятилетия интенсификация свободнорадикального окисления, повышение в организме содержания продуктов ПОЛ и развитие явлений антиоксидантной недостаточности выявлены при большинстве заболеваний, что свидетельствует об универсальности процесса (Казимирко В.К. и соавт., 2004).

В различных экспериментальных моделях СД установлено, что силимарин способен задерживать прогрессирование диабетической нефропатии у крыс, что отчасти можно объяснить повышением активности антиоксидантных ферментов в почках — супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глутатионпероксидазы (Soto C. et al., 2010; Vessal G. et al., 2010).

Как отмечают исследователи РКИ NCT01003236, существует много данных, согласно которым повышение уровня глюкозы крови приводит к генерации активных форм кислорода (свободных радикалов) и развитию оксидантного стресса в различных тканях. Это может вести к активации чувствительных к оксидантному стрессу внутриклеточных сигнальных путей и вызывать клеточное повреждение и развитие поздних осложнений СД, включая поражение почек. Силимарин обладает способностью подавлять ПОЛ, является мощным скавенджером («уборщиком») свободных радикалов и стабилизатором мембран. В РКИ исследователи планируют оценить ренопротекторный эффект экстракта расторопши пятнистой (420 мг/сут в пересчете на силимарин) в когорте пациентов с СД 2-го типа и диабетической болезнью почек (диабетической нефропатией).

В двух других текущих РКИ (NCT00915200, NCT01265563) у этой категории пациентов тестируется эффективность силимарина в высоких дозах (960–1920 мг/сут) и в сочетании с другим антиоксидантом — N-ацетилцистеином. Исследователи этих РКИ также отмечают оксидантный стресс и дисбаланс системы глутатиона как важные факторы в патогенезе диабетической нефропатии. А поскольку современные терапевтические опции лечения оксидантного стресса при диабетичес­кой нефропатии ограничены и лишь частично эффективны, интерес к разработке новых стратегий лечения высок. В этих РКИ тестируется гипотеза о способности пероральной комбинации антиоксидантов — силибинина (в форме комплекса с фосфатидилхолином, что позволяет повысить биодоступность силибинина) и N-ацетил­цистеина — уменьшать протеинурию, а также местные и общие проявления оксидантного стресса и воспаления, характерные для пациентов с СД 2-го типа и диабетической нефропатией. Исследователи полагают возможным достичь этих эффектов при минимальных или даже при отсутствии побочных реакций и при хорошей переносимости лечения пациентами.

В РКИ NCT01091324 у пациентов с хронической болезнью почек и протеинурией исследователи тестируют ренопротекторные свойства силимарина (450 мг/сут) в сочетании с декстрометорфаном.

Для более полного представления о предпосылках текущих РКИ силимарина при диабетической нефропатии и том научном фоне, на котором они происходят, следует отметить тот факт, что благоприятные терапевтические эффекты силимарина при СД ранее продемонстрированы в клинических исследованиях различного дизайна — это снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), глюкозы крови (натощак и постпрандиального), а также общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и др. (Геллер Л.И. и соавт., 1993; Velussi M. et al., 1997; Huseini H.F. et al., 2006; Hussain S.A., 2007). А в многочисленных экспериментальных исследованиях описаны некоторые механизмы реализации этих эффектов (von Schönfeld J. et al., 1997; Soto C.P. et al., 1998; Shane-McWhorter L., 2001; Soto C. et al., 2003; 2004; Венгеровский А.И. и соавт., 2007; Guigas B. et al., 2007), включая прямую цитопротекцию островковых клеток поджелудочной железы (Matsuda T. et al., 2005). Однако эта чрезвычайно интересная и достаточно обширная тема выходит за рамки нашего изложения и заслуживает отдельного рассмотрения.

Отметим лишь, что в экспериментальных исследованиях и единичных клиничес­ких наблюдениях показаны положительные эффекты силимарина еще и при другом осложнении СД — диабетической нейропатии (Gorio A. et al., 1997; Zhang J.Q. et al., 1993; Baluchnejadmojarad T. et al., 2010). Возможно, в ближайшем будущем мы станем свидетелями организации РКИ силимарина и при этой патологии.

Атопическая астма

Текущее РКИ NCT01049178 посвящено изучению эффектов силимарина в совершенно новой для него терапевтической области — при атопической астме (хотя в народной медицине и описано такое показание для его применения, как сенная лихорадка (WHO monographs on Selected medicinal plants, 2002) — см. Введение). Исследование началось в 2010 г. и планируется к завершению в 2013 г. И в этом испытании тестируется прежде всего возможность применения при данной патологии антиоксидантных свойств силимарина (а также противовоспалительных и антиаллергических). Его цель — определить, будет ли способствовать прием силимарина улучшению функции легких и симптомов болезни у пациентов с атопической астмой.

Обосновывая актуальность РКИ, исследователи отмечают, что концентрация эндогенных антиоксидантных ферментов является более сильным предиктором возникновения и контроля течения астмы по сравнению с приемом внутрь экзогенных антиоксидантов и/или их концентрацией в плазме крови. Очевидно, это связано с тем, что регуляция оксидантного стресса в бóльшей степени осуществляется не экзогенным поступлением антиоксидантов, но антиоксидантными ферментами. Установлено, что экстракт расторопши пятнистой (силимарин) является индуктором эндогенных антиоксидантных ферментов — СОД, каталазы и глутатионпероксидазы. Напомним, эти ферменты относятся к первой линии защиты от свободных радикалов (Казимирко В.К. и соавт., 2004; Юрьев К.Л., 2010б). Известно, что активные формы кислорода (свободные радикалы) играют важную роль в патогенезе астмы с преобладанием аллергического компонента — атопической астмы. Исследователи выдвинули и тестируют гипотезу, согласно которой применение силимарина (как индуктора антиоксидантных ферментов) при атопической астме приведет к повышению концентрации антиоксидантных ферментов, снижению маркеров оксидантного стресса и непрямых показателей воспаления дыхательных путей, которые коррелируют с клиническими исходами, и таким образом будет способствовать улучшению функции легких и клинической симптоматики. Клинических испытаний силимарина или другого индуктора антиоксидантных ферментов при участии пациентов с астмой ранее не проводили.

На первом этапе РКИ будет проведено исследование с эскалацией дозы для определения минимальной эффективной (см. таблицу).

Будучи первым испытанием силимарина при атопической астме, текущее РКИ призвано также решить ряд методологических вопросов в этой области для использования в будущих более крупных исследованиях.

Как и в случае с другими клиническими испытаниями силимарина, текущему РКИ препарата при астме предшествовали положительные результаты экспериментальных исследований. Так, M.C. Breschi и соавторами (2002) в эксперименте на сенситизированных морских свинках установлен протекторный эффект силимарина в раннюю фазу ответа после введения антигена (выраженное уменьшение бронхоконстрикции) — эффект, который может быть связан с отрицательным влиянием силимарина на чувствительность бронхов к гистамину.

Токсичность химиотерапии при лейкозе

В текущем пилотном РКИ NCT00055718 тестируется известный эффект силимарина — антигепатотоксический, однако в новой терапевтической области — при лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получающих гепатотоксическую химиотерапию.

Обосновывая важность данного РКИ исследователи отмечают, что применение химиотерапевтических препаратов для лечения острого лимфобластного лейкоза часто сопровождается тяжелыми побочными реакциями, включая поражение печени, что зачастую требует снижения дозы химиопрепарата или даже его отмены. Терапевтические подходы для снижения гепатотоксичности вследствие применения химиотерапии разработаны недостаточно. Поэтому изучение потенциальной возможности применения силимарина, обладающего антигепатотоксическими свойствами, при данной патологии представляется чрезвычайно актуальным.

Цель РКИ — верифицировать эффективность силимарина в отношении снижения гепатотоксичности вследствие химио­терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, а также изучить лекарственные взаимодействия силимарина с различными химиопрепаратами.

Предварительные результаты исследования (50 участников) уже опубликованы (Ladas E.J. et al., 2010). В группе детей, принимавших силимарин (силибинин по 5,1 мг/кг/сут на протяжении 28 дней), прослежена тенденция к снижению гепатотоксичности химиотерапии. Антагонистических взаимодействий эффектов силибинина и химиопрепаратов не выявлено.

Токсичность железа при талассемии

В текущем РКИ NCT00999349 наряду с такими известными эффектами силимарина, как антиоксидантный и гепатопротекторный, тестируется также новое, открытое относительно недавно его свойство — способность образовывать хелатные соединения с железом (Borsari M. et al., 2001). Дизайн РКИ предполагает изучить терапевтическую эффективность применения силимарина (в дозе 420 мг/сут внутрь) параллельно с традицион­ной терапией избытка железа в организме (дефероксамин) у пациентов с большой бета-талассемией.

В целом в РКИ планируется рекрутировать 140 участников. Первые результаты этого исследования (59 участников) уже опубликованы (Gharagozloo M. et al., 2009). Исследователями установлена хорошая переносимость комбинированной терапии, а также ее более высокая эффективность в отношении снижения уровня ферритина в плазме крови по сравнению с монотерапией дефероксамином. В группе пациентов, получавших силимарин, также наблюдали значимое улучшение таких показателей, как щелочная фосфатаза (в печени) и глутатион (в эритроцитах).

В литературе появились данные об успешном использовании способности силимарина образовывать хелатные соединения с железом и при другой патологии — наследственном гемохроматозе (Hutchinson C. et al., 2010).

Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия

В текущем РКИ NCT00200798 планируется оценить фармакокинетику и лекарственные взаимодействия расторопши пятнистой. Эти вопросы всегда отличаются особой актуальностью, когда речь идет о многокомпонентных экстрактах лекарственных растений. РКИ будет включать два исследования. В первом (биодоступности) — будут детально изучены особенности абсорбции компонентов стандартизированного экстракта расторопши пятнистой. Во втором исследовании будут изучены лекарственные взаимодействия силимарина с рядом специально подобранных (пробных) рецептурных и безрецептурных лекарственных средств, которые метаболизируются основными ферментами системы цитохрома P450 (CYP). Это алпразолам (CYP 3A4), декстрометорфан (CYP 2D6), тольбутамид (CYP 2C9) и кофеин (CYP 1A2). Такой подход позволит оценить способность силимарина селективно влиять (ингибировать или индуцировать) на один или несколько ферментов системы цитохрома P450, ответственных за метаболизм >80% всех применяемых лекарственных средств.

Заключение

Представленные в этой части обзора данные со всей очевидностью свидетельствуют о высоком научно-исследовательском и практическом интересе к силимарину.

В настоящее время в мире проходят 16 РКИ с применением силимарина. Их наиболее примечательные аспекты таковы.

Во-первых, это тестирование уже достаточно хорошо изученных эффектов силимарина, но в новых для него терапевтических областях. Сюда можно отнести изучение гепатопротекторного и антифибротического эффектов при остром вирусном гепатите и при хроническом вирусном гепатите С (в том числе у пациентов с ВИЧ-коинфекцией), тестирование антиоксидантных свойств при диабетической нефропатии и атопической астме (в последнем случае еще и противовоспалительных и антиаллергических свойств), а также оценку гепатопротекторных возможностей при лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получающих гепатотоксическую химиотерапию.

Во-вторых, это верификация новых, открытых совсем недавно эффектов силимарина. Безусловно, сюда следует отнести тестирование прямого противовирусного эффекта силимарина при хроническом вирусном гепатите С в случае неэффективности традиционной противовирусной терапии, а также его способности образовывать хелатные соединения с железом у пациентов с большой бета-талассемией.

И, наконец, в третьих, это тестирование гипотезы о целесообразности повышения дозы силимарина для преодоления его низкой биодоступности — оценку безопасности, переносимости и эффективности применения препарата в высоких дозах проводят в большинстве идентифицированных нами текущих РКИ.

Таким образом, современный этап изучения эффектов силимарина характеризуется выходом за рамки как его традиционной области применения (поддерживающая терапия при остром или хроничес­ком гепатите и циррозе печени, индуцированных алкоголем, лекарственными средствами или токсинами), так и традиционно применяемых доз. В свете результатов интенсивных экспериментальных исследований и уже опубликованных предварительных данных ряда текущих РКИ обоснованность такого выхода за традиционные рамки применения силимарина представляется достаточно обоснованной уже сейчас.

Источник